DGIM Innere Medizin
Autoren
Andreas Neubauer und Christoph Röllig

Akute myeloische Leukämie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale aggressive Erkrankung mit großer molekulargenetischer Heterogenität. Die beiden wichtigsten Prognosefaktoren sind das Alter (unter oder über 60) sowie die Genetik der Tumorzellen. Die AML wird unterteilt nach morphologischen und zunehmend genetischen Parametern. Die Therapie wird unterteilt in eine Induktions- und Postinduktions - (= Konsolidations) therapie. Die Induktionsbehandlung erfolgt seit vielen Jahre mit einem klassischen 3 + 7 (Anthrazyklin plus Cytarabin)-Protokoll. In der Konsolidationsbehandlung ist eine Hochdosis-Cytarabintherapie Standard. Bei Vorliegen bestimmter Risikofaktoren oder bei schlechtem Ansprechen auf die Induktionsbehandlung wird eine allogene Blutstammzellentransplantation in erster Remission durchgeführt. Bei der sehr charakteristischen akuten Promyelozytenleukämie kann in bestimmten Fällen auf Chemotherapie heute verzichtet werden, und die Behandlung erfolgt mit einer Kombinationstherapie aus All-trans-Retinsäure und Arsen Trioxid. Zunehmend erhalten auch molekular stratifizierte Therapieverfahren Einzug in die Therapie.

Definition

Unter dem Begriff myeloische Zellen fasst die WHO alle zellulären Blutbestandteile zusammen, die der granulozytären (neutrophilen, eosinophilen, basophilen), monozytären/Makrophagen, erythrozytären, megakaryozytären oder der Mastzellreihe angehören (Vardiman et al. 2009). Um die Linienzugehörigkeit festzustellen, werden morphologische, zytochemische, immunologische und molekulare Eigenschaften der Tumorzellen herangezogen. Während das gesunde Knochenmark weniger als 5 % myeloische blastäre Zellen enthält, liegt bei einer akuten myeloischen Leukämie (AML) der Anteil myeloischer Blasten in Blut oder Knochenmark definitionsgemäß über 20 %. Myeloische Erkrankungen mit Blasten unter 20 % sind entweder als Myelodysplasien (s. Kap. Myelodysplastische Syndrome) oder Myeloproliferative Erkrankungen (s. Kap. Myeloproliferative Neoplasien) einzuordnen. Als Ausnahme hiervon können Chlorome angesehen werden, die als solide Tumoren imponieren und aus Ansammlungen myeloischer Blasten bestehen, unabhängig davon, ob im Knochenmark oder Blut myeloische Blasten vorhanden sind. Liegen AML-spezifische genetische oder molekulare Veränderungen in den Tumorzellen vor, reicht dieser Nachweis bereits für die Diagnose AML aus. Zu diesen genetischen oder molekularen AML-definierenden Veränderungen gehören die Translokation t(8;21) mit AML-ETO bzw. RUNX1RUNX1T1-Translokation, Inverson inv(16) mit CBFß-MYH11 und Translokation t(15;17) mit PML-RARA.

