Verfasst von: Max B. Albers, Jerena Manoharan und Detlef K. Bartsch
Etwa 5–10 % der duodenopankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (dpNEN) treten im Zusammenhang mit einem erblichen Tumorsyndrom auf. Die häufigste zugrundeliegende Erkrankung ist die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1). Weitere assoziierte Tumorsyndrome sind das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), die Neurofibromatose Typ 1, die tuberöse Sklerose, die MEN4, die Glukagonzellhyperplasie/-neoplasie (GCHN) und die adulte Insulinomatose. Die dpNEN können nichtfunktionell oder durch unkontrollierte Hormonsekretion funktionell aktiv sein. Aufgrund der geringen Inzidenz hereditärer dpNEN beruhen die Empfehlungen zur Operationsindikation und -verfahrenswahl in Leitlinien ausschließlich auf retrospektiven Fallserien und Expertenmeinungen. Eine operative Therapie ist bei nichtfunktionellen dpNEN >2 cm, bei Malignitätsverdacht und bei funktionell aktiven dpNEN indiziert. Bei den meist jungen Patienten sollte neben dem onkologischen Ergebnis auch dem Erhalt der Pankreasfunktion und Lebensqualität hohe Priorität eingeräumt werden.
Etwa 5–10 % der duodenopankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (dpNEN) treten im Zusammenhang mit einem hereditären Tumorsyndrom auf. Die Inzidenz hereditärer dpNEN beträgt somit etwa 0,05–0,1/100.000 Einwohner/Jahr. Der Anteil hereditärer dpNEN variiert nach Tumorentität und liegt bei Gastrinomen bei etwa 25 %, bei Insulinomen bei 5–10 % und bei nichtfunktionellen dpNEN bei 5 % (Falconi et al. 2016; Ito et al. 2015). Das häufigste mit dpNEN assoziierte hereditäre Syndrom ist die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1), gefolgt vom Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), welches ähnlich häufig auftritt, jedoch nur bei 10–17 % der Patienten dpNEN manifestiert. Selten gehen Neurofibromatose Typ 1 (NF1, Morbus Recklinghausen) und tuberöse Sklerose mit neuroendokrinen duodenopankreatischen NEN einher. Die multiple endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4), die Glukagonzellhyperplasie/-neoplasie (GCHN) und die adulte Insulinomatose sind mit jeweils weniger als 20 berichteten Fällen äußerst selten (Tab. 1).
Tumorentitäten wahrscheinlich wie MEN1, jedoch deutlich seltener
Glukagonzellhyperplasie/-neoplasie (GCHN)
Pankreatische Glukagonome (k. A.)
Adulte Insulinomatose
Pankreatische Insulinome (k. A.)
aKlinische Daten zum Phänotyp des MEN4-Syndroms sind auf wenige Familien limitiert, dpNEN scheinen seltener zu sein als bei MEN1. NEN = neuroendokrine Neoplasie; k. A. = keine Angabe; VIP = vasoaktives intestinales Peptid; PP = pankreatisches Polypeptid
MEN1 ist die mit Abstand häufigste hereditäre Ursache von duodenopankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (dpNEN).
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)
Die autosomal dominant vererbte MEN1 wird durch eine Keimbahnmutation des für das Protein Menin kodierenden MEN1-Gens auf Chromosom 11q13 verursacht.
Klassischerweise wird das 1957 von Paul Wermer erstmals beschriebene Tumorsyndrom durch das Auftreten von Tumoren in den drei Organen Hypophyse, Nebenschilddrüse und Pankreas definiert. Seit der Identifikation des 10 Exone umfassenden MEN1-Gens Mitte der 1990er-Jahre rückt die klinische Definition auch angesichts der inzwischen kleineren Familien und der zahlreichen anderen Manifestationen, welche Nebennierenrindentumoren, bronchopulmonale NEN, Thymus-NEN, gastrische NEN und nichtneuroendokrine Tumoren wie Meningeome, Kollagenome, Lipome und dermale Angiofibrome umfassen (Chandrasekharappa et al. 1997; Thakker 2014) (Tab. 2), etwas in den Hintergrund. Bisher wurden über 1000 unterschiedliche Mutationen im MEN1-Gen identifiziert (Lemos und Thakker 2008), eine klinisch umsetzbare Genotyp-Phänotyp-Korrelation wie bei der MEN2 und VHL wurde bisher nicht gefunden (Bartsch et al. 2014; Sadowski et al. 2020). Bei 5–10 % der Patienten mit klinischem MEN1-Syndrom ist jedoch keine Mutation nachweisbar, zudem treten bei etwas mehr als 10 % der Patienten De-novo-Mutationen auf, sodass diese Patienten bezüglich des Syndroms eine unauffällige Familienanamnese aufweisen (Lemos und Thakker 2008; Thakker 2014). Die Prävalenz von MEN1 beträgt 2–3/100.000 Einwohner, die Penetranz von dpNEN 80–100 % bis zum 70. Lebensjahr. Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen (Manoharan et al. 2020).
aThymus-NEN treten meistens, aber nicht ausschließlich bei männlichen Patienten auf. NSD = Nebenschilddrüse, NEN = neuroendokrine Neoplasie, ZES = Zollinger-Ellison-Syndrom
MEN1-assoziierte dpNEN sind singulär oder multipel (bis zu 50) auftretende benigne oder maligne Tumoren, welche nichtfunktionell oder funktionell aktiv sein können. Neben klinisch führenden, funktionellen Tumoren bestehen häufig nichtfunktionelle pNEN. Ihre Identifikation und Therapie bedürfen bei Patienten mit MEN1 hoher Aufmerksamkeit, da dpNEN den häufigsten Grund für syndromassoziierte Mortalität darstellen (Goudet et al. 2010; Ito et al. 2013).
Die heutzutage am häufigsten, meist im Rahmen eines Früherkennungsprogramms diagnostizierten dpNEN sind die nichtfunktionellen (NF) pNEN mit etwa 80 % (Albers et al. 2017; Challis et al. 2019), gefolgt von Gastrinomen (ca. 25 %) und Insulinomen (ca. 10 %) (Tab. 2) (Vinault et al. 2018).
NF-dpNEN treten bei mindestens 80 % der MEN1-Patienten auf und sind durch fehlende überschießende Sekretion von Hormonen mit Ausnahme des pankreatischen Polypeptids (PP) definiert. Sie werden zunehmend häufig mit modernen bildgebenden Verfahren im Rahmen von Screeningprogrammen diagnostiziert und können regelmäßig bereits in jungem Alter von unter 20 Jahren nachgewiesen werden (Manoharan et al. 2017a, b). Das maligne Potenzial dieser Neoplasien ist äußerst variabel und die Wahrscheinlichkeit für Malignität ist mit der Tumorgröße assoziiert. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass ein Großteil der NF-pNEN langsam wachsen (Partelli et al. 2016; Pieterman et al. 2017; Triponez et al. 2006b). Im Gegensatz zu älteren retrospektiven Fallserien, welche eine 20 %ige Prävalenz von Lymphknotenmetastasen bei Primärtumoren >10 mm postulierten (Triponez et al. 2006b), konnten zuletzt mehrere Fallserien zeigen, dass bei Resektion von NF-pNEN mit einer Größe von 10–20 mm nur äußerst selten eine maligne Erkrankung vorliegt (Partelli et al. 2016; Pieterman et al. 2017).
Gastrinome sind die häufigsten funktionellen dpNEN bei MEN1 und im Gegensatz zu sporadischen Gastrinomen in über 95 % der Fälle in der Tela submucosa der Duodenalwand gelegen (Anlauf et al. 2006). MEN1-assoziierte Gastrinome sind mit einem Durchmesser von <10 mm meist klein, treten multipel auf und gehen aus ihren Vorläuferläsionen der diffusen duodenalen Gastrinzellhyperplasie und Mikroadenomen hervor (Anlauf et al. 2005). Zum Zeitpunkt der Diagnose bestehen bei 70–80 % der Patienten bereits Lymphknotenmetastasen (Anlauf et al. 2006; Lopez et al. 2013; Thompson 1998). Der natürliche Verlauf ist dennoch bei einem Großteil der Patienten auch ohne ursächliche Therapie langfristig stabil, jedoch kommt es bei bis zu 25 % der Betroffenen zu einem aggressiven Verlauf mit früher hepatischer Metastasierung (Gibril et al. 2001).
Insulinome stellen die zweithäufigsten funktionellen dpNEN im Rahmen der MEN1-Erkrankung dar und treten bei etwa 10–15 % der Patienten auf (Bartsch et al. 2013; Manoharan et al. 2020; van Beek et al. 2020). Insulinome haben aufgrund ihrer medikamentös nicht suffizient behandelbaren Symptomatik eine hohe klinische und chirurgische Relevanz, obwohl ein maligner, metastatischer Verlauf bei weniger als 5 % der Patienten auftritt (van Beek et al. 2020). Aufgrund der häufigen Koexistenz weiterer NF-pNEN kann die Differenzierung der insulinproduzierenden pNEN von synchronen NF-pNEN schwierig sein.
Vipome treten äußerst selten im Rahmen der MEN1 auf. Die fast ausschließlich malignen Tumoren liegen in der Regel im Pankreasschwanz und -korpus und verursachen im Rahmen des Verner-Morrison-Syndroms (auch als wässrige Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie [WDHA] zusammengefasst) schwere Diarrhöen und Elektrolytstörungen, insbesondere bei großer metastatischer Tumorlast.
Auch Glukagonome treten bei weniger als 3 % der MEN1-Patienten auf. Der Glukagonüberschuss geht insbesondere bei kleinen, nichtmetastasierten Tumoren meist nicht mit spezifischen Symptomen einher, jedoch kann es bei großer Tumorlast, insbesondere im Falle von Metastasen, zu dem pathognomonischen Erythema necrolyticum migrans kommen, zudem zu Cheilitis, Nageldystrophie, Glossitis/Stomatitis, Diarrhö und Gewichtsverlust. Die Malignitätsrate von Glukagonomen ist mit 80 % hoch, jedoch ist diese, wie bei Vipomen, möglicherweise dadurch begründet, dass spezifische Symptome häufig erst bei fortgeschrittenem Tumorleiden auftreten oder erkannt werden (Levy-Bohbot et al. 2004).
Multiple endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4)
Die autosomal dominant vererbte multiple endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4) hat ein ähnliches Erscheinungsbild wie die MEN1 und wird durch eine Keimbahnmutation des CDKN1B-Gens auf Chromosom 12p13 versursacht. MEN4 ist extrem selten, da die Mutation nur bei 1,5–4 % der Patienten mit MEN nachweisbar ist (Pellegata und Klöppel 2017). Vor der Identifikation des verursachenden CDKN1B-Gens im Jahr 2006 wurde bei Patienten mit MEN4 meist klinisch eine MEN1 ohne nachweisbare Mutation diagnostiziert. Das Spektrum der Manifestationen ähnelt dem von MEN1, der klinische Phänotyp ist aufgrund von bisher nur 19 in der Literatur beschriebenen Fälle jedoch nicht gut definiert. Während der primäre Hyperparathyreoidismus und Hypophysentumoren häufig auftreten, scheint die Prävalenz von dpNEN unter 40 % (5/17) zu liegen. Bisher wurden nur nichtfunktionelle pNEN und Gastrinome, aber keine Insulinome, VIPome oder Glukagonome beschrieben (Alrezk et al. 2017; Frederiksen et al. 2019).
Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)
Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom wird durch eine Keimbahnmutation des VHL-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 3p25 verursacht und autosomal dominant vererbt. Mutationen des VHL-Gens treten bei etwa 3 von 100.000 Individuen auf und die Penetranz der Erkrankung ist hoch, bei 90 % der über 65-jährigen Patienten können Manifestationen nachgewiesen werden. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die Manifestationen umfassen die regelmäßig auftretenden Hämangioblastome des Kleinhirns, der Retina, der Nieren und anderer Lokalisationen. Zudem treten gehäuft Nierenzysten, klarzellige Nierenkarzinome, Phäochromozytome und Paragangliome, Endolymphsacktumoren und Zystadenome des Nebenhodens auf. Veränderungen des Pankreas umfassen Pankreaszysten (70 % der Patienten), serös zystische Neoplasien (9 %) sowie NF-pNEN (9–17 %) (Blansfield et al. 2007; Hammel et al. 2000; Hough et al. 1994) (Abb. 1). DpNEN sind in über der Hälfte der Fälle multipel. Sie sind zum größten Teil im Pankreas lokalisiert, jedoch gibt es auch Fallberichte zu NEN des Duodenums, der Papilla Vateri und des Ductus hepatocholedochus. Etwa 50 % der Tumoren sind im Pankreaskopf lokalisiert, jeweils 25 % im Pankreaskorpus und -schwanz (Marcos et al. 2002). DpNEN werden im Mittel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr diagnostiziert (Lonser et al. 2003). Es handelt sich nahezu immer um NF-pNEN, die heutzutage typischerweise im Rahmen des regelmäßigen Screenings detektiert werden.
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Im Gegensatz zu den in der Bildgebung häufig prominenteren Zysten und serös-zystischen Neoplasien bergen die pNEN ein malignes Potenzial. In der bislang größten Fallserie von 108 Patienten bestand bei 9 (8,3 %) Patienten eine metastasierte Erkrankung. Risikofaktoren für die Entwicklung von Metastasen sind eine Tumorgröße >2–3 cm, ein rasches Größenwachstum sowie Mutationen in Exon 3 des VHL-Gens (Blansfield et al. 2007).
Anders als bei MEN1 besteht bei VHL eine starke Assoziation zwischen spezifischen Mutationen und den klinischen Manifestationen der Erkrankung, was zu einer Unterteilung des Syndroms in unterschiedliche Typen aufgrund der Familienanamnese hinsichtlich der Inzidenz von Phäochromozytomen führt. Diese werden wiederum hinsichtlich der Häufigkeit von Nierenzellkarzinomen und Hämangioblastomen in Subgruppen unterteilt (Tab. 3). pNEN treten vorwiegend bei Typ 1, Typ 1b und Typ 2b auf, das Auftreten von pNEN bei den seltenen Typen 2a und 2c ist unklar (Nordstrom-O’Brien et al. 2010).
Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) wird durch eine Keimbahnmutation des NF1-Gens auf Chromosom 17q11 verursacht und autosomal dominant vererbt. Die gestörte Funktion des kodierten Proteins Neurofibromin führt zu einer Überexpression von p21-RAS und hat somit einen onkogenen Effekt. Weltweit sind ca. 25/100.000 Menschen/Jahr betroffen. Die Penetranz der Erkrankung liegt bereits in jungem Alter bei 100 %. Die Erkrankung ist charakterisiert durch das Auftreten von Café-au-Lait-Flecken, Neurofibromen, axillären Pigmentflecken, Optikusgliomen, Lisch-Knötchen (Irisharmatome), skelettalen Veränderungen sowie durch ein erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner Tumoren, insbesondere Sarkome und Karzinome. Das relative Risiko für Bindegewebe- und Weichteilsarkome ist um das 34-Fache erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung. DpNEN sind mit einer Penetranz von 1 % sehr selten, treten ausschließlich duodenal auf und sind nichtfunktionell oder produzieren Somatostatin. Besonders charakteristisch für NF1 ist das Auftreten peripapillärer Somatostatinome (Abb. 2). Obwohl NF1-assoziierte dpNEN sehr selten sind, machen sie 30 % aller duodenalen Somatostatinome aus. Im Gegensatz zu MEN1 und VHL sind die Tumoren in der Regel solitär und es finden sich keine Vorläuferläsionen(Couvelard und Scoazec 2020; Relles et al. 2010).
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Tuberöse Sklerose
Die autosomal dominant vererbte tuberöse Sklerose (M. Bourneville-Pringle) wird durch Keimbahnmutationen in einem der Gene TSC1 auf Chromosom 9q34 oder TSC2 auf Chromosom 16p13 verursacht. Die Gene kodieren für die Proteine Harmatin und Tuberin, welche als Dimer den mTOR-Komplex inhibieren. Die Inzidenz beträgt 7–14 Fälle/100.000 Geburten. Die tuberöse Sklerose manifestiert sich vornehmlich zerebral, kutan und kardial (Ebrahimi-Fakhari et al. 2018). Assoziierte pNEN sind äußerst selten und treten nur bei ca. 2 % der Patienten auf, wobei es sich nahezu immer um nichtfunktionelle Tumoren handelt (Larson et al. 2012).
Glukagonzellhyperplasie/-neoplasie (GCHN)
Von diesem 2008 erstbeschriebenen Syndrom sind bislang nur 11 Fälle in der Literatur bekannt (Couvelard und Scoazec 2020; Gild et al. 2018; Henopp et al. 2009; Li et al. 2018; Miller et al. 2015; Sipos et al. 2015). Bei den meisten Patienten liegt eine autosomal rezessive Keimbahnmutation des Glukagonrezeptor (GCGR)-Gens auf Chromosom 17q25 vor. Das GCGR-Gen codiert den zellulären Glukagonrezeptor, welcher vorwiegend in Leber und Niere exprimiert wird. Mutmaßlich durch Rückkopplung aufgrund der Glukagonresistenz an den Zielorganen kommt es zu einer Hyperplasie der glukagonproduzierenden pankreatischen Alphazellen, welche sich im Verlauf zu multiplen Glukagonomen entwickeln können. In 2 Fällen wurde eine Lymphknotenmetastasierung beschrieben (Gild et al. 2018; Sipos et al. 2015).
Adulte Insulinomatose
Das als adulte Insulinomatose bezeichnete synchrone oder metachrone Auftreten multipler pankreatischer Insulinome wurde erstmals 2009 bei 14 Patienten beschrieben (Anlauf et al. 2009). Die Erkrankung zeichnet sich durch das Auftreten mehrerer Makroinsulinome >5 mm sowie bis zu >100 Mikroinsulinome im übrigen Pankreasgewebe aus und birgt ein hohes Rezidivrisiko nach Resektion, welches in der beschriebenen Serie aus drei europäischen Zentren 6 von 14 Patienten betraf. Bei 2 dieser Patienten konnte aus den retrospektiv erhobenen Daten eine positive Familienanamnese für Hyperinsulinismus ermittelt werden. Im Jahr 2018 konnte in zwei Familien mit gehäuftem Auftreten von Hyperinsulinismus bei insgesamt 10 Personen eine verursachende autosomal dominant vererbte Keimbahnmutation des Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog A (MAFA) auf Chromosom 8q24 nachgewiesen werden (Iacovazzo et al. 2018), welche aufgrund der zentralen Rolle des Proteins in der Regulation der Insulinsekretion sowie seines onkogenen Potenzials in In-vitro-Modellen als ursächlich angesehen wird.
Klinische Symptomatologie
Die klinische Symptomatik hereditärer dpNEN unterscheidet sich prinzipiell nicht von der sporadischer Tumoren. Im Gegensatz zu sporadischen dpNEN treten hereditäre Formen aber im Durchschnitt in deutlich jüngerem Alter auf. Bei Patienten mit MEN1 können dpNEN bereits im Kindesalter von unter 10 Jahren auftreten und die Prävalenz nimmt mit zunehmendem Alter zu (Albers et al. 2019b; Ito et al. 2013; Manoharan et al. 2017b; Triponez et al. 2006b). Das mediane Alter bei Auftreten VHL-assoziierter NEN beträgt 38 Jahre (Couvelard und Scoazec 2020). Das durchschnittliche Alter der Patienten mit tuberöser Sklerose und pankreatischen NEN lag zum Resektionszeitpunkt aller bis zum Jahr 2011 publizierten Patienten bei 26 Jahren (Larson et al. 2012). Im Gegensatz dazu werden über 90 % aller sporadischen pNEN nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert (Dasari et al. 2017; TumorregisterMünchen 2020).
Symptome treten vorwiegend bei funktionellen dpNEN in Form eines hormonellen Syndroms auf, wie z. B. der organische Hyperinsulinismus beim Insulinom und das Zollinger-Ellison-Syndrom beim Gastrinom. Nichtfunktionelle Tumoren können wie auch sporadische Primärtumoren sehr groß und durch lokale Kompression symptomatisch werden. Besonderheiten in der klinischen Symptomatik hereditärer dpNEN ergeben sich insbesondere bei der MEN1 manchmal durch die Überschneidung von Symptomen synchron bestehender unterschiedlicher Manifestationen wie z. B. pHPT und ZES, was die klinische Diagnose deutlich erschweren kann. So ist z. B. eine primäre Hypergastrinämie durch Gastrinome bei zeitgleich bestehendem primärem Hyperparathyreoidismus nur schwer von einer sekundären Hypergastrinämie, ausgelöst durch Hyperkalzämie, zu trennen. Insbesondere die Ursache unspezifischer Symptome wie Bauchschmerzen oder Diarrhö lassen sich aufgrund der Vielzahl möglicher Ursachen beim MEN1-Syndrom (z. B. Hyperparathyreoidismus, ZES, PPom, VIPom) klinisch meist nicht näher zuordnen.
Sehr selten, aber nahezu pathognomonisch, ist das Auftreten eines Verschlussikterus durch ein papilläres Somatostatinom in der Folge einer Neurofibromatose Typ 1 (Couvelard und Scoazec 2020).
Ein junges Alter unter 40 Jahren bei Diagnose von dpNEN sollte an ein prädisponierendes Syndrom denken lassen, insbesondere, wenn andere assoziierte Diagnosen oder eine entsprechende Familienanamnese vorliegen.
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Patienten mit einem bekannten, zu einem dpNEN prädisponierenden, hereditären Tumorsyndrom bzw. Träger einer prädisponierenden Keimbahnmutation sollen an einem auf das jeweilige Syndrom zugeschnittenen Früherkennungsprogramm in spezialisierten Zentren teilnehmen (Falconi et al. 2016; Manoharan et al. 2017a; Thakker et al. 2012). Da heutzutage viele Patienten dieser Empfehlung folgen, werden inzwischen die meisten hereditären dpNEN im Rahmen solcher Screeninguntersuchungen detektiert.
Früherkennungsprogramme ermöglichen die Detektion von dpNEN, aber auch von anderen potenziell malignen neoplastischen Läsionen, z. B. Thymus-NEN und bronchopulmonale NEN bei MEN1. Durch die hieraus resultierende, frühzeitige operative Resektion der dpNEN können aggressive Verläufe verhindert und die Lebenserwartung verbessert werden (Ito et al. 2013, 2017; Partelli et al. 2016).
