DGIM Innere Medizin
Autoren
Johannes Hadem, Andrea S. Schneider und Michael P. Manns

Akutes Leberversagen

Das akute Leberversagen ist gekennzeichnet durch eine plötzliche Verschlechterung der Leberfunktion. Dies äußert sich in den allermeisten Fällen durch einen Anstieg der International Normalized Ratio (INR) und eine hepatische Enzephalopathie. Diese Übersichtsarbeit beleuchtet praxisnah die Ätiologie des akuten Leberversagens, die Interpretation wichtiger klinischer und laborchemischer Parameter, die medikamentösen Therapiemöglichkeiten sowie die Entscheidungsfindung zur Transplantation.

Einleitung und Definition

Das akute Leberversagen (ALV) ist eine Multisystemerkrankung, die durch eine schwere Leberinsuffizienz mit hepatischer Enzephalopathie gekennzeichnet ist, durch apoptotischen oder nekrotischen Untergang von Leberparenchym verursacht wird und ohne vorbekannte Lebererkrankung auftritt. Die klinische Herausforderung beim akuten Leberversagen liegt in der frühen Identifizierung von Patienten mit schlechter Prognose und deren rechtzeitiger Lebertransplantation.
Die Mehrheit der Patienten mit akuter Hepatitis entwickelt trotz erhöhter INR und deutlicher Hyperbilirubinämie keine vermehrte Müdigkeit im Sinne einer beginnenden hepatischen Enzephalopathie und sollte dementsprechend auch nicht als ALV bezeichnet werden. Hier spricht man besser von schwerer akuter Hepatitis oder schwerer akuter Leberinsuffizienz.
Das ALV ist definiert durch (Trey und Davidson 1970; Bernal et al. 2010; Polson und Lee 2005):
  • Lebersynthesestörung mit konsekutiver Gerinnungsstörung (INR >1,5)
  • hepatische Enzephalopathie (evtl. nur vermehrte Schläfrigkeit oder gestörter Tag-Nacht-Rhythmus)
  • Fehlen einer vorbekannten Lebererkrankung und
  • Symptomdauer <12–26 Wochen.
Einige Autoren unterscheiden beim akuten Leberversagen zudem einen hyperakuten (Zeitintervall Ikterus bis Enzephalopathie < 7 Tage), akuten (Zeitintervall Ikterus bis Enzephalopathie 7–21 Tage) und subakuten (Zeitintervall Ikterus bis Enzephalopathie >7 Tage und <26 Wochen) Verlauf (O’Grady et al. 1993).
Da bei Kleinkindern die Enzephalopathie relativ spät auftreten oder fehlen kann, ist die Enzephalopathie bei sehr schwerer Lebersynthesestörung kein notwendiger Bestandteil der Definition des ALV im Kindesalter, welches hier definiert ist als (Squires et al. 2006):
  • erhöhte Aminotransferasen seit höchstens 8 Wochen
  • Ausschluss einer chronischen Lebererkrankung und
  • eine INR >1,5 (mit Enzephalopathie) bzw. INR >2,0 (ohne Enzephalopathie)

Pathophysiologie

Das ALV stellt die Endstrecke einer pathophysiologisch heterogenen Gruppe schwerer Hepatitiden dar, denen am Ende der apoptotische oder nekrotische Untergang von Leberparenchym gemeinsam ist. Aufgrund der transplantationsmedizinischen Implikationen erscheint es sinnvoll, ein primäres und ein sekundäres ALV voneinander zu unterscheiden. Der folgende Abschnitt fasst die Inhalte einer ausführlicheren Erörterung, in der auch die entsprechenden weiterführenden Referenzen genannt sind, zusammen (Hadem et al. 2008b).

Primäres akutes Leberversagen

Ein medikamentös-toxischer Leberzellschaden kann über verschiedene Mechanismen vermittelt werden, wobei jeweils unterschiedliche Organellen des Hepatozyten betroffen werden: Schädigung membran- oder gallengangsnaher Aktinfilamente, Bildung von Medikament-Enzym-Addukten, die evtl. an der Zelloberfläche als Antigen wirken und zytotoxische T-Zellen aktivieren können, Aktivierung intrazellulärer Caspasen mit der Folge des programmierten Zelltodes sowie Inhibition mitochondrialer Funktionen wie β-Oxidation und Zellatmung. Von klinischer Relevanz ist die paracetamolinduzierte Hepatotoxizität, die durch den zytotoxischen Metaboliten N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin (NAPQI) vermittelt wird. Ab einer Grenzdosis von 10 (seltener bereits 3–4) g/Tag wird der Glutathionspeicher depletiert, so dass keine ausreichende Detoxifikation von NAPQI erfolgen kann. Idiosynkratischen Medikamentenreaktionen liegt meist ein mehrschrittiger Prozess mit zusätzlichen, prädisponierenden Faktoren zugrunde (Effizienz der metabolisierenden Isoenzyme, bestimmte HLA-Haplo- und antiinflammotorischen Cytokinphänotypen, begleitender Ethanolkonsum).
Patienten mit akuter Hepatitis B entwickeln in 0,1–0,5 % ein ALV. Zugrunde liegt möglicherweise eine Cytokin-Imbalance mit massiver Induktion proinflammatorischer Cytokine wie IL-12 und IFN-γ und inadäquater Gegenregulation durch antiinflammatorische Cytokine wie IL-10. Aktivierte CD8+ zytotoxische T-Zellen vermitteln die Viruselimination über zytopathische und nichtzytopathische Effekte.
Beim Budd-Chiari-Syndrom kommt es durch eine Kombination angeborener oder erworbener thrombophiler Faktoren zu einer Obstruktion des hepatisch-venösen Abflusses distal der hepatischen Venolen. Die daraus resultierende hepatovenöse Kongestion führt zur zentrilobulären Ischämie, die im oxidativen Hepatozytenschaden resultiert.
Beim Morbus Wilson resultiert eine vermehrte hepatische Kupferdeposition in der Bildung freier Radikale, der Depletion der Glutathionreserven und Oxidation von Lipiden, Enzymen und zytoskeletalen Proteinen sowie einer CD95-mediierte Apoptose.
Die Toxizität von Amanita phalloides wird durch zwei hitzestabile Toxine vermittelt: Phallotoxin beeinträchtigt die Integrität der Enterozytenmembran, und Amatoxin führt zur Zellnekrose durch Hemmung der Proteinsynthese in Enterozyten, Hepatozyten und renalen Tubuluszellen.
Im Fall der Autoimmunhepatitis verliert das Immunsystem die Kontrolle über einen autoreaktiven Lymphozytenpool, was zur T-Zell-vermittelten und humoralen Immunantwort gegen verschiedene hepatische Autoantigene mit konsekutiver Nekrose und Apoptose der Hepatozyten führt.
Die akute Schwangerschaftsfettleber wird den mitochondrialen Zytopathien zugeordnet, die sich typischerweise durch metabolische Azidose und Hypoglykämie äußern. Bei der Eklampsie kommt es über eine segmentale Vasokonstriktion zur Vaskulopathie, die zu einer Ablagerung von Fibrin und Thrombozytenaggregaten in den hepatischen Sinusoiden führt. Das Syndrom der Hämolyse, erhöhten Leberwerte und Thrombozytopenie (HELLP-Syndrom) gehört pathophysiologisch zur Eklampsie.
Die Entwicklung eines kryptogenen ALV ohne greifbare Ursache ist ein relativ häufig auftretendes Szenario, v. a. bei Patientinnen im jüngeren Lebensalter. In vielen Fällen dürften subklinische Lebererkrankungen (Steatosis), eine unerkannte medikamentöse Hepatotoxizität oder eine unerkannte Autoimmunhepatitis zugrunde liegen.

