Akute myeloische Leukämie

Unter dem Begriff myeloische Zellen fasst die WHO alle zellulären Blutbestandteile zusammen, die der granulozytären (neutrophilen, eosinophilen, basophilen), monozytären/Makrophagen, erythrozytären, megakaryozytären oder der Mastzellreihe angehören (Vardiman et al. 2009). Um die Linienzugehörigkeit festzustellen, werden morphologische, zytochemische, immunologische und molekulare Eigenschaften der Tumorzellen herangezogen. Während das gesunde Knochenmark weniger als 5 % myeloische blastäre Zellen enthält, liegt bei einer akuten myeloischen Leukämie (AML) der Anteil myeloischer Blasten in Blut oder Knochenmark definitionsgemäß über 20 %. Myeloische Erkrankungen mit Blasten unter 20 % sind entweder als Myelodysplasien (s. Kap. Myelodysplastische Syndrome) oder Myeloproliferative Erkrankungen (s. Kap. Myeloproliferative Neoplasien) einzuordnen. Als Ausnahme hiervon können Chlorome angesehen werden, die als solide Tumoren imponieren und aus Ansammlungen myeloischer Blasten bestehen, unabhängig davon, ob im Knochenmark oder Blut myeloische Blasten vorhanden sind. Liegen AML-spezifische genetische oder molekulare Veränderungen in den Tumorzellen vor, reicht dieser Nachweis bereits für die Diagnose AML aus. Zu diesen genetischen oder molekularen AML-definierenden Veränderungen gehören die Translokation t(8;21) mit AML-ETO bzw. RUNX1–RUNX1T1-Translokation, Inverson inv(16) mit CBFß-MYH11 und Translokation t(15;17) mit PML-RARA.

Bei der AML kommt es zu einer pathologischen Proliferation klonaler myeloischer Zellen, die meist dem hochproliferativen Progenitorpool (d. h. CD34+/CD38+) oder seltener dem Stammzellpool (d. h. CD34+/CD38-) angehören (s. Kap. Stammzellkonzept der Hämatopoese und deren Regulation). Dieser proliferierende Klon überwächst das gesunde Knochenmark und führt zur Depletion der gesunden Hämatopoese mit den daraus resultierenden klinischen Konsequenzen einer Granulozytopenie (Infektionen, Sepsis), Thrombozytopenie (Blutungen) und Anämie (Dyspnoe, Leistungsminderung). Mit Beginn der zytogenetischen Diagnostik in den 1980er Jahren wurde klar, dass – im Gegensatz zur CML (s. Kap. Chronische myeloische Leukämie) – ganz verschiedene zytogenetische Aberrationen beobachtet werden können. Neben Gentranslokationen wie die Translokationen t(8;21), t(15;17) oder die Inversion inv(16) fanden sich auch numerische Veränderungen wie Trisomie 8, Monosomie 7 oder komplexe Veränderungen mit mehr als 3 rekurrenten chromosomalen Aberrationen in einem Klon. Später konnte gezeigt werden, dass diesen Veränderungen eine sehr wichtige prognostische Rolle zukommt. Durch die Einführung moderner molekularer Techniken wurde der Anteil der AML, bei dem klonale Veränderungen gefunden werden konnten, deutlich erweitert und liegt nun bei ca. 80–90 % (Network 2013). Man geht davon aus, dass mindestens zwei pathologische Veränderungen geschehen müssen, damit aus einer normalen Progenitorzelle eine transformierte myeloische Leukämiezelle entsteht (Beug et al. 1978). Neben einem häufig durch Gentranslokationen veränderten Differenzierungspotenzial der Zelle ist meist ein proproliferatives Signal zusätzlich notwendig, um die Zelle zu transformieren, z. B. durch eine onkogene Ras-, Kit- oder FLT3-ITD-Mutation.

Die Ansätze von Hochdurchsatzsequenzierungsverfahren haben eine neue Klasse von Mutationen bei der AML aufgezeigt: Mutationen in Genen, die bestimmte epigenetische Prozesse beeinflussen. Hierzu zählen z. B. Mutationen in den Genen IDH1 und IDH2, die für Isocitratdehydrogenasen kodieren. Über die Induktion des Metaboliten 2-Hydroxyglutarat beeinflussen diese Mutationen epigenetische Regulatoren der Genexpression. Dieser Metabolit hemmt das Enzym Methylcytosinhydroxylase, das wiederum durch TET-Gene kodiert wird. Daher wirken die bei der AML ebenfalls gefundenen TET-Mutationen ebenso epigenetisch auf die DNA-Methylierung ein. Mutationen in den TET-Genen sind „loss of function“-Mutationen. Schließlich finden sich auch Mutationen in dem Gen, das für DNA-Methyltransferase 3 kodiert (DNMT3A) (s. Kap. Molekulare Grundlagen der malignen Transformation). Leider werden nur ganz wenige der beschriebenen Mutationen als Indikatoren für molekular basierte Therapieverfahren herangezogen, wie die PML-RARA-Translokation (s. Abschn. 7). Gleichwohl wird bereits versucht, den prognostischen Wert genetischer Veränderungen (s. Abschn. 5) als Grundlage für unterschiedlich intensive Therapiestrategien bei Erstdiagnose oder im Rezidiv zu nutzen (s. u.) (Übersichten bei Dohner et al. 2010; Estey und Dohner 2006).