Molekulargenetische Diagnostik
Eine Mutationsanalyse der prädisponierenden Gene sollte bei Patienten mit klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines entsprechenden Syndroms oder erstgradigen Verwandten von nachgewiesenen Mutationsträgern angeboten werden (Brandi et al. 2001; Thakker et al. 2012). Der Verdacht auf das Vorliegen einer MEN1 ergibt sich klinisch bei Patienten mit einer Familienanamnese für dpNEN, primärem Hyperparathyreoidismus oder Hypophysenadenomen sowie bei Patienten mit einer MEN1-typischen Läsion vor dem 30. Lebensjahr, multiplen dpNEN oder dpNEN mit zeitgleicher Hyperkalzämie oder sonstiger Endokrinopathie (Niederle et al. 2021). Der Zeitpunkt der prädiktiven Testung ist abhängig von dem für das jeweilige Syndrom empfohlenen Beginn von Screeninguntersuchungen (Tab. 4). Risikopersonen für eine MEN1-Mutation wird Expertenleitlinien zufolge bereits ein Screeningbeginn mit 5 Jahren empfohlen (Thakker et al. 2012). Diese Empfehlung ist jedoch umstritten. So argumentieren einige Experten, wie auch die Autoren, dass die meisten Manifestationen des Syndroms erst nach dem 16. Lebensjahr auftreten und eine prophylaktische medikamentöse oder operative Therapie bei asymptomatischen Mutationsträgern nicht indiziert ist. Daher sind angesichts der psychischen Belastung eines Mutationsnachweises für Betroffene und ihre Familien die genetische Diagnostik und Screeninguntersuchungen bei asymptomatischen Risikopersonen erst ab dem 16. Lebensjahr sinnvoll (Goncalves et al. 2014; Manoharan et al. 2017b).
Die molekulargenetische Untersuchung erfolgt in der Regel aus EDTA-Blut, wobei das analysierte Erbgut im Wesentlichen den enthaltenen Lymphozyten entstammt. Hierbei ist zu beachten, dass in Deutschland entsprechend Gendiagnostikgesetz (GenDG § 7 Abs. 1) genetische Diagnostik nur nach ärztlicher Aufklärung zulässig ist. Bei der Durchführung einer prädiktiven Diagnostik, also der Untersuchung gesunder Risikopersonen, ist vor und nach der Mutationsanalyse eine humangenetische Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik oder einen Facharzt mit Zusatzqualifikation für genetische Diagnostik im Rahmen seines Fachgebiets obligat vorgeschrieben (Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz, http://www.gesetze-im-internet.de/gendg/__7.html, abgerufen am 14.08.2021).
Bei fehlendem Mutationsnachweis bei Indexpatienten (ohne bekannte Mutation in der Familie) sollte die technologisch aufwendigere Untersuchung auf Deletionen größerer Genregionen (>150 Basenpaare) durchgeführt werden. Bei Patienten mit klinischem Bild einer MEN1-Erkrankung ohne Nachweis einer MEN1-Mutation sollte zudem eine Untersuchung des CDKN1B-Gens erfolgen.
Screening von dpNEN bei hereditären Syndromen
Die große Mehrheit hereditärer funktioneller dpNEN treten im Rahmen der MEN1 auf, selten bei NF1 (Somatostatinome), GCHN (Glukagonome) oder der adulten Insulinomatose (Insulinome). Bei den übrigen Syndromen wie VHL und tuberöser Sklerose fokussiert sich das Screening auf die NFpNEN.
Das empfohlene Screening zur Früherkennung von hereditären dpNEN ist in Tab. 4 aufgeführt. Aufgrund der bislang wenigen bekannten Fälle gibt es keine Screeningempfehlungen für GCHN und adulte Insulinomatose.
Die nachfolgenden Ausführungen zur biochemischen und bildgebenden Diagnostik für dpNEN beim MEN1-Syndrom können auf die anderen Syndrome weitgehend übertragen werden.
Ziel des biochemischen Screenings sollte sowohl die Detektion funktioneller als auch nichtfunktioneller dpNEN sein. Hierzu sollte das biochemische Screening die Nüchternspiegel der duodenopankreatischen Hormone, zumindest Insulin in Kombination mit Glukose und Gastrin, einschließen. Bei erhöhtem Gastrinspiegel muss zudem der pH-Wert des Mageninhalts (nüchtern) bestimmt werden, um eine sekundäre Hypergastrinämie durch Protonenpumpeninhibitortherapie oder Magenschleimhautatrophie abzugrenzen. Zudem sollte bei der MEN1 die häufig bestehende sekundäre Hypergastrinämie durch pHPT-bedingte Hyperkalziämie ausgeschlossen werden (Albers et al. 2019a; Falconi et al. 2016; Lopez et al. 2013; Metz et al. 2017).
Die Diagnose eines ZES ist unstrittig bei auf mehr als das 10-Fache der Norm erhöhtem Gastrinspiegel bei einem zeitgleich bestehenden Magen-pH ≤2 (Falconi et al. 2016).
Ergibt sich bei erhöhtem Insulinspiegel in Kombination mit einer niedrigen Nüchternglukosekonzentration der Verdacht auf das Vorliegen eines Hyperinsulinismus, sollte ein 48- bis 72-stündiger Hungerversuch unter Überwachung von Glukose, Insulin und C-Peptid sowie unter Ausschluss einer medikamentös herbeigeführten Hypoglykämie (durch Insulin oder Sulfonylharnstoffe) zur Sicherung der Diagnose erfolgen (Bartsch et al. 2013; Falconi et al. 2016).
Nichtfunktionelle dpNEN sezernieren häufig Chromogranin A und pankreatisches Polypeptid, ohne hierdurch Symptome auszulösen. Der Nutzen der Bestimmung dieser Marker ist nicht durch Studien belegt und daher umstritten (Ito et al. 2012).
Bildgebung
Die Bildgebung spielt eine zentrale Rolle in der Diagnostik hereditärer dpNEN. Neben deren Detektion sind die Bestimmung von Größe und Wachstum sowie der Nachweis von Metastasen essenziell für die Therapieentscheidung. Die weiteste Verbreitung zur Darstellung sporadischer dpNEN hat die Schnittbildgebung, hierbei insbesondere die CT. Da bei Patienten mit prädisponierendem Syndrom jedoch wiederholte Untersuchungen notwendig sind, wird aufgrund der fehlenden Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen von den meisten Experten die MRT bevorzugt. Diese hat eine hohe Sensitivität für größere NEN >20–30 mm, bildet jedoch nur 5–20 % der NEN <10 mm zuverlässig ab (Albers et al. 2017; Rockall und Reznek 2007). Auf der Grundlage zahlreicher Fallserien von Patienten mit MEN1 wurde durch mehrere Expertengruppen die Endosonografie als hoch sensitive Bildgebung zur Beurteilung des Pankreas und des Duodenums vorgeschlagen (Kann et al. 2006; Lewis et al. 2012; van Treijen et al. 2018; Waldmann et al. 2009). Sie bietet eine sehr hohe räumliche Auflösung, kann dpNEN bereits ab einer Größe von 2 mm darstellen und ist somit zur Verlaufskontrolle von bekannten NEN bezüglich ihres Wachstums gut geeignet (van Treijen et al. 2018; Waldmann et al. 2009). Nachteilig sind die Invasivität, begrenzte Verfügbarkeit und hohe Untersucherabhängigkeit, zudem sind nicht alle Bereiche des Pankreas gleichermaßen gut einsehbar (Kann et al. 2006). Zum Erreichen einer hohen Sensitivität für die Detektion von dpNEN wie auch extrapankreatischer Manifestationen scheint die Kombination der Endosonografie mit einer MRT oder ggf. PET/CT sinnvoll (Manoharan et al. 2017a) (Abb. 3).
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Funktionelle Bildgebung schließt die Darstellung der in der Regel in hoher Dichte in den fast immer gut differenzierten, hereditären dpNEN exprimierten Somatostatinrezeptoren mittels Szintigrafie oder Ga68-DOTATOC-PET/CT ein (Reubi und Waser 2003). Dies ist insbesondere von Vorteil zur Detektion und Differenzierung von Metastasen oder von NEN an weniger häufig betroffenen Primärorganen wie dem Magen oder dem Thymus. Nachteilig ist die geringe Sensitivität, welche für endosonografisch detektierte dpNEN <10 mm unter 30 % liegt, ab einer Größe von 20 mm hingegen werden NEN zuverlässig dargestellt (Albers et al. 2017). In der Detektion von Lymphknoten- und Fernmetastasen zeigte sich das Ga68-DOTA-(TOC/NOC/TATE)-PET/CT allen anderen Untersuchungen gegenüber überlegen (van Treijen et al. 2018). Da beim jährlichen Routinescreening zumeist die Verlaufskontrolle kleiner pNEN im Vordergrund steht, ist hierbei der routinemäßige Einsatz von Ga68-DOTA-PET/CT nicht sinnvoll, sollte aber bei Verdacht auf Metastasierung oder vor der Durchführung einer operativen Resektion duodenopankreatischer oder bronchopulmonaler NEN erfolgen (Albers et al. 2017).
Therapieziele
Da eine Heilung der zugrundeliegenden, genetisch determinierten Erkrankung nicht möglich ist, ist das Ziel der Therapie hereditärer dpNEN, ein hormonelles Syndrom zu sanieren und einen aggressiven metastasierenden Verlauf zu verhindern, wobei die endokrine und exokrine Funktion des Pankreas erhalten und die operationsbedingte Morbidität und Mortalität minimiert werden sollte. Dies stellt insbesondere bei Patienten mit MEN1, aber auch mit VHL, eine besondere Herausforderung dar, da diese Patienten regelmäßig weitere synchrone und metachrone Tumoren in ihrer Bauchspeicheldrüse entwickeln und Reoperationen im langfristigen Verlauf bei vielen Patienten notwendig werden (Albers et al. 2019b). Frühere Empfehlungen zu prophylaktischen Resektionen des Pankreas (Akerstrom et al. 2002), insbesondere bei kleinen NF-pNEN (<10 mm) (Thakker et al. 2012), gelten heutzutage nicht mehr. Es gilt vielmehr bei multifokalen dpNEN, jeden Tumor einzeln hinsichtlich seiner Indikation zur Resektion zu bewerten und grundsätzlich die Resektion von Pankreasgewebe so sparsam wie möglich zu halten (Albers et al. 2019b).
Die Lebenserwartung von Patienten mit MEN1 und VHL konnte durch ein besseres Verständnis des Krankheitsverlaufs, die Etablierung von Screeningprogrammen und eine modifizierte Chirurgie deutlich verbessert werden (Binderup et al. 2017; Conemans et al. 2017; Maddock et al. 1996). In einer großen multizentrischen Serie von MEN1-Patienten aus Frankreich und Belgien aus dem Jahr 2010 konnte retrospektiv bis in die 1960er-Jahre ein mittleres Sterbealter von 55 Jahren festgestellt werden (Goudet et al. 2010). Statistische Daten oder Hochrechnungen zum Sterbealter von Patienten, welche unter dem heutigen Erkenntnisstand bereits seit jungen Jahren an Screeninguntersuchungen teilnehmen, liegen nicht vor. Beim VHL-Syndrom wurde in der Vergangenheit eine Lebenserwartung von 49 Jahren beobachtet (Maher et al. 1990), welche sich statistischen Prognosen zufolge bei im Jahr 2000 Geborenen auf 60–67 Jahre verbessert hat (Bausch et al. 2014; Bender et al. 2001; Binderup et al. 2017). Mit verbesserter Lebenserwartung kommt dem Erhalt der Lebensqualität eine zunehmende Bedeutung zu. Hierbei muss die bislang wenig untersuchte Psyche von Patienten mit prädisponierenden Tumorsyndromen berücksichtigt werden, welche durch die regelmäßigen, z. T. invasiven Untersuchungen und manchmal mehrfach notwendigen operativen Eingriffe belastet ist (Peipert et al. 2018; van Leeuwaarde et al. 2020).