Pathophysiologie

Bei der AML kommt es zu einer pathologischen Proliferation klonaler myeloischer Zellen, die meist dem hochproliferativen Progenitorpool (d. h. CD34+/CD38+) oder seltener dem Stammzellpool (d. h. CD34+/CD38-) angehören (s. Kap. Stammzellkonzept der Hämatopoese und deren Regulation). Dieser proliferierende Klon überwächst das gesunde Knochenmark und führt zur Depletion der gesunden Hämatopoese mit den daraus resultierenden klinischen Konsequenzen einer Granulozytopenie (Infektionen, Sepsis), Thrombozytopenie (Blutungen) und Anämie (Dyspnoe, Leistungsminderung). Mit Beginn der zytogenetischen Diagnostik in den 1980er Jahren wurde klar, dass – im Gegensatz zur CML (s. Kap. Chronische myeloische Leukämie) – ganz verschiedene zytogenetische Aberrationen beobachtet werden können. Neben Gentranslokationen wie die Translokationen t(8;21), t(15;17) oder die Inversion inv(16) fanden sich auch numerische Veränderungen wie Trisomie 8, Monosomie 7 oder komplexe Veränderungen mit mehr als 3 rekurrenten chromosomalen Aberrationen in einem Klon. Später konnte gezeigt werden, dass diesen Veränderungen eine sehr wichtige prognostische Rolle zukommt. Durch die Einführung moderner molekularer Techniken wurde der Anteil der AML, bei dem klonale Veränderungen gefunden werden konnten, deutlich erweitert und liegt nun bei ca. 80–90 % (Network 2013). Man geht davon aus, dass mindestens zwei pathologische Veränderungen geschehen müssen, damit aus einer normalen Progenitorzelle eine transformierte myeloische Leukämiezelle entsteht (Beug et al. 1978). Neben einem häufig durch Gentranslokationen veränderten Differenzierungspotenzial der Zelle ist meist ein proproliferatives Signal zusätzlich notwendig, um die Zelle zu transformieren, z. B. durch eine onkogene Ras-, Kit- oder FLT3-ITD-Mutation.
Die Ansätze von Hochdurchsatzsequenzierungsverfahren haben eine neue Klasse von Mutationen bei der AML aufgezeigt: Mutationen in Genen, die bestimmte epigenetische Prozesse beeinflussen. Hierzu zählen z. B. Mutationen in den Genen IDH1 und IDH2, die für Isocitratdehydrogenasen kodieren. Über die Induktion des Metaboliten 2-Hydroxyglutarat beeinflussen diese Mutationen epigenetische Regulatoren der Genexpression. Dieser Metabolit hemmt das Enzym Methylcytosinhydroxylase, das wiederum durch TET-Gene kodiert wird. Daher wirken die bei der AML ebenfalls gefundenen TET-Mutationen ebenso epigenetisch auf die DNA-Methylierung ein. Mutationen in den TET-Genen sind „loss of function“-Mutationen. Schließlich finden sich auch Mutationen in dem Gen, das für DNA-Methyltransferase 3 kodiert (DNMT3A) (s. Kap. Molekulare Grundlagen der malignen Transformation). Leider werden nur ganz wenige der beschriebenen Mutationen als Indikatoren für molekular basierte Therapieverfahren herangezogen, wie die PML-RARA-Translokation (s. Abschn. 7). Gleichwohl wird bereits versucht, den prognostischen Wert genetischer Veränderungen (s. Abschn. 5) als Grundlage für unterschiedlich intensive Therapiestrategien bei Erstdiagnose oder im Rezidiv zu nutzen (s. u.) (Übersichten bei Dohner et al. 2010; Estey und Dohner 2006).

Epidemiologie

Verglichen mit anderen Tumorentitäten wie Mammakarzinom, Lungenkarzinom oder Kolorektalkarzinom ist die AML mit 3–5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa sehr selten. Aus der US-amerikanischen Krebsdatenbank (SEER) wissen wir, dass die Inzidenz bei Menschen unter 65 Jahren mit ca. 1,8 pro 100.000 Einwohner pro Jahr niedrig ist, im Vergleich dazu aber bei Menschen über 65 stark ansteigt und hier eine Inzidenz von 17/100.000/Jahr erreicht (SEER.cancer.gov; zitiert nach Deschler und Lubbert 2006). Somit kann die AML als Erkrankung des älteren Menschen verstanden werden. Dies ist bisher in klinischen Studien viel zu wenig berücksichtigt worden, denn die meisten Studien zur Rolle bestimmter Chemotherapieverfahren oder allogener Stammzelltransplantationsverfahren haben vorwiegend jüngere Patienten untersucht. Im Alter steigt darüber hinaus die Frequenz ungünstiger zytogenetischer Risikocharakteristika an (s. Abschn. 5). Die AML ist bei erwachsenen Männern etwas häufiger als bei Frauen (SEER.cancer.gov).
Die AML ist assoziiert mit einer Exposition gegenüber genotoxischen Agenzien wie Radioaktivität, Benzol, Benzin, Lösungsmittel oder der vormaligen Gabe von Chemotherapie. Das Risiko einer dann sog. „sekundären“ AML steigt besonders durch den Einsatz einer kombinierten Radiochemotherapie, durch bestimmte Chemotherapeutika (z. B. Mitoxantron oder Etoposid) und möglicherweise durch die Applikation von Wachstumsfaktoren wie G-CSF (Le Deley et al. 2007).