Verglichen mit anderen Tumorentitäten wie Mammakarzinom, Lungenkarzinom oder Kolorektalkarzinom ist die AML mit 3–5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa sehr selten. Aus der US-amerikanischen Krebsdatenbank (SEER) wissen wir, dass die Inzidenz bei Menschen unter 65 Jahren mit ca. 1,8 pro 100.000 Einwohner pro Jahr niedrig ist, im Vergleich dazu aber bei Menschen über 65 stark ansteigt und hier eine Inzidenz von 17/100.000/Jahr erreicht (SEER.cancer.gov; zitiert nach Deschler und Lubbert 2006). Somit kann die AML als Erkrankung des älteren Menschen verstanden werden. Dies ist bisher in klinischen Studien viel zu wenig berücksichtigt worden, denn die meisten Studien zur Rolle bestimmter Chemotherapieverfahren oder allogener Stammzelltransplantationsverfahren haben vorwiegend jüngere Patienten untersucht. Im Alter steigt darüber hinaus die Frequenz ungünstiger zytogenetischer Risikocharakteristika an (s. Abschn. 5). Die AML ist bei erwachsenen Männern etwas häufiger als bei Frauen (SEER.cancer.gov).

Die AML ist assoziiert mit einer Exposition gegenüber genotoxischen Agenzien wie Radioaktivität, Benzol, Benzin, Lösungsmittel oder der vormaligen Gabe von Chemotherapie. Das Risiko einer dann sog. „sekundären“ AML steigt besonders durch den Einsatz einer kombinierten Radiochemotherapie, durch bestimmte Chemotherapeutika (z. B. Mitoxantron oder Etoposid) und möglicherweise durch die Applikation von Wachstumsfaktoren wie G-CSF (Le Deley et al. 2007).

Die klinischen Symptome der AML sind sehr oft durch die Verdrängung der normalen Knochenmark-reserve zu erklären: Blutungen, Anämie, funktionelle Granulozytopenie mit Infektneigung und Fieber. Bestimmte AML-Unterformen, insbesondere AML mit inv(16) und die akute Monozyten- oder Monoblastenleukämien, können Infiltrationen von Gingiva und Lymphknoten verursachen, die nicht sofort an das Vorliegen einer AML denken lassen. Das gilt auch für Chlorome, AML-Infiltrate, z. B. der Kutis, die selten auch eine primäre Manifestation darstellen können, häufiger aber im Rezidiv, z. B. nach allogener Stammzellentransplantation, diagnostiziert werden. ZNS-Manifestationen sind selten.

Eine besondere klinische Situation stellt die akute Promyelozytenleukämie mit der klassischen Gentranslokation t(15;17) und dem Nachweis des PML-RARA-Fusionsgens dar. Oft präsentieren sich die Patienten mit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung mit einer Hyperfibrinolyse. Therapie der Wahl dieser speziellen Unterform ist die sofortige Gabe des Vitamin-A-Präparates All trans-Retinsäure (ATRA) schon bei Verdacht.

Die Diagnostik erfordert zytologische, zytochemische, immunologische, zytogenetische und molekulare Verfahren. Traditionell wurde die AML nach der FAB-Klassifikation („French American British“) unterteilt (Bennett et al. 1976). Diese ist vorwiegend eine zytologische und zytochemische Einteilung und dadurch einfach und gut reproduzierbar (AML wurden von M0 bis M7 eingeteilt). Die FAB-Klassifikation wurde von der WHO-Klassifikation abgelöst, die neben zytologischen und zytochemischen Kriterien auch zytogenetische und molekulare Marker verwendet (Vardiman et al. 2009) (Tab. 1). Da bei Diagnosestellung häufig zytogenetische und molekularbiologische Ergebnisse nicht so schnell verfügbar sind wie ein Knochenmarkausstrich und ein durchflusszytometrischer Befund, wird die FAB-Klassifikation in der Praxis trotzdem häufig verwendet, ggf. in Kombination mit der zytogenetischen und molekularbiologischen Einteilung der WHO.

Die Differentialdiagnostik schließt die Abgrenzung einer Vielzahl anderer Knochenmarerkrankungen ein:

Die Therapie einer AML sollte ausschließlich in Institutionen durchgeführt werden, die große Erfahrung mit dieser Behandlung aufweisen. Es gibt Hinweise dafür, dass die Prognose von Patienten, die in klinischen Protokollen therapiert werden, günstiger zu sein scheint. Die Mehrzahl der klinischen Zentren für die Therapie der akuten Leukämie ist in Studien- und Kompetenzgruppen organisiert. Das Kompetenznetz akute und chronische Leukämien ist eine gemeinsame Plattform dieser Kompetenzgruppen (www.kompetenznetz-leukaemie.de).

