Pathologie der benignen und malignen Schilddrüsenveränderungen – was der endokrine Chirurg wissen sollte

Bei einer AIT-Hashimoto (inkl. der fibrösen Variante) können residuelle Epithelien vergrößerte vesikuläre Kerne, gelegentlich auch mit dachziegelartigem Überlappen zeigen, die schwierig von einem papillären Karzinom abzugrenzen sind. Die Kapsel epithelialer (onkozytärer) Knoten ist durch lymphatische Infiltrate deutlich erschwert beurteilbar. Die insbesondere in der fibrösen Form auftretenden Plattenepithelmetaplasien können differenzialdiagnostisch an ein primäres und metastatisch bedingtes Plattenepithelkarzinom oder ein sklerosierendes mukoepidermoides Karzinom mit Eosinophilen, das sich vermutlich aus diesen plattenepithelialen Metaplasien entwickelt (Chan et al. 1991), denken lassen. Solide Zellnester (SNC) können in der AIT-Hashimoto eine squamoide Metaplasie zeigen sowie Kernveränderungen aufweisen, die an ein papilläres Karzinom erinnern (Asioli et al. 2009; Vollenweider und Hedinger 1988). Inwieweit eine AIT-Hashimoto ein erhöhtes Risiko zur Entstehung von Schilddrüsenkarzinomen darstellt, ist nach wie vor nicht abschließend geklärt (Anand et al. 2014). Das klinische Bild einer langbestehenden AIT-Hashimoto sollte bei Ausbildung eines Tumors insbesondere bei älteren Frauen an ein primäres Schilddrüsenlymphom denken lassen (Stein und Wartofsky 2013). In der Metaanalyse zeigten Primäre-Marginalzonen-B-Zellen-Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) eine deutliche höhere Prävalenz einer AIT-Hashimoto als reine diffuse großzellige B-Zellen-Lymphome (DLBCL) und gemischte DLBCL/MALT (Travaglino et al. 2020). Reine MALT-Lymphome sind fast immer Zufallsbefunde in einer AIT-Hashimoto (Alzouebi et al. 2012; Derringer et al. 2000).

Die AIT-Hashimoto ist regelmäßig mit sog. „parasitäre Knoten“ assoziiert. Vermutlich liegen dem parasitären Knoten entwicklungsgeschichtlich abgetrennte Schilddrüsenanteile zugrunde, die bei Jodmangel oder Entzündungen (González-González et al. 2008; Shimizu et al. 1999) eine Größenprogredienz zeigen (bis >4 cm). Diese von der Schilddrüse abgetrennten Knoten mit ausgeprägter lymphozytärer Infiltration mit Keimzentrumsbildung und relativ spärlichen Resten von (onkozytär metaplastischem) Follikelepithel können mit Lymphknoten mit metastatischer Besiedelung durch ein Schilddrüsenkarzinom verwechselt werden (Theurer et al. 2018).

Das papilläre Schilddrüsenkarzinom (PTC) ist ein maligner epithelialer Tumor mit Zeichen der Follikelzelldifferenzierung und einer Reihe distinkter Kernmerkmale (Tab. 5). Das PTC ist üblicherweise invasiv. Papillen, Invasion oder zytologische Merkmale des PTC sind (zur Diagnose) notwendig (ICD-O-Code 8260/3).

Die Einführung der NIFTP macht den Nachweis von echten Papillen und/oder Invasion als zusätzlich Diagnosekriterien beim PTC zwingend notwendig, da die charakteristischen Kernkriterien, deren Nachweis nach der WHO-Klassifikation 2004 (WHO 2004) alleine bereits die Diagnose eines PTC begründeten, nunmehr als solitäres Kriterium für die Diagnose des PTC nicht mehr ausreichen (Abb. 8).

Während auf die Mischformen mit anders differenzierten Tumortypen als Varianten des PTC verzichtet wird, wurden zusätzliche histologische Varianten des PTC dazugefügt (Wiedereinführung der gekapselten Variante, Hobnail-Variante, die sehr seltene spindelzellige Variante, Warthin-ähnliche Variante; WHO 2017). Die kribriform-morulaartige Variante findet sich häufig bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polypose (FAP) und ist dann mit einer Keimbahnmutation des APC-Gens assoziiert. Eine kribriform-molulaartige Morphologie findet sich aber auch gelegentlich bei Tumoren mit DICER1- und PTEN-(Keimbahn-)Mutationen.

