Akutes Leberversagen

Das akute Leberversagen (ALV) ist eine Multisystemerkrankung, die durch eine schwere Leberinsuffizienz mit hepatischer Enzephalopathie gekennzeichnet ist, durch apoptotischen oder nekrotischen Untergang von Leberparenchym verursacht wird und ohne vorbekannte Lebererkrankung auftritt. Die klinische Herausforderung beim akuten Leberversagen liegt in der frühen Identifizierung von Patienten mit schlechter Prognose und deren rechtzeitiger Lebertransplantation.

Die Mehrheit der Patienten mit akuter Hepatitis entwickelt trotz erhöhter INR und deutlicher Hyperbilirubinämie keine vermehrte Müdigkeit im Sinne einer beginnenden hepatischen Enzephalopathie und sollte dementsprechend auch nicht als ALV bezeichnet werden. Hier spricht man besser von schwerer akuter Hepatitis oder schwerer akuter Leberinsuffizienz.

Das ALV ist definiert durch (Trey und Davidson 1970; Bernal et al. 2010; Polson und Lee 2005):

Einige Autoren unterscheiden beim akuten Leberversagen zudem einen hyperakuten (Zeitintervall Ikterus bis Enzephalopathie < 7 Tage), akuten (Zeitintervall Ikterus bis Enzephalopathie 7–21 Tage) und subakuten (Zeitintervall Ikterus bis Enzephalopathie >7 Tage und <26 Wochen) Verlauf (O’Grady et al. 1993).

Da bei Kleinkindern die Enzephalopathie relativ spät auftreten oder fehlen kann, ist die Enzephalopathie bei sehr schwerer Lebersynthesestörung kein notwendiger Bestandteil der Definition des ALV im Kindesalter, welches hier definiert ist als (Squires et al. 2006):

Das ALV stellt die Endstrecke einer pathophysiologisch heterogenen Gruppe schwerer Hepatitiden dar, denen am Ende der apoptotische oder nekrotische Untergang von Leberparenchym gemeinsam ist. Aufgrund der transplantationsmedizinischen Implikationen erscheint es sinnvoll, ein primäres und ein sekundäres ALV voneinander zu unterscheiden. Der folgende Abschnitt fasst die Inhalte einer ausführlicheren Erörterung, in der auch die entsprechenden weiterführenden Referenzen genannt sind, zusammen (Hadem et al. 2008b).

Epidemiologische Daten aus den Industrienationen legen eine Inzidenz von 1–6 Neuerkrankungen/1 Mio. Einwohner/Jahr nahe (Bernal et al. 2010). Die entsprechenden Daten aus Deutschland sind lediglich retrospektiv und beruhen auf kleinen Fallzahlen (Hadem et al. 2012a). Es ist jedoch davon auszugehen, dass hierzulande jährlich 200–500 Neuerkrankungen auftreten (Canbay et al. 2011).

Bei Patienten mit ALV ist die frühe Ursachenklärung entscheidend, da einerseits durch eine frühe spezifische Therapie die Chance eines transplantationsfreien Überlebens erhöht wird und andererseits die Ätiologie des Leberversagens direkte Implikationen für die Prognose hat, was eine frühe Entscheidung für oder gegen eine Listung zur Transplantation ermöglicht.

Während in den Entwicklungsländern virale Hepatitiden (HAV, HBV, HEV) die Hauptursachen des ALV darstellen (Acharya et al. 2009), sind die medikamenten-getriggerte schwere akute Leberinsuffizienz und das kryptogene ALV in den Industrienationen die am häufigsten anzutreffenden ätiologischen Entitäten (Ostapowicz et al. 2002). Bisher existieren für die Ursachen des ALV in Deutschland nur retrospektive Daten (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008a, 2012a).