Klinik

Die klinischen Symptome der AML sind sehr oft durch die Verdrängung der normalen Knochenmark-reserve zu erklären: Blutungen, Anämie, funktionelle Granulozytopenie mit Infektneigung und Fieber. Bestimmte AML-Unterformen, insbesondere AML mit inv(16) und die akute Monozyten- oder Monoblastenleukämien, können Infiltrationen von Gingiva und Lymphknoten verursachen, die nicht sofort an das Vorliegen einer AML denken lassen. Das gilt auch für Chlorome, AML-Infiltrate, z. B. der Kutis, die selten auch eine primäre Manifestation darstellen können, häufiger aber im Rezidiv, z. B. nach allogener Stammzellentransplantation, diagnostiziert werden. ZNS-Manifestationen sind selten.
Eine besondere klinische Situation stellt die akute Promyelozytenleukämie mit der klassischen Gentranslokation t(15;17) und dem Nachweis des PML-RARA-Fusionsgens dar. Oft präsentieren sich die Patienten mit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung mit einer Hyperfibrinolyse. Therapie der Wahl dieser speziellen Unterform ist die sofortige Gabe des Vitamin-A-Präparates All trans-Retinsäure (ATRA) schon bei Verdacht.

Diagnostik

Die Diagnostik erfordert zytologische, zytochemische, immunologische, zytogenetische und molekulare Verfahren. Traditionell wurde die AML nach der FAB-Klassifikation („French American British“) unterteilt (Bennett et al. 1976). Diese ist vorwiegend eine zytologische und zytochemische Einteilung und dadurch einfach und gut reproduzierbar (AML wurden von M0 bis M7 eingeteilt). Die FAB-Klassifikation wurde von der WHO-Klassifikation abgelöst, die neben zytologischen und zytochemischen Kriterien auch zytogenetische und molekulare Marker verwendet (Vardiman et al. 2009) (Tab. 1). Da bei Diagnosestellung häufig zytogenetische und molekularbiologische Ergebnisse nicht so schnell verfügbar sind wie ein Knochenmarkausstrich und ein durchflusszytometrischer Befund, wird die FAB-Klassifikation in der Praxis trotzdem häufig verwendet, ggf. in Kombination mit der zytogenetischen und molekularbiologischen Einteilung der WHO.
Tab. 1
WHO-Klassfikation der Akuten Myeloischen Leukämie. (Nach Vardiman et al. 2009)
Kategorie
Leukämieformen
AML mit typischen zytogenetischen Veränderungen
AML mit t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 (AML1/ETO)
AML mit abnormen Knochenmarkeosinophilen und inv(16)(p13q22) oder t(16;16)(p13;q22); CBFβ/MYH11
Akute Promyelozytenleukämie – AML M3 mit t(15;17)(q22;q11-12) (PML/RARa) – und Varianten
AML mit t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL
AML mit t(6;9)(p23q34); DEK-NUP214
AML mit inv(3)(q21;q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
AML megakaryoblastisch mit t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
AML mit NPM1-Mutation (vorläufige Entität)
AML mit CEBPA-Mutation (vorläufige Entität)
AML mit Dysplasien
AML mit vorausgegangener Myelodysplasie/myeloproliferativem Syndrom
de novo-AML ohne vorausgegangenes Syndrom
Therapieinduzierte AML und therapieinduziertes myelodysplastisches Syndrom (MDS)
AML/MDS nach Gabe von Alkylanzien
AML/MDS nach Therapie mit Topoisomerase-II-Inhibitoren
AML/MDS nach sonstiger Chemo-/Strahlentherapie
AML ohne andere Einordnungsmöglichkeit
AML, minimal differenziert (FAB M0)
AML ohne Ausreifung (FAB M1)
AML mit Ausreifung (FAB M2)
Akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4)
Akute monozytäre Leukämie (FAB M5a, b)
Akute Erythroleukämie (FAB M6)
Akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7)
Akute Basophilenleukämie
Akute Panmyelose mit Myelofibrose
Myelosarkom/Chlorom