Die molekulare Charakterisierung von PTC durch das TCGA(The Cancer Genom Atlas)-Konsortiums hat zwei sich gegenseitig praktisch ausschließende molekulare Signaturen ergeben (Cancer Grenom Atlas 2014; WHO 2017). Je nachdem ob eine BRAF-ähnliche Signatur (fast zwei Drittel der PTC; überwiegend BRAF-V600E-Mutation und seltener diverse Fusionsgene mit BRAF oder RET) und eine RAS-ähnliche Signatur (13 % der PTC; H/K/NRAS-Mutationen, EIF1AX-Mutationen und verschiedenen seltenen Mutationen des BRAF-Gens wie z. B. die BRAF-K601E-Mutation) vorliegen, finden sich distinkt unterschiedliche morphologischen Phänotypen (eine RAS-ähnliche Signatur korreliert z. B. deutlich häufiger mit der follikuläre Variante des PTC). PTC zeigen im Vergleich mit anderen humanen Malignomen eine auffallend niedrige Rate an kumulativen Mutationsereignissen, was auch als ursächlich für den meist indolenten biologischen Verlauf der PTC angesehen wird (Führer et al. 2017).

Der Nachweis einer klassischen BRAF-V600x-Mutation sowie Fusionen von RET und NTRK sind diagnostisch beweisend für ein PTC (Tab. 5). In weniger differenzierten epithelialen Malignomen (PDTC, ATC) spricht der Nachweis dieser genetischen Alterationen für deren Entstehung aus einem PTC. Die in fortgeschrittenen PTC beschriebenen TERT-Promoter-Mutationen, mit oder ohne gleichzeitiger BRAF-Mutation (Jin et al. 2018; Melo et al. 2015; Xing et al. 2014), sind wichtige Parameter zur Abschätzung der Tumorbiologie und damit relevant für Therapieentscheidungen. Mutationen im TERT-Promoter finden sich in 5–15 % der PTC (Bullock et al. 2016; Cancer Genom Atlas 2014; Jin et al. 2018; Melo et al. 2014). In der Metaanalyse ist die BRAF-V600E-Mutation im Gegensatz zu TERT-Mutationen kein unabhängiger Prognoseparameter (WHO 2017).

Das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FTC) ist ein Schilddrüsenmalignom, das von Follikelzellen ausgeht, die nicht die Kernkriterien des papillären Schilddrüsenkarzinoms zeigen. Die Tumoren sind üblicherweise gekapselt und zeigen invasives Wachstum (ICD-O-Code 8330/3).

Die aktuelle WHO-Klassifikation (WHO 2017) teilt das FTC in ein immer gekapseltes „minimalinvasives FTC“ (Abb. 9), dessen Diagnose auf einem oder mehreren vollständigen Kapseldurchbrüchen bei gleichzeitigen histologischen Ausschluss der Angioinvasion beruht, in ein „gekapseltes angioinvasives FTC“ (Abb. 10) mit Nachweis von Gefäßeinbrüchen (fakultativ auch Kapseldurchbrüchen) sowie ein „breit invasives FTC“ mit deutlich ungünstigerem biologischen Verlauf ein. Da Invasion in Lymphgefäße und Lymphknotenmetastasen beim FTC sehr selten vorkommen (WHO 2017), sollte der Nachweis von Lymphknotenmetastasen beim FTC immer die Frage nach der korrekten Diagnose stellen lassen, wobei als Differenzialdiagnosen in erster Linie follikuläre/solide/trabekulären Varianten des PTC oder ein PDTC in Betracht kommen. Zusätzlich sollten beim gekapselten angioinvasiven FTC Tumoren mit limitierter Angioinvasion (<4 Gefäßeinbrüche) von Tumoren mit ausgedehnter Gefäßinvasion unterschieden werden (Rosai et al. 2014). Onkozytär differenzierte FTC (nach der aktuellen WHO-Klassifikation als Hürthle-Zellkarzinome bezeichnet; s. unten) entwickeln deutlich häufiger Rezidive und verursachen durch lokales Tumorwachstum häufiger den Tod des Patienten als nichtonkozytäre FTC. Ebenso treten Metastasen häufiger (in ca. 30 % der Fälle) als beim nichtonkozytären FTC auf. Sowohl bei Hürthle-Zellkarzinomen als auch bei nichtonkozytären FTC zeigen Lymphknotenmetastasen in der Regel einen Übergang in ein PDTC an.