Sekundäres akutes Leberversagen

Bakterielle intestinale Überwucherung, gestörte Mukusauskleidung und Sepsis-assoziierte Hypoperfusion des Darms gehören zu den prädisponierenden Faktoren einer Translokation von Bakterien und Endotoxinen in die mesenterialen Lymphknoten. Lipopolysaccharide wirken im portalvenösen Stromgebiet vasokonstriktorisch und aktivieren die leberständigen Makrophagen (Kupffer-Zellen). Dies führt zur Ausschüttung proinflammatorischer Cytokine mit der Konsequenz der Migration von Leukozyten ins Leberparenchym. Aktivierte Leukozyten schädigen dann Gallengangsepithel und Hepatozyten durch oxidative Mechanismen oder führen über Mikrozirkulationsstörungen zur Hypoxie.
Der auch als „Schockleber“ bezeichnete akute ischämische Leberschaden tritt typischerweise sekundär nach einem Herz-Kreislauf-Stillstand, bei schwerem Rechtsherzversagen oder nach extrakorporaler Zirkulation auf. Typisch sind rasch auftretende, aber auch schnell reversible heftige Aminotransferasenanstiege.
Der schweren alkoholische Hepatitis In den allermeisten Fällen liegt daher ein akut-auf-chronisches Leberversagen vor. Pathophysiologisch führt eine starke Ethanolexposition zu Fettakkumulation, oxidativem Stress und Imbalance der Cytokinexpression.

Hepatische Enzephalopathie und Hirnödem

Die pathophysiologischen Vorgänge von hepatischer Enzephalopathie und Hirnödem sind nicht genau bekannt. Erhöhte Ammoniakserumspiegel werden aber mit Astrozytenschwellung, Radikalbildung, Inaktivierung der Glutaminsynthetase und RNA-Oxidation in Verbindung gebracht. Der arterielle Ammoniakspiegel korreliert mit der Entwicklung einer HE und eines erhöhten Hirndrucks. Zustände, die mit einem erhöhten zerebralen Blutfluss einhergehen (z. B. eine Endotoxinämie i.R. eines Infektes) verstärken über ein erhöhtes zerebrales Ammoniakangebot die Gefahr eines Hirnödems.