Zytologie, Zytochemie und Durchflusszytometrie

Neben dem numerischen Blutbild ist ein durch Pappenheim-Färbung gewonnenes Differentialblutbild (Auszählung von 100–200 Leukozyten) und ein Ausstrich von korpuskulären Knochenmarkbestandteilen, sog. Bröckeln, Voraussetzung für die Diagnose (Abb. 1 und 2). Die Knochenmarkbröckel werden durch eine Aspiration aus dem Beckenkamm gewonnen – in der Regel im Bereich der Spina iliaca posterior superior. Diese Ausstriche werden nicht nur nach Pappenheim, sondern auch mittels enzymatischer Färbungen bearbeitet, in erster Linie Peroxidasen und Esterasen). Wir favorisieren neben der Knochenmarkaspiration auch eine Knochenmarkbiopsie, wobei diese nicht Voraussetzung für die Diagnose einer AML ist. Das Blut bzw. die freien Knochenmarkzellen werden sehr häufig auch einer Durchflusszytometrie unterzogen. Diese ist v. a. bei biphänotypischen akuten Leukämien wie auch bei sehr undifferenzierten AML erforderlich. Bei einer morphologisch vermuteten akuten Promyelozytenleukämie wird das Ergebnis der bestätigenden zytogenetischen bzw. molekularen Untersuchung nicht abgewartet, sondern sofort eine Therapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) begonnen.

Zytogenetik und Molekularbiologie

Die zytogenetische und molekulare Untersuchung der AML-Blasten ist für alle Neudiagnosen essentiell (Abb. 3). Sie erfolgt in darauf spezialisierten Laboratorien, welche häufig auch die daraus resultierende Diagnostik für die minimale Resterkrankung durchführen. Es wird immer eine klassische zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks angestrebt, wobei mindestens 20 Metaphasen begutachtet werden sollten. Bei den molekularen Untersuchungen kann eine Vielzahl relevanter Gene für Gentranslokationen (PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11) und Mutationen (u. a. FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, IDH1/2, MLL-PTD, KIT, KRAS, NRAS) studiert werden. Die hierdurch gewonnenen Ergebnisse bestimmen nicht nur die spätere Therapie, sondern haben auch eine hohe prognostische Relevanz. Aus retrospektiven Analysen an größeren Patientengruppen weiß man, dass bestimmte zytogenetische Veränderungen die Empfindlichkeit oder Resistenz der betroffenen AML-Blasten und damit auch das Rückfallrisiko bestimmen. Entsprechend unterscheidet man Erkrankungen mit guten Therapieansprechen und geringer Rückfallneigung, sogenannte Günstig-Risiko-Erkrankungen, von Erkrankungen mit ungünstigem zytogenetischen Risikoprofil, die schwierig zu behandeln sind und fast immer rasch rezidivieren. Die Mehrzahl der AMLs weist jedoch weder günstige noch ungünstige Merkmale auf und wird daher als Intermediär-Risiko-AML bezeichnet. Bislang hat aber lediglich die Detektion der PML-RARA-Gentranslokation bei der typischen Translokation t(15;17) eine sofortige therapeutische Implikation im Sinne einer unmittelbaren und zwingend notwendigen Therapie mit ATRA (s. o.).
Ob die moderne Komplettgenomsequenzierung die zurzeit übliche Analyse der genannten häufigen Gene ablösen wird, ist zur Zeit ungewiss. Bisher ist der prognostische und therapeutische Wert der Komplettgenomsequenzierung nicht gesichert – sie ist daher kein diagnostisches Routineverfahren (Network 2013).