Der häufigste Auslöser des ALV in Deutschland sind demnach Medikamente (30–40 % aller Fälle). Die in der Praxis sehr häufig anzutreffende paracetamolinduzierte schwere akute Leberinsuffizienz schreitet zwar meist nicht zum ALV fort, ist dann aber häufiger als andere Entitäten durch einen (hyper)akuten Verlauf und ein rapid-progredientes Mehrorganversagen gekennzeichnet (Bernal et al. 2010). Bereits therapeutische Dosen von 4 g Paracetamol täglich in nichtsuizidaler Absicht können bei chronischem Alkoholkonsum oder als symptomatische Therapie bei bis dato unerkannter akuter Leberinsuffizienz anderer Genese ein ALV mitverursachen (Jalan et al. 2006; Rezende et al. 2003). Unter den Medikamenten, die häufiger als Paracetamol mit einer ungünstigen Prognose des ALV einhergehen, gehören u. a. Phenprocoumon (eine wichtige Entität in Deutschland), Flupirtin, Isoniacid, Propylthiouracil, Diclofenac, Amoxicillin-Clavulanat, Phenytoin, Propofol und Valproat (Hadem et al. 2008b; Puls et al. 2011, Mindikoglu et al. 2009; Kneiseler et al. 2010). Antiinfektiva machen mit 46 % die Hauptursache des medikamentenassoziierten ALV in den USA aus (Reuben et al. 2010). Medikamenteninduzierte ALV treten häufiger bei Patienten >60 Jahre auf und nehmen oftmals einen subakuten Krankheitsverlauf (Bernal et al. 2010; Andrade et al. 2005).

Die zweithäufigste Ursache des ALV in Deutschland stellt die bislang kaum charakterisierte Gruppe der kryptogenen ALV (auch als seronegative Hepatitis bezeichnet) dar. Etwa 20–25 % der Fälle aller ALV erhalten diese Ausschlussdiagnose (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008b, 2012a). Es handelt sich fast ausnahmslos um junge Patientinnen mit akutem bis subakutem Verlauf.

Rund 20 % aller ALV gehen auf eine akute virale Hepatitis zurück (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008). Hepatitis A ist eine seltene Ursache des ALV (3 % aller Fälle), zeigt einen akuten bis hyperakuten Verlauf und einen mit höherem Lebensalter zunehmenden Schweregrad (Taylor et al. 2006). Während Hepatitis E in Indien, Pakistan und China die häufigste Ursache eines ALV darstellt und ohne Möglichkeit der Transplantation mit einer hohen Letalität behaftet ist, sind autochthone HEV-Infektionen mit Entwicklung eines ALV in der westlichen Welt immer noch selten. Betroffen sind hier v. a. Männer im mittleren Lebensalter, Frauen im 3. Schwangerschaftstrimenon und immunsupprimierte Patienten. Sicherlich wird die akute Hepatitis E in Europa momentan noch unterschätzt und sollte daher auch als Differenzialdiagnose einer vermeintlichen Medikamententoxizität immer in Erwägung gezogen werden (Dalton et al. 2008).

Während die Prävalenz der neu erworbenen akuten Hepatitis B mit ALV in Deutschland rückläufig ist (10–18 % aller Patienten) (Canbay et al. 2009; Hadem et al. 2008), beobachtet man regelmäßig Reaktivierungen einer bis dahin unerkannten, latenten chronischen Hepatitis B. Diese traten in einer Studie bei 3 % aller HBsAg-negativen Lymphompatienten mit einer zeitlichen Latenz von 5 Monaten nach anti-CD20-haltigen Chemotherapieregimen auf, wobei 37 % der Betroffenen ein ALV mit schlechter Prognose entwickelten (Hui et al 2006). Daher wird vor Chemotherapie entsprechend der Hepatitisserologie dringend zur HBV-Impfung bzw. antiviralen Therapie geraten (Cornberg et al. 2007).

Infektionen mit Herpes-simplex-Virus (40 % HSV-1, 60 % HSV-2) machen lediglich 1 % aller ALV aus (Graham et al. 2009). Ein durch HSV ausgelöstes ALV tritt hauptsächlich bei Immunsuppression, Schwangerschaft (3. Trimenon), aber in 24 % der Fälle auch bei immunkompetenten Patienten auf (Norvell et al. 2007). Ebenso sind EBV, CMV,VZV und HHV-6 als Ursachen eines ALV beschrieben.

Andere seltenere Ursachen des ALV sind Knollenblätterpilzingestion, Autoimmunhepatitis, schwangerschaftsassoziierte akute Lebererkrankungen (akute Schwangerschaftsfettleber, Eklampsie, HELLP-Syndrom), akute Leukämien und hochmaligne Lymphome, Morbus Wilson, Budd-Chiari-Syndrom, Veno-Occlusive Disease und Hitzschlag (Hadem et al. 2008b).