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologische Daten aus den Industrienationen legen eine Inzidenz von 1–6 Neuerkrankungen/1 Mio. Einwohner/Jahr nahe (Bernal et al. 2010). Die entsprechenden Daten aus Deutschland sind lediglich retrospektiv und beruhen auf kleinen Fallzahlen (Hadem et al. 2012a). Es ist jedoch davon auszugehen, dass hierzulande jährlich 200–500 Neuerkrankungen auftreten (Canbay et al. 2011).
Bei Patienten mit ALV ist die frühe Ursachenklärung entscheidend, da einerseits durch eine frühe spezifische Therapie die Chance eines transplantationsfreien Überlebens erhöht wird und andererseits die Ätiologie des Leberversagens direkte Implikationen für die Prognose hat, was eine frühe Entscheidung für oder gegen eine Listung zur Transplantation ermöglicht.
Während in den Entwicklungsländern virale Hepatitiden (HAV, HBV, HEV) die Hauptursachen des ALV darstellen (Acharya et al. 2009), sind die medikamenten-getriggerte schwere akute Leberinsuffizienz und das kryptogene ALV in den Industrienationen die am häufigsten anzutreffenden ätiologischen Entitäten (Ostapowicz et al. 2002). Bisher existieren für die Ursachen des ALV in Deutschland nur retrospektive Daten (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008a, 2012a).
Der häufigste Auslöser des ALV in Deutschland sind demnach Medikamente (30–40 % aller Fälle). Die in der Praxis sehr häufig anzutreffende paracetamolinduzierte schwere akute Leberinsuffizienz schreitet zwar meist nicht zum ALV fort, ist dann aber häufiger als andere Entitäten durch einen (hyper)akuten Verlauf und ein rapid-progredientes Mehrorganversagen gekennzeichnet (Bernal et al. 2010). Bereits therapeutische Dosen von 4 g Paracetamol täglich in nichtsuizidaler Absicht können bei chronischem Alkoholkonsum oder als symptomatische Therapie bei bis dato unerkannter akuter Leberinsuffizienz anderer Genese ein ALV mitverursachen (Jalan et al. 2006; Rezende et al. 2003). Unter den Medikamenten, die häufiger als Paracetamol mit einer ungünstigen Prognose des ALV einhergehen, gehören u. a. Phenprocoumon (eine wichtige Entität in Deutschland), Flupirtin, Isoniacid, Propylthiouracil, Diclofenac, Amoxicillin-Clavulanat, Phenytoin, Propofol und Valproat (Hadem et al. 2008b; Puls et al. 2011, Mindikoglu et al. 2009; Kneiseler et al. 2010). Antiinfektiva machen mit 46 % die Hauptursache des medikamentenassoziierten ALV in den USA aus (Reuben et al. 2010). Medikamenteninduzierte ALV treten häufiger bei Patienten >60 Jahre auf und nehmen oftmals einen subakuten Krankheitsverlauf (Bernal et al. 2010; Andrade et al. 2005).
Die zweithäufigste Ursache des ALV in Deutschland stellt die bislang kaum charakterisierte Gruppe der kryptogenen ALV (auch als seronegative Hepatitis bezeichnet) dar. Etwa 20–25 % der Fälle aller ALV erhalten diese Ausschlussdiagnose (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008b, 2012a). Es handelt sich fast ausnahmslos um junge Patientinnen mit akutem bis subakutem Verlauf.
Rund 20 % aller ALV gehen auf eine akute virale Hepatitis zurück (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008). Hepatitis A ist eine seltene Ursache des ALV (3 % aller Fälle), zeigt einen akuten bis hyperakuten Verlauf und einen mit höherem Lebensalter zunehmenden Schweregrad (Taylor et al. 2006). Während Hepatitis E in Indien, Pakistan und China die häufigste Ursache eines ALV darstellt und ohne Möglichkeit der Transplantation mit einer hohen Letalität behaftet ist, sind autochthone HEV-Infektionen mit Entwicklung eines ALV in der westlichen Welt immer noch selten. Betroffen sind hier v. a. Männer im mittleren Lebensalter, Frauen im 3. Schwangerschaftstrimenon und immunsupprimierte Patienten. Sicherlich wird die akute Hepatitis E in Europa momentan noch unterschätzt und sollte daher auch als Differenzialdiagnose einer vermeintlichen Medikamententoxizität immer in Erwägung gezogen werden (Dalton et al. 2008).
Während die Prävalenz der neu erworbenen akuten Hepatitis B mit ALV in Deutschland rückläufig ist (10–18 % aller Patienten) (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008), beobachtet man regelmäßig Reaktivierungen einer bis dahin unerkannten, latenten chronischen Hepatitis B. Diese traten in einer Studie bei 3 % aller HBsAg-negativen Lymphompatienten mit einer zeitlichen Latenz von 5 Monaten nach anti-CD20-haltigen Chemotherapieregimen auf, wobei 37 % der Betroffenen ein ALV mit schlechter Prognose entwickelten (Hui et al 2006). Daher wird vor Chemotherapie entsprechend der Hepatitisserologie dringend zur HBV-Impfung bzw. antiviralen Therapie geraten (Cornberg et al. 2007).
Infektionen mit Herpes-simplex-Virus (40 % HSV-1, 60 % HSV-2) machen lediglich 1 % aller ALV aus (Graham et al. 2009). Ein durch HSV ausgelöstes ALV tritt hauptsächlich bei Immunsuppression, Schwangerschaft (3. Trimenon), aber in 24 % der Fälle auch bei immunkompetenten Patienten auf (Norvell et al. 2007). Ebenso sind EBV, CMV,VZV und HHV-6 als Ursachen eines ALV beschrieben.
Andere seltenere Ursachen des ALV sind Knollenblätterpilzingestion, Autoimmunhepatitis, schwangerschaftsassoziierte akute Lebererkrankungen (akute Schwangerschaftsfettleber, Eklampsie, HELLP-Syndrom), akute Leukämien und hochmaligne Lymphome, Morbus Wilson, Budd-Chiari-Syndrom, Veno-Occlusive Disease und Hitzschlag (Hadem et al. 2008b).
Die zwei vielleicht häufigsten Entitäten der schweren akuten Leberinsuffizienz sind die ischämische und die septische Hepatitis. Bei beiden handelt es sich um sekundäre hepatische Affektionen durch gravierende Störungen in der Makro- und Mikrozirkulation, teils verstärkt durch Endotoxinämie. Da viele der betroffenen Patienten neurologisch nicht beurteilt werden können (hypoxische oder septische Enzephalopathie und/oder Analgosedation), ist eine genaue Abgrenzung zum (sekundären) ALV kaum möglich. Beiden Krankheitsbildern ist gemeinsam, dass die Prognose meist von der zugrunde liegenden Erkrankung (kardiogener oder septischer Schock) bestimmt wird, dass eine Lebertransplantation aufgrund der Mehrorgandysfunktion selten indiziert und eine schlechte hepatische Prognose lediglich bei Entwicklung einer Cholangiopathie (Auftreten mit einer Latenz von etwa 10 Tagen) mit Progredienz zur sekundär sklerosierenden Cholangitis (s. u.) gegeben ist. Die alkoholtoxische Hepatitis kann sich zwar unter dem Bild eines ALV manifestieren, gilt bei vielen Autoren jedoch nicht als ALV im engeren Sinne, da sie zumeist aufgrund länger bestehenden Alkoholkonsums mit einer Leberfibrose assoziiert ist und dann besser als akut-auf-chronisches Leberversagen angesprochen werden sollte.
Die Differenzialdiagnose des ALV des Kindesalters umfasst zusätzlich u. a. angeborene Stoffwechseldefekte (z. B. solche der Fettsäureoxidation, des Harnstoffzyklus oder der oxidativen Phosphorylierung), die häufig mit einer mikrovesikulären Verfettung einhergehen sowie die hämophagozytische Lymphohistiozytose (Fearing et al. 2011).