Da RAS-Mutationen (NRAS deutlich häufiger betroffen als K/HRAS) und PAX8/PPARg-Fusionen als die beiden wichtigsten genetischen Alterationen des FTC auch regelmäßig in follikulären Adenomen nachgewiesen werden können, sind sie nicht zur Unterscheidung FTC vs. Adenom geeignet (Tab. 5). Weitere genetische Veränderungen (Mutationen und Amplifikationen des PI3KCA-Gens, inaktivierende Mutationen des PTEN-Gen, Überexpression von AKT und Inaktivierung von FOXO3a) sprechen für eine konstitutive Aktivierung des PI3K/AKT-Signalweges bei der Karzinogenese des FTC (Xing et al. 2013; Zhang et al. 2015), auch diese genetischen Alterationen sind bei der Frage FTC vs. Adenom nicht verwertbar. In 10–35 % der FTC lassen sich TERT-Promoter-Mutationen nachweisen; diese sind unabhängige molekulare Marker sowohl eines erhöhten Progressionsrisikos (Rezidiv, Metastasen) als auch einer karzinomabhängigen Mortalität (Liu und Xing 2016; Melo et al. 2014).

Hürthle (onkozytäre)-Zellkarzinome sind (üblicherweise gekapselte) Neoplasien, bestehend aus onkozytären Zellen und zeigen wie das FTC Gefäßinvasion und/oder Kapseldurchbrüche (ICD-O-Code 8290/3). Hürthle-Zellkarzinome können nur bei mindestens 75 % onkozytär differenzierter Tumorzellen diagnostiziert werden (Abb. 9), Karzinome mit einem kleineren Anteil onkozytärer Zellen werden als FTC mit onkozytären Merkmalen bezeichnet (WHO 2017).

In den vorangegangenen Klassifikationen wurden Hürthle-Zellkarzinome als FTC, onkozytäre Variante, klassifiziert. Sowohl die Kriterien der Malignität als auch die Subklassifikation (minimalinvasiv, gekapselt angioinvasiv, breitinvasiv) entsprechen beim Hürthle-Zellkarzinom denen des FTC (WHO 2017). Der ungünstige klinische Verlauf von Hürthle-Zellkarzinomen dürfte auch mit deren regelmäßigen Radiojodrefraktärität und der damit verbundenen Wirkungslosigkeit dieser Therapieoption zusammenhängen. Hürthle-Zellkarzinome mit breitinvasivem Wachstum und ausgedehnter Angioinvasion sind mit einer bemerkenswert hohen Mortalität assoziiert (>90 % in 10 Jahren).

Molekulargenetisch weisen Hürthle-Zelltumoren signifikant häufigere Mutationen der mitochondrialen DNA als Nicht-Hürthle-Zelltumoren auf. Diese Alterationen führen in den für die Untereinheiten der fünf multimerischen Komplexe der Atmungskette in der inneren mitochondrialen Membran kodierten Genen einerseits zu biochemischen und metabolischen Veränderungen, andererseits aber auch zu in onkozytären Tumoren phänotypischen massiven intrazytoplasmatischen Akkumulation von Mitochondrien. Mutationen im NDUFA13(GRIM19)-Gen, das für die Komplex-I-Untereinheit kodiert, sind bislang die einzigen spezifischen Genmutationen onkozytärer Tumoren (Maximo et al. 2005). Eine direkte kanzerogene Wirkung der Mutationen der mitochondrialen DNA konnte bisher nicht belegt werden, während eine Aktivierung der WNT/Beta-Catenin- und/oder der PI3K/AKT/mTOR-Signalkaskade nachgewiesen wurde (Ganly et al. 2013). Im Vergleich mit Nicht-Hürthle-Zelltumoren zeigten Hürthle-Zelltumoren eine geringere Prävalenz an RAS-Mutationen und PAX8/PPARg-Fusionen (32–34). Die in onkozytären Tumoren regelmäßig beobachtete Aneuploidie entstehen häufiger durch chromosomale Zugewinne (Chromosomen 5, 7, 12 und 17) als durch chromosomale Verluste (2q, 9q und 22) (Dettori et al. 2003; Erickson et al. 2001; Ganly et al. 2013; Wada et al. 2002).