Indikationsstellung und Therapiealternativen
Bei MEN1-assoziierten NF-pNEN besteht eine inzwischen gut etablierte Beziehung zwischen Tumorgröße und dem Metastasierungsrisiko (Kouvaraki et al. 2006; Partelli et al. 2016; Triponez et al. 2006a). Ältere Expertenleitlinien empfahlen die Resektion von NF-pNEN ab einer Größe von 10 mm, bei raschem Wachstum oder Metastasierung (Thakker et al. 2012), jedoch konnten mehrere multizentrische Studien jüngst zeigen, dass NF-dpNEN <20 mm zumeist einen langfristig indolenten Verlauf haben und verlaufskontrolliert werden können (Partelli et al. 2016; Sadowski et al. 2020; Triponez et al. 2018). Deshalb empfehlen die aktuellen ENETS- und MEN1-Leitlinien eine Resektion von gut differenzierten NF-pNEN erst ab 20 mm oder bei V. a. das Vorliegen von Metastasen (Falconi et al. 2016; Niederle et al. 2021). Dies insbesondere, da für die dpNEN bei der MEN1 bisher keine Genotyp-Phänotyp-Beziehung etabliert werden konnte. Molekulare Veränderungen, die zu einer vermehrten Aggressivität und Metastasierung von MEN1-assoziierten NEN führen, sind nicht ausreichend bekannt. Es konnte aber gezeigt werden, dass größere NF-pNEN vermehrt sekundäre Mutationen und Chromosomenaberrationen aufweisen (de Wilde et al. 2012).
Neben der Tumorgröße wurde auch eine erhöhte Proliferationsrate als Risikofaktor für einen aggressiven Verlauf identifiziert, sodass manche Autoren die operative Therapie aller pNEN vorschlagen, welche nicht gut differenziert (G1) sind (Sadowski et al. 2020; Selberherr et al. 2019). Diese Beobachtung bedarf einer Bestätigung durch weitere Studien, jedoch kann bei fraglichen Operationsindikationen unter Umständen eine Tumorbiopsie zur Entscheidungsfindung beitragen.
Eine potenzielle Alternative zur Verlaufsbeobachtung kleiner NF-pNEN stellt die Behandlung mit Somatostatinanaloga (SSA) dar, welche in der Behandlung sporadischer NEN bereits etabliert ist und im MEN1-Tiermodell das Auftreten pankreatischer NEN verzögerte (Lopez et al. 2019). Bislang wurde eine prospektive Untersuchung an einem Kollektiv von 42 Patienten mit MEN1 publiziert, von welchen 23 mit Lanreotid behandelt wurden und im relativ kurzfristigen Verlauf von 73 Monaten eine signifikant geringere Progressionsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten (Faggiano et al. 2020). Dennoch kann eine SSA-Therapie bei MEN1-assoziierten dpNEN außerhalb von Studien derzeit nicht empfohlen werden.
Wenn keine diffuse, chirurgisch nicht zu sanierende Metastasierung vorliegt, ist die Resektion von Insulinomen, VIPomen und Glukagonomen prinzipiell indiziert, da für die assoziierten Syndrome keine effektive medikamentöse Therapie verfügbar ist (Thakker et al. 2012).
Die optimale Behandlung von MEN1-assoziierten Gastrinomen ist umstritten. Seit der Einführung wirksamer Antazida ist die durch die Hypergastrinämie bedingte, chemische Gastritis medikamentös gut behandelbar und stellt somit in der Regel keine Indikation zur Resektion der Gastrinome dar. Allerdings finden sich bei mindestens 70–80 % der Patienten mit ZES zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Lymphknoten- oder Fernmetastasen, ungeachtet der oft geringen Größe der duodenalen und meist multiplen primären Gastrinome (Albers et al. 2019a; Anlauf et al. 2006; Lopez et al. 2013; Thompson 1998). Trotz der frühen Metastasierung ist auf der einen Seite der unbehandelte Verlauf des MEN1-ZES bei einem Großteil der Patienten über lange Zeit indolent und die chirurgische Therapie konnte in einigen Patientenserien keine langfristige biochemische Heilung des ZES erzielen (MacFarlane et al. 1995; Norton et al. 2001; Thompson 1998). Aus diesem Grund führen die meisten Expertengruppen derzeit keine chirurgische Therapie des MEN1-assoziierten ZES durch (Falconi et al. 2016; Thakker et al. 2012). Auf der anderen Seite kommt es bei 20–25 % der Patienten zu einem aggressiven Verlauf mit progredienter Metastasierung und frühzeitigem Versterben(Gibril et al. 2001). Zudem ist zu berücksichtigen, dass die Daten, welche zu diesen Expertenempfehlungen führten, älteren retrospektiven Patientenserien entnommen sind. Unter der Erkenntnis der duodenalen und multifokalen Natur zumindest eines Großteils der MEN1-assoziierten Gastrinome, wurden in jüngerer Vergangenheit einige Serien von jeweils maximal 13 Patienten publiziert, bei welchen durch partielle Pankreatikoduodenektomie bei 77–100 % der Patienten eine langfristige biochemische Heilung erreicht werden konnte (Dickson et al. 2011; Imamura et al. 2011; Lopez et al. 2013; Tonelli et al. 2006) (Tab. 5). Ein Konsens zur Operationsindikation und zum Zeitpunkt besteht nicht. Im Sinne des Kompromisses wird derzeit zumeist eine Operation des MEN1-ZES bei zeitgleichem Auftreten eines NF-pNEN >20 mm empfohlen (Albers et al. 2019a; Norton et al. 2001; Vinault et al. 2018).
Tab. 5
Ergebnisse duodenumerhaltender und duodenumresezierender Operationen bei MEN1-assoziiertem ZES
PPD = partielle Pankreatikoduodenektomie; PPTD = pankreaserhaltende totale Duodenektomie
Beim VHL-Syndrom treten nichtfunktionelle pNEN auf, welche ebenfalls in Assoziation mit großem Durchmesser und schnellem Wachstum ein malignes Potenzial besitzen. Evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie pankreatischer NEN bei VHL existieren nicht. Basierend auf wenigen Studien wird eine Resektion ab einer Größe von 30 mm empfohlen, jedoch wurden Metastasen vereinzelt auch bei Primärtumoren mit 20 mm Durchmesser berichtet (Blansfield et al. 2007). Zudem wiesen metastasierte Tumoren in dieser Fallserie eine mit durchschnittlich 337 Tagen signifikant kürzere Größenverdopplungszeit als nichtmetastasierte Tumoren (2628 Tage) auf, sodass das Tumorwachstum bei der Indikation zur Operation ebenfalls berücksichtigt werden sollte (Binderup et al. 2017). Neben der Verlaufsbeobachtung kleiner pNEN sind keine Alternativen zur operativen Behandlung VHL-assoziierter pankreatischer NEN etabliert.
Präoperative Planung und Verfahrenswahl
Die präoperative Planung basiert immer auf einer Schnittbildgebung (CT oder MRT), einer endoskopischen Sonografie (EUS) und ggf. einem PET/CT. Die Lage und Größe der Tumoren mit ihrer Beziehung zum Pankreasgang und den Gefäßen sowie das evtl. Vorliegen von Metastasen sollten präoperativ so gut wie möglich geklärt sein, um das Resektionsausmaß zu planen.
Nichtfunktionelle duodenopankreatische NEN (MEN1, MEN4, VHL, TSC)
Das Ziel der chirurgischen Therapie nichtfunktioneller dpNEN ist das Vorbeugen eines zum vorzeitigen Tod führenden, malignen, metastasierenden Verlaufs in Abwägung mit Komplikationen und Morbidität resezierender Pankreaseingriffe. Zu berücksichtigen ist, dass die prädisponierende Mutation das gesamte endokrine Pankreas betrifft und somit immer das Risiko eines Rezidivs in der verbleibenden Bauchspeicheldrüse im langfristigen Verlauf der oft jungen Patienten besteht (Albers et al. 2018). Das Ziel einer initialen duodenopankreatischen Operation sollte die Entfernung aller darstellbaren Tumoren >20 mm bzw. mit starker Wachstumsdynamik (>30 %/Jahr) unter Erhalt der endokrinen Funktion sein. Das Verfahren muss daher an die klinische Situation, die betroffenen Anteile des Pankreas und die biologischen Eigenschaften der Neoplasien angepasst werden. Es kann äußerst schwierig sein, unter Berücksichtigung dieser Gesichtspunkte einen Kompromiss zu finden, welcher immer auch die Präferenz des betroffenen Patienten berücksichtigen muss. Daten zu langfristigen Ergebnissen, auf welchen Empfehlungen zum operativen Vorgehen basieren, sind stark limitiert (Harper und Harrison 2015). Das in früherer Zeit zumindest bei MEN1-assoziierten NF-pNEN am häufigsten angewandte Verfahren war eine Pankreaslinksresektion bis auf Höhe der Pfortader mit Enukleation weiterer Tumoren aus dem Pankreaskopf, durch welche auf der einen Seite Rezidive und progrediente metastatische Verläufe verzögert oder verhindert werden konnten. Allerdings resultiert bei vielen Patienten eine exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz (Hausman et al. 2004). Limitierte Pankreasresektionen und/oder Enukleationen konnten auf der anderen Seite ähnliche Ergebnisse hinsichtlich des Überlebens erzielen, gingen jedoch mit einem erhöhten Risiko für Rezidive und Reoperationen bei initial sehr niedrigen Raten an endokriner Pankreasinsuffizienz einher (Albers et al. 2018). Enukleationen sind prinzipiell möglich, selbst wenn der NF-pNEN an den Pankreashauptgang angrenzt, gehen jedoch dann mit einem deutlich erhöhten Risiko für Pankreasfisteln von bis zu 70 % einher (Brient et al. 2012; Heeger et al. 2014; Strobel et al. 2015). Nach ausgedehnten initialen Resektionen besteht im Falle einer Reoperation ein deutlich höheres Risiko einer endokrinen Pankreasinsuffizienz und einer Restpankreatektomie (Albers et al. 2018; Gauger et al. 2009). Die Autoren empfehlen daher, wenn möglich parenchymsparende Eingriffe durchzuführen und den größtmöglichen Erhalt von Pankreasgewebe einer prophylaktischen Resektionsausweitung vorzuziehen (Abb. 4).