Internistische Umfelddiagnostik

Neben den krankheitsspezifischen Parametern sollten bei der Erstdiagnose allgemein-internistische Untersuchungen veranlasst werden. Dazu gehören laborchemische, infektiologische und bildgebende Untersuchungen sowie die Diagnostik möglicher Gerinnungsstörungen und eines Tumorlysesyndroms. Da die Therapie der AML eine monatelange Behandlung darstellt, u. a. mit der Gefahr einer neutropenen Sepsis, ist es wichtig, v. a. Leber-, Nieren- und Herzfunktion vor Einleitung der Therapie zu beurteilen. Wichtig ist, bei Patienten, die prinzipiell für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, bei Diagnose bereits eine HLA-Typisierung zu veranlassen. Patienten mit neurologischen Symptomen und Verdacht auf einen meningealen Befall sollten frühzeitig einer entsprechenden Diagnostik unterzogen werden, z. B. durch ein MRT und eine Liquorpunktion. Bei Patienten mit Kinderwunsch kann vor Beginn einer zytostatischen Therapie die Vorstellung in einer entsprechenden Sprechstunde und ggf. die Konservierung von Eizellen und Spermien erwogen werden. Bei Frauen sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden um embryofetale Schädigungen zu vermeiden.

Differenzialdiagnostik

Die Differentialdiagnostik schließt die Abgrenzung einer Vielzahl anderer Knochenmarerkrankungen ein:

Therapie

Die Therapie einer AML sollte ausschließlich in Institutionen durchgeführt werden, die große Erfahrung mit dieser Behandlung aufweisen. Es gibt Hinweise dafür, dass die Prognose von Patienten, die in klinischen Protokollen therapiert werden, günstiger zu sein scheint. Die Mehrzahl der klinischen Zentren für die Therapie der akuten Leukämie ist in Studien- und Kompetenzgruppen organisiert. Das Kompetenznetz akute und chronische Leukämien ist eine gemeinsame Plattform dieser Kompetenzgruppen (www.kompetenznetz-leukaemie.de).
Sowohl aus prognostischer als auch therapeutischer Sicht ist das Alter des Patienten von großer Bedeutung. Neben der Zytogenetik und der Molekularbiologie ist das Alter der wichtigste prognostische Faktor bei der AML. Je jünger ein Patient ist, desto günstiger ist seine Prognose. Dies hat verschiedene Gründe, u. a. dass im jüngeren Alter günstige zytogenetische Veränderungen häufiger sind als bei älteren Patienten. Neben dem Alter ist der allgemeine Körperzustand des Patienten ein entscheidender prognostischer Parameter, insbesondere bei Patienten im Alter über 60 Jahre. Aufgrund der unterschiedlichen körperlichen Belastbarkeit und Begleiterkrankungen jüngerer und älterer Patienten werden, erhalten sie unterschiedliche Therapieintensitäten. Während bei Patienten im Alter bis etwa 60–65 Jahre („jüngere Patienten“) in der Regel eine intensive kurativ intendierte Therapie gewählt wird, muss bei älteren Patienten generell abgewogen werden, ob eine weniger intensive kurativ intendierte oder eine pallitative oder supportive Therapie für den individuellen Patienten die bessere Strategie darstellt. Generell unterscheidet man die Induktionstherapie von der Konsolidationstherapie. Die Induktionschemotherapie dient der Induktion einer Remission: d. h. dass die Zahl von malignen myeloischen Blasten auf ein Minimum gesenkt oder komplett beseitigt wird. Um zu verhindern, dass einzelne verbliebene Zellen des malignen Klons einen Rückfall der Erkrankung verursachen, wird die während der Induktion erzielte Remission durch eine Konsolidierungstherapie verfestigt, indem verbliebene klonale AML-Zellen beseitigt werden.
Entscheidend neben der Chemotherapie ist die gesamte Supportivtherapie und Pflege des Patienten. Angefangen von der Antiemese über die enorale Candidaprophylaxe mit lokalen Antimykotika über die Gabe von Blutprodukten bis hin zur Therapie von Fieber ist die Erfahrung des gesamten Teams in der Therapie sehr wichtig. Leukozytendepletierte Erythrozyten sollten bei HB-Werten unter 7–8 g/dl gegeben werden, und Thrombozyten werden ab 10 G/L auch bei Fehlen von Blutungszeichen (sonst früher) transfundiert. Auch wenn der Patientin fiebert, sollten Thrombozyten frühzeitig substituiert werden.