Das gering differenzierte Schilddrüsenkarzinom (PDTC) ist eine Follikelzellneoplasie, die aber nur limitierte Zeichen der Follikelzelldifferenzierung zeigt und sowohl morphologisch als auch biologisch zwischen den differenzierten Karzinomen (PTC und FTC) und dem anaplastischen Karzinom steht (ICD-O-Code 8337/3). Die histopathologischen Diagnosekriterien des PDTC sind im sog. Turin-Konsensus-Vorschlag aufgelistet (Volante et al. 2007) (Abb. 11).

Die Diagnose des PTDC hängt nicht von den klassischen Kriterien der Invasion beim Schilddrüsenkarzinom, sondern davon unabhängig vom Nachweis einer erhöhten Mitoserate (>3 pro 10 HPF; Abb. 12) und/oder Tumornekrosen (Abb. 13) ab (Rosai 2017). In den meisten Fällen zeigt das PDTC einen soliden, trabekulären und/oder insulären Aufbau; es kommen aber auch PTDC mit oxyphilem oder mikrofollikulärem Aufbau vor, wobei alle fünf genannten Wachstumsmuster in unterschiedlichsten Kombinationen vorliegen können. Obwohl PDTC vollständig gekapselt sein können, sind Kapseldurchbrüche und/oder Angioinvasion keine für die Diagnose dieser Entität notwendigen Voraussetzungen. Auch bei vollständig gekapselten Tumoren und fehlenden klassischen Invasionszeichen eines FTC (vollständiger Kapseldurchbruch, Angioinvasion) ist eine Beurteilung des Tumors selbst auf das Vorliegen einer erhöhten Mitoserate und/oder Tumornekrosen unabdingbar, um eine PDTC auszuschließen (Theurer et al. 2020). Die überwiegende Mehrzahl der PDTC zeigt aber infiltratives Wachstum, Nekrosen, vermehrt Mitosen und Gefäßeinbrüche. Immunhistochemisch sind im PDTC TTF-1 und insbesondere Thyreoglobulin häufig nur fokal nachweisbar, eine deutliche Positivität dieser beiden Marker schließt ein PDTC aber keinesfalls aus.

Im Gegensatz zum PTC, FTC, MTC und ATC sind beim PDTC (bislang) keine spezifischen genetischen Veränderungen nachgewiesen worden (Tab. 4). Gegenüber dem PTC zeigt das PDTC eine signifikant höhere Mutationslast, welche mit dem Auftreten von Fernmetastasen und dem Gesamtüberleben der Patienten korrelierte (Cancer Genom Atlas 2014). Genetische Alterationen der klassischen Schilddrüsenonkogene N/K/HRAS und BRAF-V600E finden sich auch in ca. 60 % der PDTC; in diesen Fällen kann eine Progression des PDTC aus einem differenzierten Karzinom (FTC oder PTC) postuliert werden. Ein beträchtlicher Anteil der PDTC dürfte aber de novo entstehen. Diese genannten Onkogene sind meist kumulativ mit weiteren gegetischen Alterationen assoziiert (TERT 40 %; PI3K/ AKT/mTOR-Kaskade 11,9 %; EIF1AX („eukaryotischer translation initiation factor 1“)-RAS 11 %; „SWI/SNF chromatin remodelling complex“ 6 %; Histon-Methyltransferase 7 %; „DNA Mismatch Repair“ 2 %).

In Abhängigkeit von den nachgewiesenen Alterationen entspricht auch das Metastasierungsmuster der PDTC dem biologischen Verhalten von FTC oder PTC. PDTC mit RAS-Mutation entwickeln überwiegend Fernmetastasen wie beim FTC, in Fällen mit einer BRAF-V600E-Mutation Lymphknotenmetastasen wie beim PTC. Auch beim PDTC ist der Nachweis von TERT-Promoter-Mutationen ein Indikator der Tumordedifferenzierung sowie einer ungünstigeren Prognose (Landa et al. 2013; Liu et al. 2013; Melo et al. 2014). Im Gegensatz zu den klonalen TERT-Mutationen im PDTC und ATC sind bei differenzierten Karzinomen (speziell im PTC) meist Subklone betroffen (Landa et al. 2016).