Klinik

Die Entwicklung eines ALV ist häufig von unspezifischen Symptomen begleitet: Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit und/oder Erbrechen, rechtsseitiger Oberbauchschmerz und Aszites. Das Ausmaß der hepatischen Enzephalopathie reicht von einem gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus über Lethargie, zunehmende Somnolenz und Konfusion bis hin zum tiefen Koma. Asterixis, ein unwillkürlicher Tonusverlust, der v. a. an der oberen Extremität gut zu beobachten ist, ist besonders in den Zwischenstadien mit zunehmender Konfusion und Somnolenz zu beobachten. Mit zunehmender hepatischer Enzephalopathie, die Ausdruck eines progredienten Hirnödems ist, steigt das Risiko einer oberen oder unteren zerebralen Einklemmung, durch die v. a. Patienten mit (hyper-)akutem ALV gefährdet sind. Ikterus ist hingegen v. a. bei subakutem Verlauf des ALV zu beobachten. Im Gegensatz zum akut-auf-chronischen Leberversagen befinden sich Patienten mit ALV regelmäßig in einem gutem Ernährungszustand (Goldberg und Chopra 2013).

Diagnostik

Die ersten diagnostischen Schritte bei Patienten mit akuter Leberinsuffizienz sind in Abb. 1 zusammengefasst. Bei enzephalopathischen Patienten sollte die Vollständigkeit der Diagnostik zugunsten einer raschen Verlegung in ein Transplantationszentrum in den Hintergrund treten.

Anamnese

Abhängig vom Ausmaß der hepatischen Enzephalopathie beginnt die Annäherung an den Patienten mit ALV mit der (Fremd-)Anamnese. Hier sind die in Abb. 1 genannten Punkte zu berücksichtigen. Die Anamnese sollte darauf abzielen:
  • die Ätiologie des ALV zu klären
  • die Akuität der klinischen Verschlechterung herauszuarbeiten
  • eine vorbestehende chronische Lebererkrankung auszuschließen
  • sekundäre hepatische Dysfunktionen im Rahmen einer Sepsis oder Ischämie zu erkennen und
  • andere Kontraindikationen einer Lebertransplantation zu identifizieren

Interpretation von Leber- und Gerinnungsparametern

Die Aspartataminotransferase (AST) ist ein zytoplasmatisch und mitochondrial lokalisiertes, nicht leberspezifisches Enzym, das sich durch eine relativ kurze Halbwertzeit von 17 h auszeichnet. Demgegenüber ist die Alaninaminotransferase (ALT) lediglich zytoplasmatisch lokalisiert, leberspezifisch und besitzt eine Halbwertzeit von 47 h. Der de-Ritis-Quotient AST/ALT liegt v. a. bei toxischer, kongestiver und cholestatischer Hepatitis sowie bei bereits bestehender Leberfibrose >1. Bei viraler oder Fettleberhepatitis nimmt er hingegen Werte <1 an (Canbay 2010). Auch in der Phase einer abklingenden toxischen Hepatitis kann der de-Ritis-Quotient aufgrund der kurzen Halbwertzeit der AST <1 sein. Die Glutamatdehydrogenase (GLDH) ist als mitochondriales, leberspezifisches Enzym v. a. bei schwerer (ischämischer) Hepatitis erhöht. Sich rasch entwickelnde, deutlich erhöhte Aminotransferasen (>5.000 U/l) mit deutlich erhöhter GLDH lassen immer eine ischämische Hepatitis oder eine Paracetamoltoxizität vermuten. In beiden Fällen kommt es regelhaft zu einem begleitenden akuten Nierenversagen.
Unter den cholangiolär lokalisierten Leberenzymen ist neben der alkalischen Phosphatase (AP) v. a. die membrangebundene, leberspezifische γ-Glutamyltransferase (GGT) zu nennen. Sie zeigt sich häufig bei Leberverfettung oder toxischer Belastung erhöht und weist eine Halbwertzeit von 3–4 Tagen auf (Canbay 2010).
Die bei chronischen Lebererkrankungen üblichen Lebersyntheseparameter Albumin und Cholinesterase spielen zur Beurteilung der akuten Leberinsuffizienz eine untergeordnete Rolle, da beide aufgrund langer Halbwertzeiten (>12 Tage) nur langsam reagieren und häufig im Rahmen von Sepsis, Malnutrition und anderen metabolischen Veränderungen unspezifisch erniedrigt sind.
Von zentraler Bedeutung ist die Prothrombinzeit, meist als „International Normalized Ratio“ (INR) oder traditionell noch als Quick ausgedrückt. Eine deutlich messbare Erhöhung der INR tritt ein, wenn einer oder mehrere der Faktoren II, V, VII und X unter 40 % abfallen (von Depka 2002). Faktor V kann aufgrund seiner kurzen Halbwertzeit von 12–15 h sehr früh eine akute Leberinsuffizienz anzeigen (Müller-Beißenhirtz 2010). Diese ist im Gegensatz zur differenzialdiagnostisch bedeutsamen disseminierten intravasalen Gerinnung nicht primär von einer Hypofibrinogenämie (Halbwertzeit 96–120 h) begleitet. Da Faktor V nicht Bestandteil von PPSB-Präparaten ist, lässt dieser Faktor nach PPSB-Gabe noch am ehesten Rückschlüsse auf das wahre Ausmaß der aktuellen Lebersynthestörung zu. Eine isolierte Erniedrigung des Faktors II bei normalem Faktor V ist hingegen Ausdruck eines Vitamin-K-Mangels.
Beim akuten Leberversagen (ALV) kommt es zur Reduktion pro- und antikoagulatorischer Faktoren, so dass eine rebalancierte Hämostase vorliegt, die nur selten mit Spontanblutungen einhergeht (Lisman et al. 2010). Bei der Anlage von vaskulären Kathetern bestimmt die Erfahrung des durchführenden Arztes mehr über evtl. auftretende Blutungskomplikationen als erniedrigte Globaltests.