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Gastrinome/ZES (MEN1, MEN4)
Wie auch bei der Indikation besteht kein Konsens zum Operationsverfahren beim MEN1-assoziierten ZES. Hereditäre Gastrinome beim MEN1-ZES treten meist multipel im Duodenum und entgegen früherer Auffassung nicht im Pankreas auf. Daher ist das Zielorgan der Therapie das Duodenum (Anlauf et al. 2005; Lopez et al. 2013; Norton et al. 2001). Aus diesem Grund muss jede Operation eine Exploration des Duodenums mittels Duodenotomie und Enukleation von Duodenalwandgastrinomen oder aber eine Resektion des Duodenums, in der Regel als partielle Pankreatikoduodenektomie, einschließen, um die biochemische Heilung und die Vermeidung von Fernmetastasen zu ermöglichen (Norton et al. 2001). Beide Prozeduren müssen – aufgrund der hohen Rate von Lymphknotenmetastasen von mindestens 70–80 % – eine systematische Lymphadenektomie einschließen (Albers et al. 2019a; Imamura et al. 2011; Norton et al. 2001; Thompson 1998). Größere synchrone NF-pNEN, welche häufig zum Anlass für die Indikation zur Operation genommen werden, sollten zeitgleich durch Enukleation oder parenchymsparende Pankreasresektion entfernt werden.
Die Duodenotomie mit Lymphadenektomie kombiniert mit der Resektion von NF-pNEN führt zu einem exzellenten Langzeitüberleben von bis zu 100 % nach 10 Jahren (Norton et al. 2001; Vinault et al. 2018) (Abb. 5; Video 1). Eine biochemische Persistenz oder ein Rezidiv ist nach diesem Eingriff jedoch mit 67–100 % sehr häufig (Cadiot et al. 1999; Lopez et al. 2013; Norton et al. 2001; Thompson 1998). Patienten sollten daher über die Möglichkeit einer partiellen Pankreatikoduodenektomie informiert werden, welche im langfristigen Verlauf eine biochemische Heilung des ZES bei 77–100 % der Patienten erzielen kann (Dickson et al. 2011; Imamura et al. 2011; Lopez et al. 2013; Stadil et al. 1993; Tonelli et al. 2006) (Abb. 6).
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Insulinome (MEN1, MEN4, adulte Insulinomatose)
Insulinome sind mit einer Penetranz von etwa 15 % die zweithäufigsten funktionellen dpNEN der MEN1-Erkrankung. MEN1-Insulinome liegen immer im Pankreas, sind fast immer kleiner als 2–3 cm, zumeist solitär und nicht selten gemeinsam mit NF-pNEN vorhanden. Daher kommt der Lokalisation des Insulinoms in der Operationsplanung ein hoher Stellenwert zu. Wenn keine einzelne bzw. dominante pNEN (>10 mm) in der Bildgebung darstellbar ist, kann eine Regionalisierung des Insulinoms in das links- oder rechtsseitige Pankreas mittels selektiver arterieller Kalziuminjektion (SACI) mit Bestimmung des Insulinspiegels in den Lebervenen erfolgen (Doppman et al. 1991). Diese Methode kommt allerdings aufgrund ihrer invasiven Natur und ungenauen Lokalisation nur noch selten zum Einsatz. Bislang wenig erprobte Verfahren zur Insulinomlokalisation und Abgrenzung gegenüber anderen dpNEN sind die Ga68-Exendin-4-PET/CT (Antwi et al. 2019) sowie die endosonografisch gesteuerte Punktion und immunhistochemische Untersuchung auf Insulinexpression im Tumor (Goncalves et al. 2014; Tonelli 2014).
Eine generelle Empfehlung zur Art der Operation kann aufgrund fehlender prospektiver Daten nicht ausgesprochen werden. Verschiedene Expertengruppen empfehlen eine auf Basis der Lokalisation individualisierte Enukleation oder parenchymsparende Resektion, durch welche im Falle von solitären oder dominanten Tumoren (>10 mm neben weiteren pNEN <5 mm) eine Heilung des Hyperinsulinismus unter Erhalt der endokrinen und exokrinen Pankreasfunktion bei einem Großteil der Patienten erreicht wird (Bartsch et al. 2013; Sakurai et al. 2012; Thompson 1998; Tonelli et al. 2005). Eine tiefe Lage mit Kontakt zum Pankreashauptgang kann eine formale Pankreaslinks- oder -kopfresektion notwendig machen. Im Falle einer Pankreaslinksresektion ist aus Sicht der Autoren die milz- und milzgefäßerhaltende Variante das Verfahren der Wahl (Video 2). Eine Lymphadenektomie ist nur bei begründetem V. a. Malignität indiziert (Bartsch et al. 2013).
Bei der adulten Insulinomatose besteht im Gegensatz zur MEN1 ausschließlich eine Prädisposition für Insulinome und ihre Vorläuferläsionen, sodass jegliche pNEN reseziert werden müssen, um eine Persistenz bzw. ein Rezidiv des organischen Hyperinsulinismus zu vermeiden (Anlauf et al. 2009). Da die Mehrzahl der betazellreichen Langerhansschen Inseln im linksseitigen Pankreas liegen, empfehlen die Autoren aus pathophysiologischen Überlegungen eine milzgefäßerhaltende Pankreaslinksresektion bis rechts der Pfortader und ggf. die Enukleation von Insulinomen aus dem Pankreaskopf als Verfahren der Wahl, da hiermit Langzeitheilungen erzielt werden können (Najafi et al. 2021) (Abb. 7).
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Glukagonome, VIPome und Somatostatinome (MEN1, MEN4, NF1, GCHN, VHL)
Glukagonome, VIPome und Somatostatinome machen weniger als 3 % der hereditären dpNEN aus. Während Glukagonome und VIPome im Pankreas gelegen sind, sind NF1-assoziierte Somatostatinome häufig duodenal, insbesondere periampullär, oder manchmal auch in der ersten Jejunalschlinge gelegen (Jensen et al. 2008; Levy-Bohbot et al. 2004). Fernmetastasen, meist in der Leber, treten bei diesen seltenen funktionellen dpNEN bei etwa der Hälfte der Patienten auf und führen zu einer vergleichsweise niedrigen 10-Jahres-Überlebensrate von 50–60 % (Levy-Bohbot et al. 2004). Mangels effektiver Therapiealternativen ist bei den meisten Patienten eine chirurgische Resektion indiziert, welche eine Metastasenresektion einschließen sollte, selbst wenn nur eine Reduktion der Tumorlast möglich ist (Jensen et al. 2008). Die Primärtumorresektion erfolgt je nach Lage des Tumors durch eine formale partielle Pankreatikoduodenektomie oder Pankreaslinksresektion mit systematischer Lymphadenektomie, da insbesondere Glukagonome und VIPome ein hohes Potenzial für lymphogene Metastasierung aufweisen. Eine totale Pankreatektomie sollte vermieden werden.
Duodenale Somatostatinome im Kontext einer NF1 weisen eine starke Korrelation zwischen Größe und Metastasierung auf. Bei Tumoren <2 cm besteht ein geringes Risiko für Metastasen, weshalb bei diesen eine lokale Exzision möglich ist, die allerdings aufgrund der häufig ampullären Lage technisch anspruchsvoll sein kann (Relles et al. 2010; Tanaka et al. 2000). Ein Großteil der Tumoren ist jedoch zum Zeitpunkt der Diagnose bereits >2 cm und in etwa 50 % der Fälle lymphogen metastasiert, sodass dann eine partielle Pankreatikoduodenekomie indiziert ist (Hartel et al. 2005; Relles et al. 2010).
Bei der GCHN konnten hingegen Lymphknotenmetastasen auch bei Patienten ohne Makrotumor >5 mm gefunden werden, während bei einigen Patienten mit großen Tumoren bis 8 cm keine Lymphknotenmetastasen auftraten (Sipos et al. 2015). Eine klare Empfehlung zur Operationsindikation und zum Operationsverfahren kann aufgrund der wenigen bekannten Fälle nicht ausgesprochen werden. Die Operationsindikation richtet sich am ehesten nach den klinischen Symptomen. Art und Ausmaß der Operation sollten der Lage der darstellbaren Tumoren sowie der Präsenz von Lymphknoten- oder Fernmetastasen angepasst werden. Da eine diffuse Hyperplasie der pankreatischen Alphazellen sowie zahlreiche Mikro- und Makrotumoren auftreten, wurden in den meisten berichteten Fällen totale oder subtotale Pankreatektomien durchgeführt (Gild et al. 2018; Miller et al. 2015; Sipos et al. 2015).
Intra- und postoperative Komplikationen
Die Komplikationen nach Resektion hereditärer dpNEN unterscheiden sich nicht von denen sporadischer dpNEN. Die Rate schwerer postoperativer Komplikationen, welche einer chirurgischen oder interventionellen Therapie bedürfen, liegt bei 20–25 %. Die häufigsten Komplikationen sind Pankreasfisteln (bei ca. 10 % interventionsbedürftig) und Blutungen (Albers et al. 2020; Cienfuegos et al. 2017). Berücksichtigt man weniger schwere Komplikationen, liegt die Rate an Pankreasfisteln wesentlich höher, in einigen Serien über 60 % (Lopez et al. 2016). Dies ist am ehesten dadurch zu begründen, dass Patienten mit hereditären dpNEN im Vergleich zu sporadischen zum Zeitpunkt der Operation im Durchschnitt deutlich jünger sind und fast immer ein sehr weiches Pankreasparenchym haben, welches leicht vulnerabel und technisch anspruchsvoll zu nähen ist (Brient et al. 2012; Heeger et al. 2014; Strobel et al. 2015).
Das Komplikationsrisiko duodenopankreatischer Reoperationen ist gegenüber den Primäroperationen nicht wesentlich erhöht (Albers et al. 2019b).
Postoperatives Management
Prinzipiell entspricht das Management nach Resektion hereditärer duodenopankreatischer NEN dem sporadischer. Aufgrund des Risikos für Nachblutungen sollte bei Patienten nach duodenopankreatischen Resektionen postoperativ in der Regel für 12–24 h eine intensive Überwachung der Vitalparameter erfolgen.
Durch die perioperative Gabe von Somatostatin bzw. Somatostatinanaloga kann die pankreatische Sekretion und somit das Risiko für Pankreasfisteln gesenkt werden (Inchauste et al. 2012). Der Effekt der Somatostatingabe auf die Sekretion des exokrinen Pankreas nimmt über die Dauer der Therapie jedoch ab, sodass die Therapiedauer umstritten ist und in der Regel für 5–7 Tage postoperativ erfolgt. Weiterhin gibt es Hinweise, dass die Pankreasfistelrate weiter gesenkt werden kann, wenn die Gabe von Somatostatinanaloga bereits 12 h präoperativ begonnen wird (Han et al. 2017). Aufgrund des hohen Risikos für Pankreasfisteln setzen die Autoren die Dauerinfusion von Somatostatin (3 mg/24 h) ab 12 h prä- bis 5 Tage postoperativ ein, unabhängig von der Konzentration der Pankreasenzyme im Drainagensekret.
Intensivmedizinische Überwachung mit besonderem Augenmerk auf den Blutzuckerspiegel ist nach der Resektion von Insulinomen geboten. Durch Suppression der pankreatischen Betazellen im gesunden Pankreasgewebe der Insulinompatienten besteht unmittelbar postoperativ ein Insulinmangel mit Hyperglykämie, welche bereits kurz nach Resektion eintritt und den Erfolg der Operation widerspiegelt (Crippa et al. 2012). Eine Hyperglykämie <400 mg/dl wird durch die Autoren in den ersten postoperativen Tagen toleriert, da diese durch direkte Rückkopplung die Betazellen zur Produktion und Sekretion von Insulin stimuliert. Wenn dem Patienten ausreichend gesundes Pankreasgewebe verbleibt, ist die Blutzuckerhomöostase in der Regel nach ca. 48 h wiederhergestellt (Akca et al. 2020). Eine Insulingabe sollte möglichst vermieden werden, wobei auf Eukaliämie, Osmolarität und einen ausgeglichenen pH-Wert zu achten ist. Zum detaillierten Vorgehen nach Insulinomresektion, s. auch Kap. „Sporadischer organischer Hyperinsulinismus (Insulinom)“.