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC) ist ein hochaggressives Schilddrüsenmalignom, bestehend aus undifferenzierten Schilddrüsenzellen (ICD-O-Code 8020/3).

Das ATC verursacht >90 % der Krebstodesfälle beim Krebs der Schilddrüse, obwohl es <5 % aller Schilddrüsenmalignome ausmacht. Auch die Mortalitätsrate beim ATC ist deutlich >90 %. Die Prognose ist dann etwas günstiger, wenn das ATC inzidentell in differenzierteren Karzinomen gefundenen und/oder vollständig intrathyreoidal gelegen ist.

Auch das ATC geht entweder aus differenzierteren Karzinomformen hervor oder entsteht de novo (Kunstman et al. 2015; Landa et al. 2016; Latteyer et al. 2016). Neben der mit Abstand höchsten Mutationslast aller Schilddrüsenkarzinome zeigen ATC in der Regel eine Aktivierung multipler Tyrosinkinasekaskaden. Eine Inaktivierung des p53-Tumorsuppressorgens mit einer Prävalenz der p53-Mutationen von 30–70 % ist typisch für das ATC, für die klassischen Schilddrüsenonkogene BRAF und RAS besteht eine Prävalenz von jeweils 10–50 % (Tab. 5). Auffallend ist eine hohe Mutationsrate im Signalweg der PI3K/AKT/mTOR-Kaskade (bis zu 88 %) sowie Mutationen in auch beim PDTC relevanten Genen (Kunstman et al. 2015; Landa et al. 2016; Latteyer et al. 2016) (TERT-Promoter 73 %, „SWI/SNF chromatin remodelling complex“ 36 %, Histon-Methyltransferase 24 % und „DNA Missmatch-Repair“ 12 %), wobei diese beim ATC aber immer deutlich höhere Prävalenzen als beim PDTC zeigen. (Seltene) somatische Mutationen betreffen beim ATC u. a. NF1, ALK, ATX, PNP11 (Kunstman et al. 2015; Latteyer et al. 2016).

Die CCH kann als Vorläuferläsion („neoplastische CCH“) eines familiären MTC mit entsprechender Keimbahnmutation beim MEN 2 (LiVolsi et al. 2017) oder als „Nicht-MEN-2-assoziierte CCH“ (Schmid 2015; Ting et al. 2015) auftreten. Letztere kann idiopathisch und bei verschiedenen nichtmedullären Schilddrüsentumoren, Autoimmunthyreoiditis, Thyreotoxikose, in der Umgebung von soliden Zellnestern sowie kompensatorisch bei Nierenversagen, hyperkalzämischen und hypergastrinämischen Bildern vorkommen. Bei bis zu 50 % der Patienten mit nodulärem Kropf konnte in entsprechenden Studien eine (alters- und geschlechtsunabhängige) immunhistochemisch nachweisbare CCH gefunden werden (Scheuba et al. 2000). Durch das systematische Calcitonin-Screening von Patienten mit Schilddrüsenknoten zur Früherkennung von MTC werden regelmäßig Patienten mit einer serologischen Hypercalcitoninämie entdeckt (Karges 2010; Vierhapper et al. 1997); am Operationspräparat muss nachfolgend durch die Pathologie ein entsprechendes histologisches Korrelat zur Darstellung gelangen (Schmid und Sheu-Grabellus 2016).

Bei familiär bedingten MTC besteht in der Regel eine begleitende neoplastische CCH; diese ist auch bereits am HE-Schnitt erkennbar. Der Übergang einer neoplastischen CCH in ein invasives MTC (Abb. 14) ist durch die Ausbildung einer Stromadesmoplasie gekennzeichnet (Ting et al. 2015). Der Zeitpunkt des Auftretens einer morphologisch nachweisbaren neoplastischen CCH als auch die Zeitspanne bis zum Übergang in ein invasiv wachsendes familiäres MTC hängt maßgeblich von der Lokalisation (Codon) der Mutation im RET-Protoonkogen ab (LiVolsi et al. 2017).