Therapie bei jüngeren Patienten

Induktionstherapie

In Deutschland wird bei diesen Patienten häufig eine sog. Doppelinduktion, bestehend aus zwei aufeinanderfolgende Zyklen, unabhängig vom Ergebnis des ersten Induktionszyklus vorgenommen. Die Induktionstherapie setzt sich aus dem Antimetaboliten Cytarabin und dem Anthrazyklin Daunorubicin (oder Idarubicin) zusammen.
  • Cytarabin 100–200 mg/m2 KO kontinuierlich Infusion i.v. über 7 Tage
  • Daunorubicin 60 (oder 90) mg/m2 KO über 30–60 min über 3 Tage
Eine Erhöhung der Cytarabindosis in der Induktionsbehandlung hat in randomisierten Studien keinen generellen positiven Überlebenseffekt erzielt. Im Gegensatz dazu zeigten mehrere Studien, dass die Erhöhung der Daunorubicindosis von 45 mg/m2 KO auf 90 mg/m2 KO eine höhere Remissionsrate und ein verlängertes Überleben erbringt. Bisher wurden aber keine randomisierten Studien mit dem Vergleich 60 vs. 90 durchgeführt. Die Zugabe eines 3. Medikaments, z. B. Etoposid, Cladribin oder Fludarabin, ist kein allgemein akzeptierter Standard, wird aber in prospektiven Studien geprüft. Für andere Entitäten wie z. B. AML mit Nachweis der FLT3-ITD-Mutation und somit eine Überaktivität von Tyrosinkinasen werden zur Zeit Kombinationstherapien mit Kinasehemmern wie PKC412 in prospektiven Studien randomisiert geprüft.
Die akute Promyelozytenleukämie (AML-M3 nach FAB) wird in der Induktionsbehandlung vom genannten Schema abweichend mit All-trans-Retinsäure therapiert. Risikoabhängig wird ATRA entweder mit Arsentrioxid (niedriges Risiko) oder Idarubicin kombiniert.