Differenzialdiagnostik

Die Abgrenzung des ALV vom akut-auf-chronischen Leberversagen bereitet regelmäßig Probleme. Dieser Abschnitt fasst die Inhalte einer ausführlicheren Erörterung (Hadem et al. 2012b) zusammen.
Nicht alle Patienten, die sich mit akut verschlechterter Leberfunktion in der Klinik vorstellen, erfüllen die Kriterien eines ALV. Viel häufiger ist das akut-auf-chronische Leberversagen, dem zumeist eine nichtalkoholische oder alkoholische Steatosis hepatis mit variabel ausgeprägter Leberfibrose zugrunde liegt. Solche Patienten können häufig durch sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung identifiziert werden. Die abdominelle Sonographie kann eine manifeste Leberzirrhose mit den typischen Zeichen (reduziertes Lebervolumen, unregelmäßige Organoberfläche, verzogene und rarefizierte Lebervenen und vergröbertes Parenchymmuster) erkennen (Caselitz 1999). Sonographische Zeichen der portalen Hypertension und des regenerativen fibrotischen Umbaus können jedoch auch beim subakuten Leberversagen auftreten, was die Abgrenzung vom chronischen Leberschaden erschweren kann. Die Rolle neuerer sonographischer Applikationen ist bisher nicht ausreichend evaluiert (Arena et al. 2008; Sagir et al. 2008; Dechêne et al. 2010). Eine (transjuguläre) Leberbiopsie kann zur Erkennung bestimmter ALV-Ätiologien hilfreich sein (Lee et al. 2011) und Aufschluss über das Ausmaß der Parenchymnekrose geben (Beckmann et al. 2009). Zur Abgrenzung vom akut-auf-chronischen Leberversagen trägt diese Untersuchung aber wenig bei. Schließlich muss erwähnt werden, dass noch nicht exakt definiert ist, welches Ausmaß an vorbestehendem Leberschaden als Kontraindikation für eine Lebertransplantation zu betrachten ist.

Therapie

Der zentrale Punkt der Versorgung des ALV ist die frühe Erkennung von Patienten mit geringer Chance einer Spontanerholung und der zeitnahe Transfer dieser Patienten in ein Zentrum mit Möglichkeit zur Lebertransplantation, der in diesem Fall allein effektiven Therapieoption. Die Intensivtherapie selbst folgt bekannten Therapiestandards und hat zum Ziel, eine Multiorgandysfunktion zu verhindern. Wichtige Punkte sind in Tab. 1 zusammengefasst.
Tab. 1
Klinische Manifestationen des akuten Leberversagens und therapeutische Konsequenzen. (Modifiziert nach Bernal et al. 2010 und Hadem et al. 2008b)
Klinische Manifestation
Therapeutische Konsequenz
Systemisch
Systemisches Inflammationssyndrom (SIRS) (Leithead et al. 2009; Rolando et al. 1993)
Kristalloider Volumenersatz, Nordadrenalin
Großzügige Indikation zur prophylaktischen antibiotischen Therapie bei zusätzlichem extrahepatischem Organversagen (Vaquero et al. 2003, Jalan et al. 2004)
Hoher Energieumsatz und Katabolie (Walsh et al. 2000)
Enterale Ernährung innerhalb von 24 h starten, zunächst 10 kcal/kg/Tag, Ziel 25 kcal/kg/Tag + 1,5 g Protein/kg/Tag (kurzzeitige Proteinreduktion, wenn Ammoniak >150 μmol/l)
Thiaminsubstitution
Leber
Reduzierte Glukoneogenese
Blutzucker-Monitoring (bei Hypoglykämie ggf. kontinuierliche Substitution von Glucose 10 %)
Reduzierte Laktat-Clearance mit metabolischer Azidose
Keine Empfehlung zur HCO3 -Gabe
Bei schwerer Azidose frühzeitig Hämodialyse oder Hämofiltration
Thiaminsubstitution
Reduzierte Ammoniak-Clearance mit Hyperammonämie
Orale oder rektale PEG-Spüllösung zur Darmreinigung
Hämodialyse
L-Ornithin-L-Aspartat wahrscheinlich nicht sinnvoll (Acharya et al. 2009)
Reduzierte Synthese von Gerinnungsfaktoren
Balancierte Koagulopathie! Keine standardmäßige Substitution von Gerinnungsfaktoren (Ausnahmen: klinische Blutungszeichen und Thrombozyten/Fibrinogen stark erniedrigt oder Anlage einer intrakraniellen Drucksonde)
(Sonographisch gesteuerte) Anlage eines arteriellen bzw. zentralvenösen Katheters allgemein sicher ab Quick >20 %, Thrombozyten >20.000/μl, Fibrinogen >100 mg/dl
Lunge
Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina und ausreichendem PEEP zur Vermeidung dorsobasaler Dystelektasen
Nebenniere
Inadäquate Glukokortikoidproduktion mit arterieller Hypotension
Vorteil von Hydrocortison nicht belegt (Harry et al. 2002)
Knochenmark
 