Ergebnisse und Lebensqualität
Die erfolgreiche Behandlung von Patienten mit hereditären dpNEN bemisst sich an der Überlebenszeit und der Lebensqualität betroffener Patienten. Letzte wird durch Erhalt der körperlichen Funktionen, aber auch wesentlich durch die psychische Belastung einer chronischen Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von malignen Neoplasien, häufigen belastenden Untersuchungen und medikamentösen und chirurgischen Therapien bestimmt (Peipert et al. 2018; van Leeuwaarde et al. 2020).
Eine zuverlässige Aussage zur Lebenserwartung von Patienten mit MEN1 ist nicht möglich, da die Kenntnis der Erkrankung, die Screeninguntersuchungen und Therapieformen sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten wesentlich weiterentwickelt haben. Aus Daten älterer Studien geht hervor, dass die Lebenserwartung mit durchschnittlich 55 Jahren deutlich unterhalb derer der Normalbevölkerung liegt, ursächlich hierfür sind am häufigsten metastasierende NF-dpNEN (Goudet et al. 2010). Diese Daten gehen jedoch bis in die 1960er-Jahre zurück, also eine Zeit, in welcher genetische Tests nicht verfügbar waren und die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten weit hinter den heutigen lagen. Es ist davon auszugehen, dass MEN1-Patienten heutzutage aufgrund eines konsequenten Screenings mit konsekutiver frühzeitiger Therapie von Läsionen eine deutlich bessere Lebenserwartung haben.
Der Erfolg der chirurgischen Therapie hereditärer dpNEN bezüglich der Verhinderung einer aggressiven metastasierenden Tumorerkrankung und biochemischer Heilung endokrin funktioneller NEN hängt stark von der Art der Tumoren ab. Bei MEN1-Patienten mit NF-pNEN kann durch regelmäßiges Screening und frühzeitige Resektion ein metastasierender Verlauf bei über 95 % der Patienten verhindert werden (Partelli et al. 2016). Ein organischer Hyperinsulinismus, verursacht durch pankreatische Insulinome, kann zuverlässig langfristig durch lokale Exzision geheilt werden, Lymphknoten- oder Fernmetastasen treten bei MEN1-assoziierten Insulinomen in der Regel nicht auf (Bartsch et al. 2013).
Die Ergebnisse chirurgischer Therapie des MEN1-assoziierten Zollinger-Ellison-Syndroms sind schlechter. Nach lokaler Exzision duodenaler Gastrinome mit Lymphadenektomie (früher häufig mit simultaner Pankreaslinksresektion, sog. Thompson-Procedure) kommt es bei 70–100 % der Patienten zu biochemischer Persistenz oder zum Rezidiv des ZES, jedoch treten Fernmetastasen im langfristigen Verlauf nur bei 0–13 % auf. In neuerer Zeit konnten durch partielle Duodenopankreatektomien in kleineren Fallserien langfristige biochemische Heilungsraten von 77–100 % erreicht werden, Fernmetastasen im langfristigen Verlauf traten bei nur etwa 5 % der Patienten auf (Albers et al. 2019a).
Die Lebenserwartung von Patienten mit VHL-Syndrom konnte ebenfalls durch Identifikation von Risikopatienten und Screeningprotokolle deutlich verbessert werden, was insbesondere auf die Früherkennung von Nierenzellkarzinomen zurückzuführen ist. Die geschätzte Lebenserwartung für im Jahr 2000 geborene Mutationsträger liegt bei 60–67 Jahren, ist abhängig von der Mutation und für weibliche deutlich schlechter als für männliche Patienten. Die häufigste syndromassoziierte Todesursache sind zerebrale Hämangiosarkome. Den pankreatischen NEN kommt aufgrund ihrer geringen Penetranz eine deutlich untergeordnetere Rolle zu als beim MEN1-Syndrom. Langfristige Nachsorgedaten zum klinischen Verlauf nach Resektion pankreatischer NEN liegen nicht vor.
In den letzten Jahren wurden mehrere Studien zur Lebensqualität von Patienten mit MEN1 publiziert, aus welchen hervorgeht, dass diese insbesondere im Hinblick auf die psychologische Belastung als auch auf körperliche Funktionen deutlich schlechter als die der Allgemeinbevölkerung ist. Hierbei scheint ein Zusammenhang der Lebensqualität mit der Anzahl und Schwere der Manifestationen zu bestehen, welches sich u. a. in einer erhöhten Rate an Depressionen, Angst und Abgeschlagenheit widerspiegelt (Peipert et al. 2018; van Leeuwaarde et al. 2020).
Elektronisches Zusatzmaterial
Video 1
Duodenumexploration und submuköse Enukleation duodenaler Gastrinome bei MEN1-assoziiertem ZES (MP4 641682 kb)
Video 2
Roboterassistierte milz- und milzgefäßerhaltende distale Pankreasresektion bei MEN1-assoziierten NF-pNEN (MP4 633491 kb)
Literatur
Akca A, Starke AAR, Dobek A, Ulrich A, Goretzki PE (2020) Early postoperative fasting serum glucose levels are useful in depicting future diabetes mellitus in patients with curative insulinoma surgery. Exp Clin Endocrinol Diabetes 128:158–163PubMedCrossRef
Akerstrom G, Hessman O, Skogseid B (2002) Timing and extent of surgery in symptomatic and asymptomatic neuroendocrine tumors of the pancreas in MEN 1. Langenbeck’s Arch Surg 386:558–569CrossRef
Albers MB, Librizzi D, Lopez CL, Manoharan J, Apitzsch JC, Slater EP, Bollmann C, Kann PH, Bartsch DK (2017) Limited value of Ga-68-DOTATOC-PET-CT in routine screening of patients with multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 41:1521–1527PubMedCrossRef
Albers MB, Manoharan J, Bollmann C, Chlosta MP, Holzer K, Bartsch DK (2018) Results of duodenopancreatic reoperations in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 43:552–558
Albers MB, Manoharan J, Bartsch DK (2019a) Contemporary surgical management of the Zollinger-Ellison syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 33:101318PubMedCrossRef
Albers MB, Manoharan J, Bollmann C, Chlosta MP, Holzer K, Bartsch DK (2019b) Results of duodenopancreatic reoperations in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 43:552–558PubMedCrossRef
Albers MB, Almquist M, Bergenfelz A, Nordenstrom E (2020) Complications of surgery for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasias. Langenbeck’s Arch Surg 405:137–143CrossRef
Alrezk R, Hannah-Shmouni F, Stratakis CA (2017) MEN4 and CDKN1B mutations: the latest of the MEN syndromes. Endocr Relat Cancer 24:T195–T208PubMedPubMedCentralCrossRef
Anlauf M, Perren A, Meyer CL, Schmid S, Saremaslani P, Kruse ML, Weihe E, Komminoth P, Heitz PU, Kloppel G (2005) Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas. Gastroenterology 128:1187–1198PubMedCrossRef
Anlauf M, Garbrecht N, Henopp T, Schmitt A, Schlenger R, Raffel A, Krausch M, Gimm O, Eisenberger CF, Knoefel WT et al (2006) Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features. World J Gastroenterol 12:5440–5446PubMedPubMedCentralCrossRef
Anlauf M, Bauersfeld J, Raffel A, Koch CA, Henopp T, Alkatout I, Schmitt A, Weber A, Kruse ML, Braunstein S et al (2009) Insulinomatosis: a multicentric insulinoma disease that frequently causes early recurrent hyperinsulinemic hypoglycemia. Am J Surg Pathol 33:339–346PubMedCrossRef
Antwi K, Nicolas G, Fani M, Heye T, Pattou F, Grossman A, Chanson P, Reubi JC, Perren A, Gloor B et al (2019) 68Ga-exendin-4 PET/CT detects insulinomas in patients with endogenous hyperinsulinemic hypoglycemia in MEN-1. J Clin Endocrinol Metab 104:5843–5852PubMedCrossRef
Bartsch DK, Albers M, Knoop R, Kann PH, Fendrich V, Waldmann J (2013) Enucleation and limited pancreatic resection provide long-term cure for insulinoma in multiple endocrine neoplasia type 1. Neuroendocrinology 98:290–298PubMedCrossRef
Bartsch DK, Slater EP, Albers M, Knoop R, Chaloupka B, Lopez CL, Fendrich V, Kann PH, Waldmann J (2014) Higher risk of aggressive pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1 patients with MEN1 mutations affecting the CHES1 interacting MENIN domain. J Clin Endocrinol Metab 99:E2387–E2391PubMedCrossRef
Bausch B, Wellner U, Bausch D, Schiavi F, Barontini M, Sanso G, Walz MK, Peczkowska M, Weryha G, Dall’igna P et al (2014) Long-term prognosis of patients with pediatric pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 21:17–25PubMedCrossRef
Beek DJ van, Nell S, Verkooijen HM, Borel Rinkes IHM, Valk GD, Vriens MR, International MENISG (2020) Surgery for multiple endocrine neoplasia type 1-related insulinoma: long-term outcomes in a large international cohort. Br J Surg 107:1489–1499
Bender BU, Eng C, Olschewski M, Berger DP, Laubenberger J, Altehofer C, Kirste G, Orszagh M, van Velthoven V, Miosczka H et al (2001) VHL c.505 T>C mutation confers a high age related penetrance but no increased overall mortality. J Med Genet 38:508–514PubMedPubMedCentralCrossRef
Binderup ML, Jensen AM, Budtz-Jorgensen E, Bisgaard ML (2017) Survival and causes of death in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 54:11–18PubMedCrossRef
Blansfield JA, Choyke L, Morita SY, Choyke PL, Pingpank JF, Alexander HR, Seidel G, Shutack Y, Yuldasheva N, Eugeni M et al (2007) Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery 142:814–818; discussion 818, e811–e812PubMedCrossRef
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A et al (2001) Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 86:5658–5671PubMedCrossRef
Brient C, Regenet N, Sulpice L, Brunaud L, Mucci-Hennekine S, Carrere N, Milin J, Ayav A, Pradere B, Hamy A et al (2012) Risk factors for postoperative pancreatic fistulization subsequent to enucleation. J Gastrointest Surg 16:1883–1887PubMedCrossRef
Cadiot G, Vuagnat A, Doukhan I, Murat A, Bonnaud G, Delemer B, Thiefin G, Beckers A, Veyrac M, Proye C et al (1999) Prognostic factors in patients with Zollinger-Ellison syndrome and multiple endocrine neoplasia type 1. Groupe d’Etude des Neoplasies Endocriniennes Multiples (GENEM and groupe de Recherche et d’Etude du Syndrome de Zollinger-Ellison (GRESZE). Gastroenterology 116:286–293PubMedCrossRef
Challis BG, Casey RT, Grossman A, Newell-Price J, Newey P, Thakker RV (2019) What is the appropriate management of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumours disclosed on screening in adult patients with multiple endocrine neoplasia type 1? Clin Endocrinol 91:708–715CrossRef
Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA et al (1997) Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 276:404–407PubMedCrossRef
Cienfuegos JA, Salguero J, Nunez-Cordoba JM, Ruiz-Canela M, Benito A, Ocana S, Zozaya G, Marti-Cruchaga P, Pardo F, Hernandez-Lizoain JL et al (2017) Short- and long-term outcomes of laparoscopic organ-sparing resection in pancreatic neuroendocrine tumors: a single-center experience. Surg Endosc 31:3847–3857PubMedCrossRef