Konsolidationstherapie

Nach erfolgter Regeneration des Blutbildes im Anschluss an die Induktion wird zur Remissionskontrolle eine erneute Knochenmarkpunktion durchgeführt. Liegt der Blastenanteil im Knochenmark unter 5 %, kann von einer kompletten Remission gesprochen werden („complete remission“, CR). Mit den oben aufgeführten Induktionstherapien werden bei Patienten unter 60 Jahren CR-Raten zwischen 60 und 80 % erreicht. Ohne eine weiterführende Therapie würde die große Mehrzahl der Patienten rezidivieren, so dass eine Konsolidationstherapie nötig ist. Die Konsolidationstherapie richtet sich sehr nach dem individuellen genetischen Risiko des Patienten (Tab. 2) und reicht von 2–3 Zyklen hochdosierter Cytarabinmonotherapie bis zur Durchführung einer allogenen Blutstammzelltransplantation.
Tab. 2
Zytogenetisch-molekularbiologische Risikoklassifikation der Akuten Myeloischen Leukämie. (Nach Dohner et al. 2010)
Günstige Prognose
t (15;17)
t (8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
inv (16)(p13.1;q22), t (16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
NK mit mutiertem NPM1 w/o FLT3-ITD*
NK mit mutiertem CEBPA a
Intermediäre Prognose
Intermediär I:
-NK mit mutiertem NPM1 und mutiertem FLT3-ITD
-Wildtyp NPM1 mit mutiertem FLT3-ITD*
-Wildtyp NPM1 und FLT3
Intermediär II:
-t (9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL
-Alle, die nicht 1 und 3 sind
Ungünstige Prognose
inv (3)(q21;q26.2), t (3;3)( )(q21;q26.2) RPN1-EVI1
t (6;9)(p23;q34) DEK-NUP24
t (v;11)(v;q23); MLL-rearrangement
–5; del(5q)
–7
abnl(17p)
Komplexer Karyotyp
aWird von einigen Autoren unterschiedlich klassifiziert
NK: Normalkaryotyp
Patienten der Gruppe 1 („günstige Prognose“) werden außerhalb klinischer Studien nach Erreichen der Vollremission mit 3 Zyklen hochdosiertem Cytarabin behandelt:
  • Cytarabin 3.000 mg/m2 KO-Infusion über 3 h 2-mal tgl. q 12 h, d 1, 3, 5
Dieses Cytarabinschema wird auch als „CALGB-Schema“ bezeichnet, da es von dieser Gruppe 1994 als Standardkonsolidation in einer randomisierten Studie definiert wurde (Mayer et al. 1994). Bei diesem Schema muss auf ZNS-Nebenwirkungen, insbesondere zerebellare Störungen, geachtet werden; darüber hinaus sind toxische Konjunktivitiden häufig, weswegen die Patienten während der Chemotherapie prophylaktisch mit dexamethasonhaltigen Augentropfen versorgt werden, während die Chemotherapie läuft. Die Gabe von Augentropfen kann ab 24 h nach dem letzten Tag hochdosiertem Cytarabin pausiert werden. Im Allgemeinen wird die Postinduktionstherapie besser als die Induktionstherapie vertragen.
Zusätzlich zu dem o. g. hochdosierten Cytarabin können auch andere Substanzen gegeben werden; es ist bisher jedoch nicht belegt, dass Kombinationstherapien wirksamer sind. Zwei kürzlich publizierte deutsche Studien konnten nachweisen, dass alle Variationen in der Konsolidationstherapie nicht besser waren als das o.g. CALGB-Schema (Buchner et al. 2012; Schaich et al. 2013).
Patienten der intermediären Risikogruppe können einerseits mit dem eben aufgeführten Cytarabinschema therapiert werden; da ihre Prognose aber schlechter ist als die der Günstig-Risiko-Gruppe, sind viele Anstrengungen unternommen worden, ihre Therapie zu intensivieren, z. B. durch Kombinationstherapien unter Einsatz von Anthrazyklinen oder Anthrachinonen. Allerdings konnte dadurch keine Prognoseverbesserung erreicht werden. Andererseits sind die allogene oder autologe Stammzelltransplantation Therapieoptionen für die intermediäre Risikogruppe. Während für die hoch dosierte Therapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation kein eindeutiger Vorteil gegenüber dem Cytarabinschema nachgewiesen werden konnte, gibt es Hinweise für ein verbessertes Gesamtüberleben nach allogener Stammzelltransplantation aus nichtrandomisierten Studien (Koreth et al. 2009).
Patienten der Gruppe mit ungünstigem Risiko sollten nach einer erfolgreichen Remissionsinduktion so schnell wie möglich einer allogenen Blutstammzellentransplantation zugeführt werden, falls es das Alter und der Zustand des Patienten erlauben. Erste Ansätze einer schnelleren Durchführung der allogenen Transplantation zeigten nicht nur die Machbarkeit, sondern auch sehr gute klinische Resultate (Stölzel et al. 2013).

Therapie mit kurativem Ansatz bei älteren Patienten

Wie bereits erwähnt, haben ältere Patienten mit neudiagnostizierter AML aufgrund einer aggressiveren Krankheitsbiologie und auch schlechterer Therapieverträglichkeit eine ungünstigere Prognose als jüngere Patienten. Deshalb beträgt ihr 5-Jahres-Überleben nur 10–20 %. Angesichts dieser Tatsache muss in dieser Patientengruppe besonders sorgfältig abgewogen werden, ob eine intensive Therapie mit kurativem Ansatz oder eine palliative Therapie die individuell beste Strategie ist. Die Entscheidung sollten Arzt und Patient gemeinsam treffen und dabei sowohl das Alter, den Allgemeinzustand, Komorbiditäten, das zytogenetische Risikoprofil und die persönliche Präferenz des Patienten berücksichtigen. Anhand von wenigen Parametern kann man die Remissionsaussichten und das Risiko, unter der Induktionstherapie zu versterben, abschätzen und die Ergebnisse in die Entscheidungsfindung einbeziehen (www.aml-score.de).

Induktionstherapie

Patienten im Alter von 60–65 Jahren ohne Komorbiditäten und in gutem Allgemeinzustand können analog zu jüngeren Patienten behandelt werden (s. o.). Alle anderen Patienten, die kurativ behandelt werden sollen, werden in der Regel mit einem Zyklus Cytarabin plus Daunorubicin induziert und nach Erreichen einer Remission konsolidiert. Kann keine Remission erreicht werden, geht man in der Regel zu einer palliativen Behandlung über.

