DGIM Innere Medizin
Autoren
Holger S. Willenberg

Adrenogenitales Syndrom

Der Begriff adrenogenitales Syndrom (AGS) fasst eine Gruppe von Steroidbiosynthesestörungen der Nebennieren zusammen, die zu Veränderungen der Genitalien führen können. Die beim angeborenen AGS auftretenden Steroidbiosynthesestörungen sind auf Enzymdefekte zurückzuführen, die autosomal-rezessiv vererbt werden und homozygoter, heterozygoter bzw. „compound“-heterozygoter Natur sein können. Die Inzidenz homozygoter und compound-heterozygoter AGS-Formen liegt in der weißen Bevölkerung Europas im Bereich von etwa 1 : 5000 bis 1 : 15000, die Prävalenz heterozygoter Formen um 2% in Mitteleuropa. Damit ist das AGS eine häufige Erkrankung. Das AGS ist die weitaus häufigste Ursache für die Entwicklung intersexueller äußerer Genitalien. In Abhängigkeit der Schwere der Enzymdefekte unterscheidet man klassische und Late-onset-Formen, zu denen im Wesentlichen – aber nicht nur – die heterozygoten Enzymdefekte führen. Unter der Late-onset-Form versteht man die milde Verlaufsform ohne intersexuelle äußere Genitalien zum Zeitpunkt der Geburt und Einsetzen der Symptome etwa mit der Pubertät.
Im englischen Sprachgebrauch bezeichnet man diese Krankheiten als „congenital adrenal hyperplasia“ (CAH) und meint damit das typische Auftreten von Nebennierenhyperplasien und Nebennierenrindentumoren, die diese Erkrankungen begleiten.

Definition

Der Begriff adrenogenitales Syndrom (AGS) fasst eine Gruppe von Steroidbiosynthesestörungen der Nebennieren zusammen, die zu Veränderungen der Genitalien führen können. Die beim angeborenen AGS auftretenden Steroidbiosynthesestörungen sind auf Enzymdefekte zurückzuführen, die autosomal-rezessiv vererbt werden und homozygoter, heterozygoter bzw. „compound“-heterozygoter Natur sein können. Die Inzidenz homozygoter und compound-heterozygoter AGS-Formen liegt in der weißen Bevölkerung Europas im Bereich von etwa 1:5000 bis 1:15000, die Prävalenz heterozygoter Formen um 2 % in Mitteleuropa. Damit ist das AGS eine häufige Erkrankung. Das AGS ist die weitaus häufigste Ursache für die Entwicklung intersexueller äußerer Genitalien. In Abhängigkeit der Schwere der Enzymdefekte unterscheidet man klassische und Late-onset-Formen, zu denen im Wesentlichen – aber nicht nur – die heterozygoten Enzymdefekte führen. Unter der Late-onset-Form versteht man die milde Verlaufsform ohne intersexuelle äußere Genitalien zum Zeitpunkt der Geburt und Einsetzen der Symptome etwa mit der Pubertät.
Im englischen Sprachgebrauch bezeichnet man diese Krankheiten als „congenital adrenal hyperplasia“ (CAH) und meint damit das typische Auftreten von Nebennierenhyperplasien und Nebennierenrindentumoren, die diese Erkrankungen begleiten können.