Sowohl aus prognostischer als auch therapeutischer Sicht ist das Alter des Patienten von großer Bedeutung. Neben der Zytogenetik und der Molekularbiologie ist das Alter der wichtigste prognostische Faktor bei der AML. Je jünger ein Patient ist, desto günstiger ist seine Prognose. Dies hat verschiedene Gründe, u. a. dass im jüngeren Alter günstige zytogenetische Veränderungen häufiger sind als bei älteren Patienten. Neben dem Alter ist der allgemeine Körperzustand des Patienten ein entscheidender prognostischer Parameter, insbesondere bei Patienten im Alter über 60 Jahre. Aufgrund der unterschiedlichen körperlichen Belastbarkeit und Begleiterkrankungen jüngerer und älterer Patienten werden, erhalten sie unterschiedliche Therapieintensitäten. Während bei Patienten im Alter bis etwa 60–65 Jahre („jüngere Patienten“) in der Regel eine intensive kurativ intendierte Therapie gewählt wird, muss bei älteren Patienten generell abgewogen werden, ob eine weniger intensive kurativ intendierte oder eine pallitative oder supportive Therapie für den individuellen Patienten die bessere Strategie darstellt. Generell unterscheidet man die Induktionstherapie von der Konsolidationstherapie. Die Induktionschemotherapie dient der Induktion einer Remission: d. h. dass die Zahl von malignen myeloischen Blasten auf ein Minimum gesenkt oder komplett beseitigt wird. Um zu verhindern, dass einzelne verbliebene Zellen des malignen Klons einen Rückfall der Erkrankung verursachen, wird die während der Induktion erzielte Remission durch eine Konsolidierungstherapie verfestigt, indem verbliebene klonale AML-Zellen beseitigt werden.

Entscheidend neben der Chemotherapie ist die gesamte Supportivtherapie und Pflege des Patienten. Angefangen von der Antiemese über die enorale Candidaprophylaxe mit lokalen Antimykotika über die Gabe von Blutprodukten bis hin zur Therapie von Fieber ist die Erfahrung des gesamten Teams in der Therapie sehr wichtig. Leukozytendepletierte Erythrozyten sollten bei HB-Werten unter 7–8 g/dl gegeben werden, und Thrombozyten werden ab 10 G/L auch bei Fehlen von Blutungszeichen (sonst früher) transfundiert. Auch wenn der Patientin fiebert, sollten Thrombozyten frühzeitig substituiert werden.

Insbesondere nach Diagnosestellung kann es im Rahmen der ersten Therapiezyklen zu schweren und auch lebensbedrohlichen Komplikationen kommen, die sowohl durch die Nebenwirkungen der Chemotherapie als auch durch infektiöse Komplikationen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung selbst entstehen. Je nach Konsolidierungsstrategie erstreckt sich die gesamte Therapie über 3–9 Monate. Nach Abschluss der Konsolidierung werden die Patienten zunächst monatlich und danach aller 3 Monate nachbeobachtet. Eine Erhaltungstherapie wird mit Ausnahme der Akuten Promyelozytenleukämie nicht durchgeführt. Das Rückfallrisiko ist innerhalb der ersten 2 Jahre besonders hoch. Tritt ein Rezidiv ein, sind die Heilungschancen deutlich geringer als bei der Erstdiagnose. Wenn möglich, wird spätestens zum ersten Rezidivzeitpunkt eine allogene Stammzelltransplantation angestrebt.

Die 5-Jahres-Überlebensrate der jüngeren AML-Patienten bis 60 Jahre beträgt etwa 45 % (Büchner 2012), bei älteren Patienten mit kurativem Therapieansatz lediglich etwa 10 % (Röllig 2010), während palliativ behandelte Patienten nur wenige Monaten überleben (Juliusson 2009; Burnett 2007). Die Prognose der Akuten Promyelozytenleukämie ist mit mehr als 85 % Langzeitheilungen deutlich günstiger (Lo-Coco 2010). Innerhalb der letzten Jahre wurde eine Vielzahl neuer Substanzen mit den unterschiedlichsten Wirkmechanismen entwickelt, die auch bei der AML derzeit in klinischen Studien erprobt werden. Ihre Wirkprofile und Angriffspunkte sind sehr breit gefächert und reichen von Tyrosinkinasen, Histondeazetylasen, dem sog. Hedgehog-Pathway, DNA-Methylierungsenzymen und Mitosespindeln bis zu Oberflächenantigenen der AML-Zellen. Angesichts eines so breiten Arsenals verschiedener Wirksubstanzen besteht die Hoffnung, dass durch ihre Integration in die AML-Therapie die Prognose der Erkrankung in der nahen Zukunft substanziell verbessert werden kann (Abb. 4).