Leukozytendysfunktion (Antonides et al. 2008)
Prophylaktische antibiotische Therapie (z. B. Ampicillin/Sulbactam ± Antimykotikum)
Leberzirrhose ausschließen bei Hypersplenismus i.R. einer (chronischen) portalen Hypertension
Therapie einer evtl. begleitenden Verbrauchskoagulopathie, Sepsis, thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura
Gehirn
Hirnödem
Orale oder rektale PEG-Spüllösung zur Darmreinigung in Abhängigkeit von hepatischer Enzephalopathie und Blutungsneigung
Prophylaktische antibiotische Therapie (Bernal et al. 2007; Vaquero et al. 2003)
30° Oberkörperhochlage
Ausreichender zerebraler Perfusionsdruck von 60–70 mm Hg
Bei hepatischer Enzephalopathie Grad 3/4 hypertone NaCl mit Ziel einer Hypernatriämie um 150 mmol/l erwägen (Murphy et al. 2004)
Bei klinischen Hirndruckzeichen: Mannitol 20 % 0,3 g/kg (ca. 125 ml über 15 min, Cave: Serumosmolalität soll <320 mmol/l betragen)
Hämodialyse
L-Ornithin-L-Aspartat wahrscheinlich nicht sinnvoll (Acharya et al. 2009)
Intrakranielle Druckmessung verbessert das Überleben nicht und wird in Deutschland selten angewandt
Hypothermie wahrscheinlich nicht sinnvoll (Larsen et al. 2011)
Herz
Hyperdynamer Kreislauf mit Merkmalen eines distributiven Schocks
Kristalloider Volumenersatz
Nordadrenalin Katecholamin der 1. Wahl
Evtl. Dobutamin bei fallender zentralvenöser Sättigung oder anderen Zeichen fehlender myokardialer Reserve
N-Acetylcystein bei allen Patienten mit bei Aufnahme milder hepatischer Enzephalopathie (Grad I/II) (Lee et al. 2009; Harrison et al. 1991; Walsh et al. 1998; Rank et al. 2000)
Niere
Kristalloider Volumenersatz
Keine Empfehlung zur HCO3 -Gabe
Bei schwerer Azidose frühzeitig Hämodialyse oder Hämofiltration
Fibrose und portale Hypertension
 
Auftreten bei subakutem Verlauf des akuten Leberversagens (Dechene et al. 2010) oder häufiger bei akut-auf-chronischem Leberversagen
Selten therapeutischer Handlungsbedarf

Allgemeine Therapie

Kürzlich veröffentlichte die US ALF Study Group Daten zur Wertigkeit von N-Acetyl-Cystein (NAC) beim nicht durch Paracetamol induzierten ALV. Obwohl das Gesamtüberleben nicht beeinflusst wurde, scheint die Gabe von NAC bei Patienten mit leichtgradiger Enzephalopathie (Grad 1/2) bei Aufnahme das transplantatfreie Überleben v. a. bei Medikamententoxizität und akuter Hepatitis B günstig zu beeinflussen (Lee et al. 2009). Wir stellen die Indikation für NAC daher sehr großzügig bereits bei schwerer akuter Hepatitis.
Ammoniak korreliert mit dem Schweregrad des Hirnödems (Bernal et al. 2007). Das bei Zirrhosepatienten häufig verwendete L-Ornithin-L-Aspartat kann beim ALV das Überleben aber nicht verbessern (Acharya et al. 2009), da diese Substanz nur bei residualer Leberfunktion eine Nettoelimination von Ammoniak bewirken kann. Bei Patienten mit hyperakutem Leberversagen und fortgeschrittener Enzephalopathie stehen daher ammoniakeliminierende Maßnahmen wie die Hämodialyse und ggf. eine frühzeitige Transplantation im Vordergrund.
Die Rationale sog. extrakorporaler Leberunterstützungsverfahren ist die Gewinnung von Zeit bis zur spontanen Erholung oder bis zur Lebertransplantation. Mehrere dieser Verfahren sind derzeit kommerziell verfügbar, darunter das Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS, Gambro, Schweden) und das Fractionated Plasma Separation, Adsorption and Dialysis System (Prometheus, Fresenius, Deutschland). Die Verfahren bewirken eine temporäre positive Beeinflussung von laborchemischen und hämodynamischen Parametern sowie der hepatischen Enzephalopathie. In der einzigen randomisiert-kontrollierten Studie an 110 ALV-Patienten zeigte sich jedoch kein signifikanter Überlebensvorteil für MARS (Saliba et al. 2013). Möglicherweise wurde der MARS-Effekt aufgrund der kurzen Applikationsdauer unterschätzt. Weitere randomisierte Studien (am besten gegen Hämodialyse in der Kontrollgruppe) sowohl für die Überbrückung zur LTx als auch bei Patienten mit Kontraindikationen für eine LTx sind notwendig. Der Einsatz außerhalb von Transplantationszentren birgt die Gefahr einer Verzögerung effektiverer Therapien. Aktuell hat keines der o. g. Verfahren einen gesicherten klinischen Stellenwert, kann demzufolge nicht außerhalb von Studien empfohlen werden und wird von uns derzeit auch nicht angewandt.
Zukünftig könnte ein großvolumiger Plasmaaustausch möglicherweise Bestandteil der therapeutischen Optionen werden, zu dem bisher aber lediglich präliminäre Daten vorliegen (Larsen et al. 2010).