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist ein maligner Tumor der Schilddrüse, aufgebaut aus Zellen mit Zeichen der C-Zelldifferenzierung (ICD-O-Code 8345/3).

Der weitaus überwiegende Teil der MTC (ca. 70 %) sind sporadische Tumoren (Abb. 15) ohne definierte Vorläuferläsionen (DeLellis et al. 2017). Im Gegensatz dazu sind ca. 30 % der MTC im Rahmen eines MEN 2A oder MEN 2B autosomal-dominant vererbt und entstehen durch eine Gain-of-function-Keimbahnmutation des RET-Protoonkogens. Hereditäre MTC entwickeln sich aus einer neoplastischen C-Zellhyperplasie als Vorläuferläsion. Das sog. familiäre MTC (FMTC) wird heute als Variante innerhalb des Spektrums der MEN 2A angesehen (LiVolsi et al. 2017; Wells et al. 2015).

Aufgrund des sehr variablen histomorphologischen Erscheinungsbildes des MTC ist für dessen Diagnose zwingend den Einsatz immunhistochemischer Untersuchungen notwendig. Eine kombinierte Calcitonin- und Chromogranin-A-Immunhistochemie detektiert praktisch alle MTC (Harach et al. 1992). Die Mehrzahl der MTC exprimiert karzinoembryonales Antigen (CEA), wobei in geringer differenzierten MTC der CEA-Nachweis deutlicher ausfällt als für Calcitonin. Sogenannte „atypische MTC“ (Schmid und Ensinger 1998) sind immunhistochemisch Calcitonin- und CEA-negative neuroendokrine Neoplasien der Schilddrüse. Sogenannte „Non-secreting-MTC“ zeigen unabhängig von einer immunhistochemisch darstellbaren Calcitoninexpression keine pathologisch erhöhten Serumcalcitoninwerte (Frank-Raue et al. 2013).

MTC ohne Stromadesmoplasie entwickeln offensichtlich keine Metastasen (Koperek et al. 2008); der Ausschluss einer Stromadesmoplasie im intraoperativen Gefrierschnitt wird zur Entscheidung einer eingeschränkt radikalen Operation herangezogen (Machens et al. 2019; Scheuba et al. 2006).

Im Rahmen von MEN 2A und MEN 2B treten neben dem MTC auch Phäochromozytome und andere Tumoren auf dem Boden dieser Mutationen auf. Die eindeutige Identifikation (betroffenes Codon) der die Krankheit verursachenden Mutation des RET bestimmt maßgeblich das klinische Management der Patienten inklusive der Screening-Programme für Angehörigen zur Entscheidung des Zeitpunkts zur prophylaktischen Thyreoidektomie (LiVolsi et al. 2017; Raue und Frank-Raue 2009). Durch De-novo-Keimbahnmutationen (ca. 6 % beim MEN 2A, >50 % beim MEN 2B) können Patienten auch bei gesunden Eltern die Erkrankung entwickeln. Aufgrund des sehr hohen Risikos der frühen MTC-Entstehung mit Metastasierung und letalem Ausgang ist insbesondere für das MEN 2B eine frühzeitige Entdeckung der Erkrankung anzustreben, was durch entsprechende Screening-Programme bei Neugeborenen und Kindern trotz der Seltenheit der Erkrankung erreicht werden könnte (marfanoider Habitus, mukosale Neurome und insbesondere das Symptom des „tränenlosen Weinens“) (Brauckhoff et al. 2008; Sheu und Schmid 2010).

Das auf dem Chromosom 10q11.2 lokalisierte RET-Protoonkogen umfasst 21 Exons und kodiert für die transmembranöse Rezeptortyrosinkinase ret, deren Liganden-vermitteltes transmembranöses Signal über die im Zellinneren gelegene Kinase-Domain die Phosphorylierung spezifischer Proteine katalysiert, die während der Embryonalentwicklung unentbehrlich für die Differenzierung bestimmter Neuronen des autonomen Nervensystems sowie von Nierenzellen sind. Loss-of-function-Mutationen im RET-Gen führen zum kongenitalen Megakolon (Morbus Hirschsprung), Nierenagenesie und Undine-Syndrom (kongenitales zentrales Hypoventilationssyndrom).