Konsolidierung

Sie wird analog zu jüngeren Patienten mit Cytarabin durchgeführt, jedoch mit einer niedrigeren Dosis von 1000 mg/m2 KO pro Einzelgabe. Die Zyklenzahl wird stark von der Verträglichkeit abhängig gemacht, wobei 2–3 Zyklen angestrebt werden. Bei Patienten bis 70 Jahre mit besonders gutem Allgemeinzustand und verfügbarem Spender kann eine allogene Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung erwogen werden (s. Kap. Blutstammzelltransplantation).

Palliative und supportive Therapie

Das Ziel dieser Therapie ist die Minimierung von AML-bezogenen Beschwerden und die Verminderung der Krankheitsaktivität. Eine Heilung ist dadurch jedoch nicht möglich. Für die palliative Chemotherapie eignet sich die subkutane Gabe von niedrigdosiertem Cytarabin, insbesondere bei hohen Leukozyten- und Blastenzahlen oder einer hohen Proliferationsaktivität der AML. Bei schlechter Verträglichkeit oder Applikationsproblemen ist alternativ auch Hydroxyurea oder Melphalan wirksam. Für Patienten mit gering proliferativer Erkrankung steht alternativ die demethylierende Substanz Decitabin und für Patienten mit geringer Blastenzahl von 20–30 % das demethylierende Medikament 5-Azacitidin zur Verfügung.
Bluttransfusionen, antiinfektiöse und analgetische Therapie bilden die Grundlage einer supportiven Therapie, ob mit oder ohne begleitende Chemotherapie. Wie bei jeder lebensbedrohlichen oder absehbar zum Tode führenden Erkrankung ist eine begleitende psychosoziale Unterstützung sehr wichtig.

Verlauf und Prognose

Insbesondere nach Diagnosestellung kann es im Rahmen der ersten Therapiezyklen zu schweren und auch lebensbedrohlichen Komplikationen kommen, die sowohl durch die Nebenwirkungen der Chemotherapie als auch durch infektiöse Komplikationen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung selbst entstehen. Je nach Konsolidierungsstrategie erstreckt sich die gesamte Therapie über 3–9 Monate. Nach Abschluss der Konsolidierung werden die Patienten zunächst monatlich und danach aller 3 Monate nachbeobachtet. Eine Erhaltungstherapie wird mit Ausnahme der Akuten Promyelozytenleukämie nicht durchgeführt. Das Rückfallrisiko ist innerhalb der ersten 2 Jahre besonders hoch. Tritt ein Rezidiv ein, sind die Heilungschancen deutlich geringer als bei der Erstdiagnose. Wenn möglich, wird spätestens zum ersten Rezidivzeitpunkt eine allogene Stammzelltransplantation angestrebt.
Die 5-Jahres-Überlebensrate der jüngeren AML-Patienten bis 60 Jahre beträgt etwa 45 % (Büchner 2012), bei älteren Patienten mit kurativem Therapieansatz lediglich etwa 10 % (Röllig 2010), während palliativ behandelte Patienten nur wenige Monaten überleben (Juliusson 2009; Burnett 2007). Die Prognose der Akuten Promyelozytenleukämie ist mit mehr als 85 % Langzeitheilungen deutlich günstiger (Lo-Coco 2010). Innerhalb der letzten Jahre wurde eine Vielzahl neuer Substanzen mit den unterschiedlichsten Wirkmechanismen entwickelt, die auch bei der AML derzeit in klinischen Studien erprobt werden. Ihre Wirkprofile und Angriffspunkte sind sehr breit gefächert und reichen von Tyrosinkinasen, Histondeazetylasen, dem sog. Hedgehog-Pathway, DNA-Methylierungsenzymen und Mitosespindeln bis zu Oberflächenantigenen der AML-Zellen. Angesichts eines so breiten Arsenals verschiedener Wirksubstanzen besteht die Hoffnung, dass durch ihre Integration in die AML-Therapie die Prognose der Erkrankung in der nahen Zukunft substanziell verbessert werden kann (Abb. 4).
Literatur
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