Pathophysiologie und Klinik

Der Enzymbesatz der Nebennierenrinde erlaubt die Bildung von unterschiedlichen Hormongruppen:
  • Mineralokortikoide
  • schwache Androgene
  • Gestagene, deren Wirkung den Mineralokortikoiden und Androgenen zum Teil entgegengerichtet ist.
  • Östrogene
Die Biosynthese dieser Hormongruppen kann teilweise differenziell geregelt werden, sie bleibt aber eng miteinander verknüpft. In der Nebennierenrinde greifen zwei Regelkreise ineinander und beeinflussen sich gegenseitig: die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (Abb. 1). Den Erkrankungen des AGS ist gemeinsam, dass durch minder- oder inaktive Enzyme in der Nebenniere zu wenig Cortisol gebildet wird. Die enthemmte Sekretion von ACTH führt zur Stimulation der Hormonsynthese und somit zur Akkumulation der Steroidvorstufen vor dem Block sowie zum Ausweichen der Steroidogenese in andere Synthesepfade (→ daher AGS). Die Dauerstimulation durch ACTH führt außerdem zur Hyperplasie der Nebennierenrinde (→ daher CAH) und kann bei Männern sogar die Ausbildung testikulärer adrenaler Resttumoren (sog. TARTs) verursachen.
In Abhängigkeit vom betroffenen Enzym, welches die Steroidogenese blockiert, unterscheidet man AGS-Formen mit („salt wasting“) oder ohne („simple virilizing“) Salzverlust, Formen mit Hyperandrogenämie oder Hypogonadismus und Formen mit oder ohne Mineralokortikoidexzess-Hypertonie. Zur Entwicklung klinisch relevanter Virilisierungserscheinungen können der 21-Hydroxylase-, der 11β-Hydroxylase- und der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt führen, zur Mineralokortikoidexzess-Hypertonie der 11β-Hydroxylase- und der 17α-Hydroxylase-Defekt. Die lebensgefährlichen Salzverlustkrisen werden durch bestimmte Formen des 21-Hydroxylase- und des 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekts verursacht.

AGS-Formen

21-Hydroxylase-Defekt

Der 21-Hydroxylase-Defekt gehört zu den häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen und ist mit ca. 95 % aller AGS-Fälle der häufigste Enzymdefekt der Nebenniere. In Abhängigkeit der bestehenden Mutation(en) im Enzym resultieren unterschiedliche Kapazitäten, Vorläufersteroide umzusetzen. Man unterscheidet deshalb eine einfache virilisierende Variante (60–70 %), bei der neben dem Cortisolmangel eine Hyperandrogenämie besteht (Abb. 1b) und eine Variante mit Salzverlust (Abb. 1c), die durch Cortisolmangel, Hyperandrogenämie und Mineralokortikoidmangel charakterisiert ist. Bei der einfachen virilisierenden Form sind die Biosynthesewege vom 17α-Hydroxyprogesteron zum 11-Desoxycortisol und vom 21-Desoxycortisol zum Cortisol betroffen. Bei der Salzverlustform ist zusätzlich der Schritt vom antimineralokortikoid wirksamen Progesteron zum mineralokortikoid wirksamen 11-Desoxycorticosteron gehemmt. Es gibt einen nahezu fließenden Übergang von der Trägerschaft eines Gendefekts mit keinen oder allenfalls milden klinischen Ausprägungen bis hin zu schweren Formen, bei dem das maternale und das paternale Gen betroffen sind, und die praktisch einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz entsprechen.

11β-Hydroxylase-Defekt

Der 11β-Hydroxylase-Defekt ist mit ca. 5% der AGS-Fälle der zweithäufigste angeborene Enzymdefekt. Hier ist die Biosynthese von Cortisol aus 11-Desoxycortisol bzw. Corticosteron aus 11-Desoxycorticosteron gehemmt. Die regulatorische Erhöhung von ACTH führt zur einem Abfluss der Vorläufersteroide in adrenale Androgene, wie Androstendion. Außerdem bewirkt die Erhöhung des ACTH-Spiegels auch die vermehrte Produktion des mineralokortikoid aktiven 11-Desoxycorticosterons, welches zu weiteren mineralokortikoid aktiven Steroiden verstoffwechselt wird. Es kann auf diese Weise bereits in sehr jungem Alter eine Mineralokortikoidhypertonie entstehen, die mit supprimierten Renin- und konsekutiv niedrigen Angiotensin-II- sowie Aldosteronspiegeln assoziiert ist (Abb. 1d).