Die zwei vielleicht häufigsten Entitäten der schweren akuten Leberinsuffizienz sind die ischämische und die septische Hepatitis. Bei beiden handelt es sich um sekundäre hepatische Affektionen durch gravierende Störungen in der Makro- und Mikrozirkulation, teils verstärkt durch Endotoxinämie. Da viele der betroffenen Patienten neurologisch nicht beurteilt werden können (hypoxische oder septische Enzephalopathie und/oder Analgosedation), ist eine genaue Abgrenzung zum (sekundären) ALV kaum möglich. Beiden Krankheitsbildern ist gemeinsam, dass die Prognose meist von der zugrunde liegenden Erkrankung (kardiogener oder septischer Schock) bestimmt wird, dass eine Lebertransplantation aufgrund der Mehrorgandysfunktion selten indiziert und eine schlechte hepatische Prognose lediglich bei Entwicklung einer Cholangiopathie (Auftreten mit einer Latenz von etwa 10 Tagen) mit Progredienz zur sekundär sklerosierenden Cholangitis (s. u.) gegeben ist. Die alkoholtoxische Hepatitis kann sich zwar unter dem Bild eines ALV manifestieren, gilt bei vielen Autoren jedoch nicht als ALV im engeren Sinne, da sie zumeist aufgrund länger bestehenden Alkoholkonsums mit einer Leberfibrose assoziiert ist und dann besser als akut-auf-chronisches Leberversagen angesprochen werden sollte.

Die Differenzialdiagnose des ALV des Kindesalters umfasst zusätzlich u. a. angeborene Stoffwechseldefekte (z. B. solche der Fettsäureoxidation, des Harnstoffzyklus oder der oxidativen Phosphorylierung), die häufig mit einer mikrovesikulären Verfettung einhergehen sowie die hämophagozytische Lymphohistiozytose (Fearing et al. 2011).

Die Entwicklung eines ALV ist häufig von unspezifischen Symptomen begleitet: Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit und/oder Erbrechen, rechtsseitiger Oberbauchschmerz und Aszites. Das Ausmaß der hepatischen Enzephalopathie reicht von einem gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus über Lethargie, zunehmende Somnolenz und Konfusion bis hin zum tiefen Koma. Asterixis, ein unwillkürlicher Tonusverlust, der v. a. an der oberen Extremität gut zu beobachten ist, ist besonders in den Zwischenstadien mit zunehmender Konfusion und Somnolenz zu beobachten. Mit zunehmender hepatischer Enzephalopathie, die Ausdruck eines progredienten Hirnödems ist, steigt das Risiko einer oberen oder unteren zerebralen Einklemmung, durch die v. a. Patienten mit (hyper-)akutem ALV gefährdet sind. Ikterus ist hingegen v. a. bei subakutem Verlauf des ALV zu beobachten. Im Gegensatz zum akut-auf-chronischen Leberversagen befinden sich Patienten mit ALV regelmäßig in einem gutem Ernährungszustand (Goldberg und Chopra 2013).

Die ersten diagnostischen Schritte bei Patienten mit akuter Leberinsuffizienz sind in Abb. 1 zusammengefasst. Bei enzephalopathischen Patienten sollte die Vollständigkeit der Diagnostik zugunsten einer raschen Verlegung in ein Transplantationszentrum in den Hintergrund treten.

Abhängig vom Ausmaß der hepatischen Enzephalopathie beginnt die Annäherung an den Patienten mit ALV mit der (Fremd-)Anamnese. Hier sind die in Abb. 1 genannten Punkte zu berücksichtigen. Die Anamnese sollte darauf abzielen:

Die Aspartataminotransferase (AST) ist ein zytoplasmatisch und mitochondrial lokalisiertes, nicht leberspezifisches Enzym, das sich durch eine relativ kurze Halbwertzeit von 17 h auszeichnet. Demgegenüber ist die Alaninaminotransferase (ALT) lediglich zytoplasmatisch lokalisiert, leberspezifisch und besitzt eine Halbwertzeit von 47 h. Der de-Ritis-Quotient AST/ALT liegt v. a. bei toxischer, kongestiver und cholestatischer Hepatitis sowie bei bereits bestehender Leberfibrose >1. Bei viraler oder Fettleberhepatitis nimmt er hingegen Werte <1 an (Canbay 2010). Auch in der Phase einer abklingenden toxischen Hepatitis kann der de-Ritis-Quotient aufgrund der kurzen Halbwertzeit der AST <1 sein. Die Glutamatdehydrogenase (GLDH) ist als mitochondriales, leberspezifisches Enzym v. a. bei schwerer (ischämischer) Hepatitis erhöht. Sich rasch entwickelnde, deutlich erhöhte Aminotransferasen (>5.000 U/l) mit deutlich erhöhter GLDH lassen immer eine ischämische Hepatitis oder eine Paracetamoltoxizität vermuten. In beiden Fällen kommt es regelhaft zu einem begleitenden akuten Nierenversagen.