Conemans EB, Nell S, Pieterman CRC, de Herder WW, Dekkers OM, Hermus AR, van der Horst-Schrivers AN, Bisschop PH, Havekes B, Drent ML et al (2017) Prognostic factors for survival of men1 patients with duodenopancreatic tumors metastatic to the liver: results from the DMSG. Endocr Pract 23:641–648PubMedCrossRef
Couvelard A, Scoazec JY (2020) [Inherited tumor syndromes of gastroenteropancreatic and thoracic neuroendocrine neoplasms]. Ann Pathol 40:120–133
Crippa S, Zerbi A, Boninsegna L, Capitanio V, Partelli S, Balzano G, Pederzoli P, Di Carlo V, Falconi M (2012) Surgical management of insulinomas: short- and long-term outcomes after enucleations and pancreatic resections. Arch Surg 147:261–266PubMedCrossRef
Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, Shih T, Yao JC (2017) Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol 3:1335–1342PubMedPubMedCentralCrossRef
Dickson PV, Rich TA, Xing Y, Cote GJ, Wang H, Perrier ND, Evans DB, Lee JE, Grubbs EG (2011) Achieving eugastrinemia in MEN1 patients: both duodenal inspection and formal lymph node dissection are important. Surgery 150:1143–1152PubMedCrossRef
Doppman JL, Miller DL, Chang R, Shawker TH, Gorden P, Norton JA (1991) Insulinomas: localization with selective intraarterial injection of calcium. Radiology 178:237–241PubMedCrossRef
Ebrahimi-Fakhari D, Mann LL, Poryo M, Graf N, von Kries R, Heinrich B, Ebrahimi-Fakhari D, Flotats-Bastardas M, Gortner L, Zemlin M et al (2018) Incidence of tuberous sclerosis and age at first diagnosis: new data and emerging trends from a national, prospective surveillance study. Orphanet J Rare Dis 13:117PubMedPubMedCentralCrossRef
Faggiano A, Modica R, Lo Calzo F, Camera L, Napolitano V, Altieri B, de Cicco F, Bottiglieri F, Sesti F, Badalamenti G et al (2020) Lanreotide therapy vs active surveillance in MEN1-related pancreatic neuroendocrine tumors < 2 centimeters. J Clin Endocrinol Metab 105:dgz007PubMedCrossRef
Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, Bartsch DK, Capdevila J, Caplin M, Kos-Kudla B, Kwekkeboom D, Rindi G, Kloppel G et al (2016) ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 103:153–171PubMedCrossRef
Fendrich V, Ramaswamy A, Slater EP, Bartsch DK (2004) Duodenal somatostatinoma associated with Von Recklinghausen’s disease. J Hepatobiliary Pancreat Surg 11:417–421
Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, Ejersted C, Thakker RV, Frost M (2019) Clinical features of multiple endocrine neoplasia type 4: novel pathogenic variant and review of published cases. J Clin Endocrinol Metab 104:3637–3646PubMedPubMedCentralCrossRef
Gauger PG, Doherty GM, Broome JT, Miller BS, Thompson NW (2009) Completion pancreatectomy and duodenectomy for recurrent MEN-1 pancreaticoduodenal endocrine neoplasms. Surgery 146:801–806; discussion 807–808PubMedCrossRef
Gibril F, Venzon DJ, Ojeaburu JV, Bashir S, Jensen RT (2001) Prospective study of the natural history of gastrinoma in patients with MEN1: definition of an aggressive and a nonaggressive form. J Clin Endocrinol Metab 86:5282–5293PubMedCrossRef
Gild ML, Tsang V, Samra J, Clifton-Bligh RJ, Tacon L, Gill AJ (2018) Hypercalcemia in glucagon cell hyperplasia and neoplasia (Mahvash syndrome): a new association. J Clin Endocrinol Metab 103:3119–3123PubMedCrossRef
Goncalves TD, Toledo RA, Sekiya T, Matuguma SE, Maluf Filho F, Rocha MS, Siqueira SA, Glezer A, Bronstein MD, Pereira MA et al (2014) Penetrance of functioning and nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 in the second decade of life. J Clin Endocrinol Metab 99:E89–E96PubMedCrossRef
Goudet P, Murat A, Binquet C, Cardot-Bauters C, Costa A, Ruszniewski P, Niccoli P, Menegaux F, Chabrier G, Borson-Chazot F et al (2010) Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients. World J Surg 34:249–255PubMedCrossRef
Hammel PR, Vilgrain V, Terris B, Penfornis A, Sauvanet A, Correas JM, Chauveau D, Balian A, Beigelman C, O’Toole D et al (2000) Pancreatic involvement in von Hippel-Lindau disease. The Groupe Francophone d’Etude de la Maladie de von Hippel-Lindau. Gastroenterology 119:1087–1095PubMedCrossRef
Han X, Xu Z, Cao S, Zhao Y, Wu W (2017) The effect of somatostatin analogues on postoperative outcomes following pancreatic surgery: a meta-analysis. PLoS One 12:e0188928PubMedPubMedCentralCrossRef
Harper S, Harrison B (2015) First surgery for pancreatic neuroendocrine tumours in a patient with MEN1: enucleation versus disease-modifying surgery. Clin Endocrinol 83:618–621CrossRef
Hartel M, Wente MN, Sido B, Friess H, Buchler MW (2005) Carcinoid of the ampulla of Vater. J Gastroenterol Hepatol 20:676–681PubMedCrossRef
Hausman MS Jr, Thompson NW, Gauger PG, Doherty GM (2004) The surgical management of MEN-1 pancreatoduodenal neuroendocrine disease. Surgery 136:1205–1211PubMedCrossRef
Heeger K, Falconi M, Partelli S, Waldmann J, Crippa S, Fendrich V, Bartsch DK (2014) Increased rate of clinically relevant pancreatic fistula after deep enucleation of small pancreatic tumors. Langenbeck’s Arch Surg 399:315–321CrossRef
Henopp T, Anlauf M, Schmitt A, Schlenger R, Zalatnai A, Couvelard A, Ruszniewski P, Schaps KP, Jonkers YM, Speel EJ et al (2009) Glucagon cell adenomatosis: a newly recognized disease of the endocrine pancreas. J Clin Endocrinol Metab 94:213–217PubMedCrossRef
Hough DM, Stephens DH, Johnson CD, Binkovitz LA (1994) Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease: prevalence, clinical significance, and CT findings. AJR Am J Roentgenol 162:1091–1094PubMedCrossRef
Iacovazzo D, Flanagan SE, Walker E, Quezado R, de Sousa Barros FA, Caswell R, Johnson MB, Wakeling M, Brandle M, Guo M et al (2018) MAFA missense mutation causes familial insulinomatosis and diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci U S A 115:1027–1032PubMedPubMedCentralCrossRef
Imamura M, Komoto I, Ota S, Hiratsuka T, Kosugi S, Doi R, Awane M, Inoue N (2011) Biochemically curative surgery for gastrinoma in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. World J Gastroenterol 17:1343–1353PubMedPubMedCentralCrossRef
Inchauste SM, Lanier BJ, Libutti SK, Phan GQ, Nilubol N, Steinberg SM, Kebebew E, Hughes MS (2012) Rate of clinically significant postoperative pancreatic fistula in pancreatic neuroendocrine tumors. World J Surg 36:1517–1526PubMedPubMedCentralCrossRef
Ito T, Igarashi H, Jensen RT (2012) Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features, diagnosis and medical treatment: advances. Best Pract Res Clin Gastroenterol 26:737–753PubMedPubMedCentralCrossRef
Ito T, Igarashi H, Uehara H, Berna MJ, Jensen RT (2013) Causes of death and prognostic factors in multiple endocrine neoplasia type 1: a prospective study: comparison of 106 MEN1/Zollinger-Ellison syndrome patients with 1613 literature MEN1 patients with or without pancreatic endocrine tumors. Medicine (Baltimore) 92:135–181CrossRef
Ito T, Igarashi H, Nakamura K, Sasano H, Okusaka T, Takano K, Komoto I, Tanaka M, Imamura M, Jensen RT et al (2015) Epidemiological trends of pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors in Japan: a nationwide survey analysis. J Gastroenterol 50:58–64PubMedCrossRef
Ito T, Hijioka S, Masui T, Kasajima A, Nakamoto Y, Kobayashi N, Komoto I, Hijioka M, Lee L, Igarashi H et al (2017) Advances in the diagnosis and treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasms in Japan. J Gastroenterol 52:9–18PubMedCrossRef
Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB, Norton JA (2008) Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer 113:1807–1843PubMedCrossRef
Kann PH, Balakina E, Ivan D, Bartsch DK, Meyer S, Klose KJ, Behr T, Langer P (2006) Natural course of small, asymptomatic neuroendocrine pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1: an endoscopic ultrasound imaging study. Endocr Relat Cancer 13:1195–1202PubMedCrossRef
Kouvaraki MA, Shapiro SE, Cote GJ, Lee JE, Yao JC, Waguespack SG, Gagel RF, Evans DB, Perrier ND (2006) Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 30:643–653PubMedCrossRef
Krueger DA, Northrup H, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus G (2013) Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 49:255–265PubMedPubMedCentralCrossRef
Larson AM, Hedgire SS, Deshpande V, Stemmer-Rachamimov AO, Harisinghani MG, Ferrone CR, Shah U, Thiele EA (2012) Pancreatic neuroendocrine tumors in patients with tuberous sclerosis complex. Clin Genet 82:558–563PubMedCrossRef
Leeuwaarde RS van, Pieterman CRC, May AM, Dekkers OM, van der Horst-Schrivers ANA, Hermus AR, de Herder W, Drent ML, Bisschop PH, Havekes B, et al 2020 Health-related quality of life in patients with Multiple Endocrine Neoplasia type 1. Neuroendocrinology 111:288–295
Lemos MC, Thakker RV (2008) Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 29:22–32PubMedCrossRef
Levy-Bohbot N, Merle C, Goudet P, Delemer B, Calender A, Jolly D, Thiefin G, Cadiot G, Groupe des Tumeurs E (2004) Prevalence, characteristics and prognosis of MEN 1-associated glucagonomas, VIPomas, and somatostatinomas: study from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines) registry. Gastroenterol Clin Biol 28:1075–1081PubMedCrossRef
Lewis MA, Thompson GB, Young WF Jr (2012) Preoperative assessment of the pancreas in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 36:1375–1381PubMedCrossRef
Li H, Zhao L, Singh R, Ham JN, Fadoju DO, Bean LJH, Zhang Y, Xu Y, Xu HE, Gambello MJ (2018) The first pediatric case of glucagon receptor defect due to biallelic mutations in GCGR is identified by newborn screening of elevated arginine. Mol Genet Metab Rep 17:46–52PubMedPubMedCentralCrossRef
Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (2003) von Hippel-Lindau disease. Lancet 361:2059–2067PubMedCrossRef
Lopez CL, Falconi M, Waldmann J, Boninsegna L, Fendrich V, Goretzki PK, Langer P, Kann PH, Partelli S, Bartsch DK (2013) Partial pancreaticoduodenectomy can provide cure for duodenal gastrinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Surg 257:308–314PubMedCrossRef
Lopez CL, Albers MB, Bollmann C, Manoharan J, Waldmann J, Fendrich V, Bartsch DK (2016) Minimally invasive versus open pancreatic surgery in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 40:1729–1736PubMedCrossRef