Ursachenspezifische Therapie

Einen Überblick über verfügbare ursachenspezifischen Therapien vermittelt Tab. 2.
Tab. 2
Ursachenspezifische Therapieoptionen beim akuten Leberversagen
Ursache
Therapie
Paracetamol
Aktivkohle 1 g/kg p.o.
ACC 150 mg/kg KG in 5 % Glucose über 15 min; 50 mg/kg KG über 4 h, 100 mg/kg KG über 16 h
Faustregel bei 70 kg: 10 g ACC als Kurzinfusion, 10 g ACC über 24 h i.v.
Ggf. Lamivudin 100 mg/Tag, ggf. Tenofovir 245 mg/Tag, ggf. Entecavir 0,5 mg/Tag (Cave: Laktatazidose)
Akute Herpes-simplex-Virus-Hepatitis
Aciclovir 3-mal 10 mg/kg (Anpassung an Nierenfunktion)
TIPSS und/oder Lebertransplantation
M. Wilson
Hämodialyse und (fast immer) Lebertransplantation
Prednisolon 60 mg/Tag i.v. und (oftmals) Lebertransplantation
Frühzeitige Entbindung
Amanita phalloides
Aktivkohle 1 g/kg p.o.
Silibinin 20 mg/kg/Tag i.v. verteilt auf 4 Einzelgaben
Alkoholische Hepatitis
Prednisolon 40 mg 7–28 Tage (wenn überhaupt, dann frühzeitig, jedoch bisher kein Überlebensvorteil (Christensen 2010; Mathurin 2010; Thursz et al. 2015)
Pentoxyfyllin 3-mal 400 mg (bisher kein Überlebensvorteil) (Whitfield et al. 2009, Thursz et al. 2015)
Die Therapie der Paracetamolintoxikation mit NAC ist bei allen Patienten, die innerhalb von 24 h zur Vorstellung kommen, wirksam. In der Praxis kommt NAC bei fast allen Patienten (auf jeden Fall in frühen Enzephalopathiestadien, s. o.) zur Anwendung. Das bekannte Infusionsschema nach Smilkstein (Smilkstein et al. 1998) kann wahrscheinlich vereinfacht werden (s. o.) und wird bei uns bis zur Erholung der Lebersynthese und einem Abfall der Aminotransferasen <500 U/l fortgeführt.
In der Leitlinie zur Behandlung der Hepatitis B der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) wird die Therapie der schweren (INR >1,5) akuten Hepatitis B mit Lamivudin nur mit dem Empfehlungsgrad C empfohlen, da die Datenlage noch nicht einheitlich ist (Cornberg et al. 2007). Die meisten Daten liegen zum Lamivudin vor (Tillmann et al. 2006). Die Gabe des zumindest beim akut-auf-chronischen HBV-induzierten Leberversagen effektiven Tenofovir erscheint denkbar (Garg et al. 2011). Auch Entecavir supprimiert die HBV-Replikation bei schwerer akuter Hepatitis B, ist aber mit Laktatazidosen in Verbindung gebracht worden (Jochum et al. 2009; Lange et al. 2009) und sollte daher nur mit Zurückhaltung eingesetzt werden.

Kontakt mit dem Transplantationszentrum

Patienten mit ALV profitieren von den Behandlungsoptionen eines Transplantationszentrums und sollten daher nach Diagnosestellung zügig in ein solches verlegt werden (Ananthakrishnan et al. 2008). Daher ist gerade den frühen Manifestationen der hepatischen Enzephalopathie Aufmerksamkeit zu widmen. Über die Verlegung von Patienten mit schwerer akuter Leberinsuffizienz (INR >1,5 ohne Enzephalopathie) wird individuell mit dem Transplantationszentrum entschieden. Bei Vorliegen einer ungünstigen Ätiologie sollte die Verlegung erfolgen, bei eher günstiger Befundkonstellation (z. B. Paracetamol-Ingestion ohne begleitendes Organversagen) kann ein täglicher telefonischer Kontakt eventuell ausreichend sein.
Sekundäre akute Leberversagen bei ischämischer und septischer Hepatitis bessern sich regelmäßig im Rahmen einer optimierten Therapie der instabilen Kreislaufsituation. Hier ist eine Transplantation aufgrund der Komorbidität oftmals kontraindiziert und eine Therapie im Transplantzentrum selten von zusätzlichem Vorteil für den Patienten.
Die schwere akute Leberinsuffizienz im Rahmen einer sekundär sklerosierenden Cholangitis kann in Ausnahmefällen eine Indikation für eine Lebertransplantation darstellen.
Unter welchen Bedingungen auch die akute Erstmanifestation einer alkoholischen Hepatitis eine Indikation zur Lebertransplantation darstellen könnte, wird derzeit kontrovers diskutiert (Dureja und Lucey 2010).
Standardvorgehen bei der „High-Urgency“-Lebertransplantation in Deutschland ist die orthotope Transplantation beider oder eines erweiterten, mittels Leichenspende gewonnenen, Leberlappens. Die Leberlebendspende kommt beim ALV im Erwachsenenalter nur sehr selten in Frage. Gründe hierfür sind die oftmals unzureichende Leberzellmasse, das erhöhte Blutungs- und Biliomrisiko und v. a. die potentielle Gefährdung des Spenders bei unsicherer Prognose des Patienten (Hadem et al. 2008b).