17α-Hydroxylase-Mangel

Der 17α-Hydroxylase-Mangel ist ebenfalls sehr selten. Die Besonderheit ist hier, dass der Enzymblock nicht nur zur verminderten Cortisolproduktion sondern auch zu einem Fehlen von Geschlechtshormonen führt, was bei männlichen Feten einen eher weiblichen Phänotyp bedingt. Bei weiblichen Feten findet keine Vermännlichung statt, aber die Geschlechtsorgane können sich nicht zur Funktionstüchtigkeit entwickeln. Der 17α-Hydroxylase-Mangel bewirkt einen primären Hypogonadismus mit all seinen klinischen Erscheinungen. Da die hohen ACTH-Spiegel zu hohen Corticosteron-Spiegeln führen, fällt der Glukokortikoidmangel vergleichsweise milde aus, hat aber eine Mineralokortikoidhypertonie ähnlich wie beim 11β-Hydroxylase-Defekt als Nebenwirkung zur Folge (Abb. 1e).
Eine Sonderform ist der 17,20-Lyase-Mangel, der die Metabolisierung von 17-Hydroxypregnenolon und 17-Hydroxyprogesteron zu DHEA und Androstendion behindert. Hier besteht in der Regel eine normale Glukokortikoid- und Mineralokortikoidbiosynthese. Männliche Kinder können in Abhängigkeit des Defekts ein intersexuelles Genitale entwickeln, wachsen in der Regel jedoch als Mädchen auf.

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt

Der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt ist sehr selten und damit eine Ausnahme unter den Patienten mit AGS. Hierbei sind die Biosyntheseschritte vom Pregnenolon zum Progesteron, vom 17α-Hydroxypregnenolon zum 17α-Hydroxyprogesteron und vom DHEA zum Androstendion versperrt. Knaben weisen deshalb eine Untervirilisierung auf. Aufgrund exzessiv hoher ACTH-Spiegel und extraadrenaler Verstoffwechslung von Steroidhormonvorstufen können Mädchen jedoch eine Übervirilisierung erfahren (Abb. 1f).

P450-Oxidoreduktase-Mangel

Der P450-Oxidoreduktase-Mangel ist mit einer verminderten Funktion der 21-Hydroxylase, der 17α-Hydroxylase und der Aromatase assoziiert. Eine defekte P450-Oxidoreduktase führt somit zu heterogenen Krankheitsbildern mit komplexen Steroidbiosynthesestörungen, die sehr mild sein können oder sehr schwer und mit Skelett-Abnormalitäten einhergehen, die als Antley-Bixler-Syndrom beschrieben wurden. Patienten mit P450-Oxidoreduktase-Mangel können als Erwachsene eine milde Hyperandrogenämie haben, ein Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOS) oder aber bereits als Fetus virilisieren, zur Virilisierung der schwangeren Mütter führen oder ähnlich wie ein 17α-Hyroxylase-Mangel imponieren.

Diagnostik

Für die Labordiagnostik eignet sich beim 21-Hydroxylase-Mangel und beim 11β-Hydroxylase-Mangel die Messung des 17α-Hydroxyprogesterons im Blut bzw. die Bestimmung seines Abbauprodukts Pregnantriol im Urin. Die Bestimmung von 17α-Hydroxyprogesteron ist als Methode im Rahmen des Neugeborenenscreenings auf klassische AGS-Formen implementiert. Etwas spezifischer ist die Messung von 21-Desoxycortisol im Blut, weil es beim 21-Hydroxylase-Mangel kein anderes Enzym mehr auf dem Syntheseweg zum Cortisol mehr durchläuft. Für die milden Formen (ohne ACTH-Erhöhung) wird die Bestimmung oft im Rahmen eines ACTH-Tests vorgenommen, um einen überschießenden Anstieg, z. B. bei der Abklärung eines Hirsutismus, von Zyklusstörungen oder eines unerfüllten Kinderwunsches zu erkennen. Daneben finden sich erhöhte Androgene, wie Testosteron, Androstendion bzw. DHEA. Bei Salzverlustformen ist neben dem Cortisol das Aldosteron relativ niedrig und dafür Renin sowie Progesteron im Blut sowie Pregnandiol im Urin erhöht. Im Gegensatz zum 21-Hydroxylase-Mangel jedoch sind beim 11β-Hydroxylase-Mangel das 11-Desoxycortisol im Blut und das Tetrahydro-11-Desoxycortisol im Urin sowie das 11-Desoxycorticosteron als spezifische Parameter erhöht. Bei der hypertensiven Form sind darüber hinaus Renin und Aldosteron erniedrigt. Dies ist auch beim 17α-Hydroxylase-Mangel der Fall, bei dem auch Corticosteron erhöht ist (Abb. 1).
Salzverlustkrisen entsprechen beim Erwachsenen den Addisonkrisen und zeichnen sich neben dem niedrigen Blutdruck mit Orthostasesymptomatik durch eine inadäquat hohe Natriumdiurese bei Hyponatriämie aus. Im fortgeschrittenen Stadium tritt auch eine Hyperkaliämie auf. Bei hypertensiven AGS-Formen findet sich hingegen eine hypokaliämische Hypertonie.