MacFarlane MP, Fraker DL, Alexander HR, Norton JA, Lubensky I, Jensen RT (1995) Prospective study of surgical resection of duodenal and pancreatic gastrinomas in multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery 118:973–979; discussion 979–980PubMedCrossRef
Maddock IR, Moran A, Maher ER, Teare MD, Norman A, Payne SJ, Whitehouse R, Dodd C, Lavin M, Hartley N et al (1996) A genetic register for von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 33:120–127PubMedPubMedCentralCrossRef
Maher ER, Yates JR, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT, Ferguson-Smith MA (1990) Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 77:1151–1163PubMedCrossRef
Manoharan J, Albers MB, Bartsch DK (2017a) The future: diagnostic and imaging advances in MEN1 therapeutic approaches and management strategies. Endocr Relat Cancer 24:T209–T225PubMedCrossRef
Manoharan J, Raue F, Lopez CL, Albers MB, Bollmann C, Fendrich V, Slater EP, Bartsch DK (2017b) Is routine screening of young asymptomatic MEN1 patients necessary? World J Surg 41:2026–2032PubMedCrossRef
Manoharan J, Bollmann C, Kann PH, Di Fazio P, Bartsch DK, Albers MB (2020) Gender differences in multiple endocrine neoplasia type 1: implications for screening? Visc Med 36:3–9PubMedPubMedCentralCrossRef
Marcos HB, Libutti SK, Alexander HR, Lubensky IA, Bartlett DL, Walther MM, Linehan WM, Glenn GM, Choyke PL (2002) Neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel-Lindau disease: spectrum of appearances at CT and MR imaging with histopathologic comparison. Radiology 225:751–758PubMedCrossRef
Metz DC, Cadiot G, Poitras P, Ito T, Jensen RT (2017) Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome in the era of PPIs, faulty gastrin assays, sensitive imaging and limited access to acid secretory testing. Int J Endocr Oncol 4:167–185PubMedPubMedCentralCrossRef
Miller HC, Kidd M, Modlin IM, Cohen P, Dina R, Drymousis P, Vlavianos P, Kloppel G, Frilling A (2015) Glucagon receptor gene mutations with hyperglucagonemia but without the glucagonoma syndrome. World J Gastrointest Surg 7:60–66PubMedPubMedCentralCrossRef
Najafi N, Mintziras I, Wiese D, Albers MB, Maurer E, Bartsch DK (2021) A retrospective comparison of robotic versus laparoscopic distal resection and enucleation for potentially benign pancreatic neoplasms. Surg Today 50:872–880
Niederle B, Selberherr A, Bartsch DK, Brandi ML, Doherty GM, Falconi M, Goudet P, Halfdanarson TR, Ito T, Jensen RT, Larghi A, Lee L, Öberg K, Pavel M, Perren A, Sadowski SM, Tonelli F, Triponez F, Valk GD, O’Toole D, Scott-Coombes D, Thakker RV, Thompson GB, Treglia G, Wiedenmann B (2021) Multiple endocrine neoplasia type 1 and the pancreas: diagnosis and treatment of functioning and non-functioning pancreatic and duodenal neuroendocrine neoplasia within the MEN1 syndrome – An International Consensus Statement. Neuroendocrinology 111:609–630
Nordstrom-O’Brien M, van der Luijt RB, van Rooijen E, van den Ouweland AM, Majoor-Krakauer DF, Lolkema MP, van Brussel A, Voest EE, Giles RH (2010) Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum Mutat 31:521–537PubMed
Norton JA, Alexander HR, Fraker DL, Venzon DJ, Gibril F, Jensen RT (2001) Comparison of surgical results in patients with advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 234:495–505; discussion 505–496PubMedPubMedCentralCrossRef
Partelli S, Tamburrino D, Lopez C, Albers M, Milanetto AC, Pasquali C, Manzoni M, Toumpanakis C, Fusai G, Bartsch D et al (2016) Active surveillance versus surgery of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine neoplasms ≤2 cm in MEN1 patients. Neuroendocrinology 103:779–786PubMedCrossRef
Peipert BJ, Goswami S, Yount SE, Sturgeon C (2018) Health-related quality of life in MEN1 patients compared with other chronic conditions and the United States general population. Surgery 163:205–211PubMedCrossRef
Pellegata NS, Klöppel G (2017) Multiple endocrine neoplasia type 4. In: Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J (Hrsg) WHO classification of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC, S 253–254
Pieterman CRC, de Laat JM, Twisk JWR, van Leeuwaarde RS, de Herder WW, Dreijerink KMA, Hermus A, Dekkers OM, van der Horst-Schrivers ANA, Drent ML et al (2017) Long-term natural course of small nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1-results from the Dutch MEN1 study group. J Clin Endocrinol Metab 102:3795–3805PubMedCrossRef
Relles D, Baek J, Witkiewicz A, Yeo CJ (2010) Periampullary and duodenal neoplasms in neurofibromatosis type 1: two cases and an updated 20-year review of the literature yielding 76 cases. J Gastrointest Surg 14:1052–1061PubMedCrossRef
Reubi JC, Waser B (2003) Concomitant expression of several peptide receptors in neuroendocrine tumours: molecular basis for in vivo multireceptor tumour targeting. Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:781–793PubMedCrossRef
Rockall AG, Reznek RH (2007) Imaging of neuroendocrine tumours (CT/MR/US). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21:43–68PubMedCrossRef
Sadowski SM, Pieterman CRC, Perrier ND, Triponez F, Valk GD (2020) Prognostic factors for the outcome of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1: a systematic review of literature. Endocr Relat Cancer 27:R145–R161PubMedPubMedCentralCrossRef
Sakurai A, Yamazaki M, Suzuki S, Fukushima T, Imai T, Kikumori T, Okamoto T, Horiuchi K, Uchino S, Kosugi S et al (2012) Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan. Endocr J 59:859–866PubMedCrossRef
Selberherr A, Koperek O, Riss P, Scheuba C, Niederle MB, Kaderli R, Perren A, Niederle B (2019) Intertumor heterogeneity in 60 pancreatic neuroendocrine tumors associated with multiple endocrine neoplasia type 1. Orphanet J Rare Dis 14:54PubMedPubMedCentralCrossRef
Sipos B, Sperveslage J, Anlauf M, Hoffmeister M, Henopp T, Buch S, Hampe J, Weber A, Hammel P, Couvelard A et al (2015) Glucagon cell hyperplasia and neoplasia with and without glucagon receptor mutations. J Clin Endocrinol Metab 100:E783–E788PubMedCrossRef
Stadil F, Bardram L, Gustafsen J, Efsen F (1993) Surgical treatment of the Zollinger-Ellison syndrome. World J Surg 17:463–467PubMedCrossRef
Stewart DR, Korf BR, Nathanson KL, Stevenson DA, Yohay K (2018) Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 20:671–682PubMedCrossRef
Strobel O, Cherrez A, Hinz U, Mayer P, Kaiser J, Fritz S, Schneider L, Klauss M, Buchler MW, Hackert T (2015) Risk of pancreatic fistula after enucleation of pancreatic tumours. Br J Surg 102:1258–1266PubMedCrossRef
Tanaka S, Yamasaki S, Matsushita H, Ozawa Y, Kurosaki A, Takeuchi K, Hoshihara Y, Doi T, Watanabe G, Kawaminami K (2000) Duodenal somatostatinoma: a case report and review of 31 cases with special reference to the relationship between tumor size and metastasis. Pathol Int 50:146–152PubMedCrossRef
Thakker RV (2014) Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol 386:2–15PubMedPubMedCentralCrossRef
Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, Melmed S, Sakurai A, Tonelli F, Brandi ML et al (2012) Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97:2990–3011PubMedCrossRef
Thompson NW (1998) Current concepts in the surgical management of multiple endocrine neoplasia type 1 pancreatic-duodenal disease. Results in the treatment of 40 patients with Zollinger-Ellison syndrome, hypoglycaemia or both. J Intern Med 243:495–500PubMedCrossRef
Tonelli F (2014) How to follow up and when to operate asymptomatic pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1? J Clin Gastroenterol 48:387–389PubMedCrossRef
Tonelli F, Fratini G, Falchetti A, Nesi G, Brandi ML (2005) Surgery for gastroenteropancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1: review and personal experience. J Intern Med 257:38–49PubMedCrossRef
Tonelli F, Fratini G, Nesi G, Tommasi MS, Batignani G, Falchetti A, Brandi ML (2006) Pancreatectomy in multiple endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and pancreatic endocrine neoplasias. Ann Surg 244:61–70PubMedPubMedCentralCrossRef
Treijen MJC van, van Beek DJ, van Leeuwaarde RS, Vriens MR & Valk GD (2018) Diagnosing nonfunctional pancreatic NETs in MEN1: the evidence base. J Endocr Soc 2:1067–1088
Triponez F, Goudet P, Dosseh D, Cougard P, Bauters C, Murat A, Cadiot G, Niccoli-Sire P, Calender A, Proye CA et al (2006a) Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE. World J Surg 30:654–662; discussion 663–654PubMedCrossRef
Triponez F, Dosseh D, Goudet P, Cougard P, Bauters C, Murat A, Cadiot G, Niccoli-Sire P, Chayvialle JA, Calender A et al (2006b) Epidemiology data on 108 MEN 1 patients from the GTE with isolated nonfunctioning tumors of the pancreas. Ann Surg 243:265–272PubMedPubMedCentralCrossRef
Triponez F, Sadowski SM, Pattou F, Cardot-Bauters C, Mirallie E, Le Bras M, Sebag F, Niccoli P, Deguelte S, Cadiot G et al (2018) Long-term follow-up of MEN1 patients who do not have initial surgery for small ≤2 cm nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors, an AFCE and GTE study: Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne & Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines. Ann Surg 268:158–164PubMedCrossRef
Vinault S, Mariet AS, Le Bras M, Mirallie E, Cardot-Bauters C, Pattou F, Ruszniewski P, Sauvanet A, Chanson P, Baudin E et al (2018) Metastatic potential and survival of duodenal and pancreatic tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a GTE and AFCE cohort study (Groupe d’etude des Tumeurs Endocrines and Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne). Ann Surg 272:1094–1101CrossRef
Waldmann J, Fendrich V, Habbe N, Bartsch DK, Slater EP, Kann PH, Rothmund M, Langer P (2009) Screening of patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1): a critical analysis of its value. World J Surg 33:1208–1218PubMedCrossRef
Wilde RF de, Heaphy CM, Maitra A, Meeker AK, Edil BH, Wolfgang CL, Ellison TA, Schulick RD, Molenaar IQ, Valk GD, et al 2012 Loss of ATRX or DAXX expression and concomitant acquisition of the alternative lengthening of telomeres phenotype are late events in a small subset of MEN-1 syndrome pancreatic neuroendocrine tumors. Mod Pathol 25:1033–1039