Verlauf und Prognose

Eine retrospektive Untersuchung von 85 Patienten an 13 Zentren in 7 europäischen Ländern verdeutlicht die durchschnittliche Schwere der Erkrankung sehr gut. Knapp zwei Drittel der Patienten entwickelten im Verlauf eine fortgeschrittene hepatische Enzephalopathie (Grad 3/4), Hirndruckzeichen traten bei 25 % der Patienten auf, wobei eine zerebrale Herniation nur bei 2 todesursächlich war, 71 % wurden maschinell beatmet und 58 % benötigten eine Nierenersatztherapie (Wendon et al. 2010).
Die Entscheidung über die Prognose und damit die Notwendigkeit einer Transplantation eines Patienten mit ALV gehört zu den schwierigsten Entscheidungen im Bereich der internistischen Intensivmedizin. Hierbei müssen nicht nur der vermutete Verlauf des akuten Leberversagens abgeschätzt, sondern auch unter hohem Zeitdruck die Wünsche des betroffenen Patienten eruiert sowie seine Compliance, psychische Stabilität und soziale Einbindung berücksichtigt werden. Bis heute existiert kein Parameter, der den individuellen Verlauf des ALV präzise voraussagen könnte (Hadem et al. 2008b).
Eine große prospektive Untersuchung der US ALF Study Group konnte zeigen, dass dem Grad der hepatischen Enzephalopathie und der Ätiologie eine herausragende prognostische Bedeutung zukommen. So zeigten Patienten mit Enzephalopathie Grad 1/2 bei Aufnahme ein transplantatfreies Überleben am Tag 21 von 52 %, solche mit Grad 3/4 jedoch lediglich eines von 33 % (Ostapowicz et al. 2002). Es ist bekannt, dass ein hyperakuter Verlauf (typischerweise bei Paracetamol, HAV oder HEV) zwar mit einer schweren Koagulopathie und einem hohen Hirnödemrisiko, jedoch mit einer hohen transplantatfreien Überlebensrate assoziiert ist. Demgegenüber verlaufen das kryptogene oder phenprocoumoninduzierte ALV häufiger subakut mit anfangs moderater Koagulopathie, niedrigem Hirnödemrisiko und lediglich sehr geringem transplantatfreiem Überleben (Bernal et al. 2010; Ostapowicz et al. 2002; Hadem et al. 2008a).
Retrospektive Daten lassen für das ALV folgende Raten transplantatfreien Überlebens in Abhängigkeit von der Ätiologie vermuten: Paracetamol 60–80 %, akute Hepatitis B 40 %, kryptogenes Leberversagen 10–20 %, medikamentösinduziert (nicht Paracetamol) <50 %, Morbus Wilson <20 % und Amanita 80 % (Ostapowicz et al. 2002, Hadem et al. 2008a). Nur etwa 10 % aller Patienten mit medikamenteninduzierter Hepatitis entwickeln ein ALV, welches dann allerdings trotz Absetzen der auslösenden Substanz mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Transplantation oder eines fatalen Ausgangs assoziiert ist (Reuben et al. 2010; Andrade et al. 2005). Die Letalität des HEV-induzierten ALV in westlichen Industrienationen wird mit 8–11 % angegeben, wobei noch unklar ist, ob bei Schwangeren mit einer höheren Letalität gerechnet werden muss (Bernuau et al. 2008). Von 54 Patientinnen mit schwerer schwangerschaftsassoziierter Lebererkrankung (18 akute Schwangerschaftsfettleber, 32 Eklampsie-assoziiert) verstarben 13 %, und 7 % mussten transplantiert werden (Westbrook et al. 2010).
Weitere hilfreiche Parameter zur prognostischen Einschätzung beim subakuten Leberversagen sind der zeitliche Verlauf von Laktat, Faktor V (Renner 2007), INR, sonographisch gemessener Leberparenchymbreite und der Progress der hepatischen Enzephalopathie, bei der Knollenblätterpilzintoxikation das zeitliche Intervall zwischen Amanita-Ingestion und Symptomen (Escudie et al. 2007) sowie generell das Auftreten extrahepatischer Organversagen.
Im französischen Sprachraum haben sich die Clichy-Kriterien zur Prognosebeurteilung durchgesetzt, die hepatische Enzephalopathie, Patientenalter und den Faktor V berücksichtigen (Bismuth et al. 1995).
Die am besten evaluierten und am meisten verwendeten Prädiktoren der Notwendigkeit einer Lebertransplantation sind die King’s College-Kriterien (O’Grady et al. 1989), die in Tab. 3 widergegeben sind. Diese Kriterien haben zwar eine akzeptable Spezifität (transplantatfreies Überleben bei erfüllten Kriterien um 15 %), die Sensitivität zeigte sich abhängig vom untersuchten Patientenkollektiv allerdings niedrig (58 %) (Hadem et al. 2008a; Craig et al. 2010), was bedeutet, dass einige Patienten, die eine Lebertransplantation benötigen, durch dieses Instrument nicht erkannt werden (Bernal et al. 2010).
Tab. 3
King’s College-Kriterien zur Vorhersage der Notwendigkeit einer Lebertransplantation bei Patienten mit akutem Leberversagen. (Nach O’Grady et al. 1989)
Paracetamolinduziertes akutes Leberversagen
Arterieller pH <7,3 (trotz adäquater Volumengabe) und hepatische Enzephalopathie (Grad 1–4)
Oder alle 3 der folgenden Kriterien:
-INR >6,5
-Kreatinin >300 μmol/l
-Hepatische Enzephalopathie Grad 3–4
Nichtparacetamolinduziertes akutes Leberversagen
INR >6,5 und hepatische Enzephalopathie (Grad 1–4)
Oder 3 von 5 der folgenden Kriterien:
-Alter <10 oder >40 Jahre
-Ätiologie: kryptogen oder medikamententoxisch
-Zeit-Intervall Ikterus bis Enzephalopathie >7 Tage
-INR >3,5
-Bilirubin > 300 μmol/l
Als alternative Instrumente der Erkennung von transplantationsbedürftigen Patienten wurden daher u. a. vorgeschlagen: MELD Score (Schmidt und Larsen 2007, Katoonizadeh et al. 2007, Yantorno et al. 2007), eine Cytokeratin-18-basierte Modifikation des MELD Score (Bechmann et al. 2010) sowie der BiLE-Score, eine Kombination aus Bilirubin, Laktat und Ätiologie (Hadem et al. 2008a). Die zahlreichen Untersuchungen zu diesem Thema machen klar, dass kein einzelnes prognostisches Instrument der geographisch heterogenen ätiologischen Verteilung des ALV gerecht wird.
Rechtzeitige Listung und die in Europa gut strukturierten Transplantationsnetzwerke führen zu einem 1-Jahres-Gesamtüberleben von 75–80 % (Hadem et al. 2008a, Wendon et al. 2010, Bernal et al. 2009) bzw. einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 72 % (Germani et al. 2012). Dabei wird das Ergebnis der Transplantation wesentlich vom Patientenalter, begleitenden extrahepatischen Organdysfunktionen und der Qualität des Grafts beeinflusst (Bernal et al. 2010).
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