Genetik

Die Möglichkeiten, das genetische Äquivalent des biochemisch charakterisierten Enzymmangels zu finden, sind heute sehr gut. Alle oben dargestellten Enzymdefekte können humangenetisch abgeklärt werden, und für die meisten besteht eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation (Genbezeichnungen sind in Abb. 1 angegeben). Schwierigkeiten bestehen beim 21-Hydroxylase-Defekt (CYP21A2-Gen) manchmal in der Differenzierung bzw. Einordnung von Mutationen, die nur das Pseudogen (CYP21A1) bzw. seine Promoterregion betreffen bzw. wenn Deletionen auftreten. Dann kann eine Untersuchung naher Blutsverwandter sinnvoll sein. Die genetische Diagnostik findet auch bei der Planung einer Schwangerschaft zum Screening des Partners von betroffenen Patienten Anwendung.

Therapie

Die Therapie bei schweren AGS-Formen ist in der Regel aufwendig und verfolgt Kurzzeitziele, mittelfristige und Langzeitziele. Zu den Kurzzeitzielen zählen die Abwendung von Salzverlust- bzw. Addisonkrisen. Entsprechende Aufklärungen und die Teilnahme an Schulungen sind deshalb notwendig und sollten unmittelbare Familienangehörige mit einschließen. Mittelfristige Ziele verfolgen eine gute Lebensqualität mit Kontrolle der Hyperandrogenämiefolgen, die Kontrolle des Bluthochdrucks bei entsprechenden AGS-Formen sowie das Vermeiden von Nebenwirkungen einer Glukokortikoidtherapie. Zu den mittelfristigen Zielen kann man auch das unmittelbare Verfolgen eines Schwangerschaftswunsches zählen, weil dafür manchmal Umstellungen der Therapie mit Erhöhung der Glukokortikoiddosis notwendig werden. Zu den langfristigen Zielen gehören das Erreichen einer normalen Körperlänge, das normale Eintreten der Pubertät, das Abwenden eines Hypogonadismus mit Erhaltung der Fertilität sowie das Vermeiden von Frakturen und von Operationen (Genitalien oder/und Nebennieren) – soweit möglich.
Hierzu ist mitunter eine diffizile bzw. disziplinierte Glukokortikoidersatztherapie notwendig, die – je nach AGS-Form – durch Mineralokortikoide oder Antimineralokortikoide ergänzt wird. Die Gabe von Sexualsteroiden ist abhängig von der AGS-Form, vom Alter, von den besprochenen Therapiezielen und den Begleitfaktoren. Zusätzlich müssen oft weitere Maßnahmen getroffen werden, um die Symptome der Hyperandrogenämie bei Frauen zu kontrollieren bzw. das Ausmaß der Folgen eines Hypogonadismus oder einer Glukokortikoidlangzeittherapie möglichst gering zu halten.

Verlauf und Prognose

Während Patienten mit leichten AGS-Varianten kaum Einbußen bezüglich Lebensqualität und Lebensquantität haben, so ist – entsprechend des Genotyp-Phänotyp-Gefälles – bei schweren Formen doch mit deutlichen Einschränkungen zu rechnen. Bei früher Diagnosestellung und guter Compliance ist die Prognose bei Patienten mit AGS heutzutage akzeptabel, wenn nicht Sekundärprobleme zu Addisonkrisen führen. Die Probleme mit Kleinwuchs und vorzeitiger Pubertät sind heutzutage gut kontrolliert, während die Kinderwunschproblematik für viele Betroffene noch nicht hinreichend gelöst ist. Lebenslange Kontrollen und Adjustierungen der Stoffwechsellage bleiben notwendig.
Literatur
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