Beim Erwachsenen hat ret offensichtlich keine Funktion. Verschiedene genetische Alterationen des RET-Gens führen aber zu einer permanenten Enzymaktivität, die neben Dickdarmkarzinomen, papillären Schilddrüsenkarzinomen auch MTC verursachen können. Mindestens 98 % aller familiären MTC und >70 % der sporadischen MTC weisen Gain-of-function-Mutationen des RET auf (Tab. 5). Im Rahmen von MEN 2A und MEN 2B können neben MTC auch Phäochromozytome und andere Tumoren auf dem Boden dieser Mutationen auftreten. Mutationen der extrazellulären Domäne betreffen ganz überwiegend eine cysteinreiche Region und verursachen über eine Rezeptordimerisation ohne Ligandenbindung mit Autophosphorylierung von ret eine Aktivierung der nachfolgenden Signalwege. Mutationen der intrazellulären Domäne führen zu einer Konformationsänderung der Tyrosinkinasedomäne mit Aktivierung des Rezeptors ohne Dimerisation (Karges 2005; Komminoth 1997; Lloyd 1995; Ponder 2002).

Das gemischte medulläre und follikuläre Schilddrüsenkarzinom (MMFTC) ist eine primäre maligne epitheliale Neoplasie der Schilddrüse mit morphologischen und immunphänotypischen Zeichen der Koexistenz follikulär und parafollikulär differenzierter Tumorzellpopulationen innerhalb einer einzigen Läsion (ICD-O-Code 8346/3 (Volante et al. 2017)).

Das Vorkommen von Karzinomen mit histologischen und immunhistologischen Kriterien des medullären Karzinoms und von Karzinomen mit Follikelzellursprung (follikulär oder papillär) ist eindeutig bewiesen (Hales et al. 1982; Holm et al. 1987; Pfaltz et al. 1983). Der nach der aktuellen WHO-Klassifikation „gemischt medulläres und follikuläres Schilddrüsenkarzinom (MMFTC)“ benannte Tumor ist eine primäre maligne epitheliale Neoplasie der Schilddrüse mit morphologischen und immunphänotypischen Zeichen der Koexistenz follikulär und parafollikulär differenzierter Tumorzellpopulationen innerhalb einer einzigen Läsion (Volante et al. 2017). Beim MMFTC handelt es sich üblicherweise um einen zufällig entdeckten, solitären und szintigrafisch kalten Knoten; alternativ kann aber auch eine ausgedehnte metastasierende Erkrankung vorliegen.

Die morphologische Diagnose beruht auf dem immunhistochemischen Nachweis koexistenter Tumorkomponenten eines MTC und einer follikelzelldifferenzierten Neoplasie in einer einzigen Läsion. Daher werden ausschließlich Tumoren mit Durchmischung der Zellen der beiden Tumorkomponenten als MMFTC bezeichnet, während MTC und follikelzelldifferenzierte Neoplasien in enger Nachbarschaft als Kollisionstumoren aufgefasst werden und daher nicht als MMFTC bezeichnet werden sollen. Die relativen Anteile der beiden Komponenten variieren, wobei keine Empfehlungen zu einem Cut-off-Punkt, ab wann die Diagnose MMFTC gestellt werden soll/kann, gemacht werden. Die follikelzelldifferenzierte Komponente kann einem FTC, PTC (konventionelle Form und follikuläre Variante), PDTC und selten auch einem ATC entsprechen. Lymphknotenmetastasen können beide oder nur eine Komponente des MMFTC zeigen.

Die aktuelle WHO-Klassifikation (WHO 2017) beinhaltet eine Reihe seltener primärer Karzinome der Schilddrüse (Tab. 2 und 3). Diese umfassen das Plattenepithelkarzinom, das mukoepidermoide Karzinom, das sklerosierende mukoepidermoide Karzinom mit Eosinophilen, das muzinöse Karzinom, den Spindelzelltumor mit thymusähnlicher Differenzierung (SETTLE) und das intrathyreoidale Thymuskarzinom (früher als CASTLE bezeichnet).