Unter den cholangiolär lokalisierten Leberenzymen ist neben der alkalischen Phosphatase (AP) v. a. die membrangebundene, leberspezifische γ-Glutamyltransferase (GGT) zu nennen. Sie zeigt sich häufig bei Leberverfettung oder toxischer Belastung erhöht und weist eine Halbwertzeit von 3–4 Tagen auf (Canbay 2010).

Die bei chronischen Lebererkrankungen üblichen Lebersyntheseparameter Albumin und Cholinesterase spielen zur Beurteilung der akuten Leberinsuffizienz eine untergeordnete Rolle, da beide aufgrund langer Halbwertzeiten (>12 Tage) nur langsam reagieren und häufig im Rahmen von Sepsis, Malnutrition und anderen metabolischen Veränderungen unspezifisch erniedrigt sind.

Von zentraler Bedeutung ist die Prothrombinzeit, meist als „International Normalized Ratio“ (INR) oder traditionell noch als Quick ausgedrückt. Eine deutlich messbare Erhöhung der INR tritt ein, wenn einer oder mehrere der Faktoren II, V, VII und X unter 40 % abfallen (von Depka 2002). Faktor V kann aufgrund seiner kurzen Halbwertzeit von 12–15 h sehr früh eine akute Leberinsuffizienz anzeigen (Müller-Beißenhirtz 2010). Diese ist im Gegensatz zur differenzialdiagnostisch bedeutsamen disseminierten intravasalen Gerinnung nicht primär von einer Hypofibrinogenämie (Halbwertzeit 96–120 h) begleitet. Da Faktor V nicht Bestandteil von PPSB-Präparaten ist, lässt dieser Faktor nach PPSB-Gabe noch am ehesten Rückschlüsse auf das wahre Ausmaß der aktuellen Lebersynthestörung zu. Eine isolierte Erniedrigung des Faktors II bei normalem Faktor V ist hingegen Ausdruck eines Vitamin-K-Mangels.

Beim akuten Leberversagen (ALV) kommt es zur Reduktion pro- und antikoagulatorischer Faktoren, so dass eine rebalancierte Hämostase vorliegt, die nur selten mit Spontanblutungen einhergeht (Lisman et al. 2010). Bei der Anlage von vaskulären Kathetern bestimmt die Erfahrung des durchführenden Arztes mehr über evtl. auftretende Blutungskomplikationen als erniedrigte Globaltests.

Die Abgrenzung des ALV vom akut-auf-chronischen Leberversagen bereitet regelmäßig Probleme. Dieser Abschnitt fasst die Inhalte einer ausführlicheren Erörterung (Hadem et al. 2012b) zusammen.

Nicht alle Patienten, die sich mit akut verschlechterter Leberfunktion in der Klinik vorstellen, erfüllen die Kriterien eines ALV. Viel häufiger ist das akut-auf-chronische Leberversagen, dem zumeist eine nichtalkoholische oder alkoholische Steatosis hepatis mit variabel ausgeprägter Leberfibrose zugrunde liegt. Solche Patienten können häufig durch sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung identifiziert werden. Die abdominelle Sonographie kann eine manifeste Leberzirrhose mit den typischen Zeichen (reduziertes Lebervolumen, unregelmäßige Organoberfläche, verzogene und rarefizierte Lebervenen und vergröbertes Parenchymmuster) erkennen (Caselitz 1999). Sonographische Zeichen der portalen Hypertension und des regenerativen fibrotischen Umbaus können jedoch auch beim subakuten Leberversagen auftreten, was die Abgrenzung vom chronischen Leberschaden erschweren kann. Die Rolle neuerer sonographischer Applikationen ist bisher nicht ausreichend evaluiert (Arena et al. 2008; Sagir et al. 2008; Dechêne et al. 2010). Eine (transjuguläre) Leberbiopsie kann zur Erkennung bestimmter ALV-Ätiologien hilfreich sein (Lee et al. 2011) und Aufschluss über das Ausmaß der Parenchymnekrose geben (Beckmann et al. 2009). Zur Abgrenzung vom akut-auf-chronischen Leberversagen trägt diese Untersuchung aber wenig bei. Schließlich muss erwähnt werden, dass noch nicht exakt definiert ist, welches Ausmaß an vorbestehendem Leberschaden als Kontraindikation für eine Lebertransplantation zu betrachten ist.

Der zentrale Punkt der Versorgung des ALV ist die frühe Erkennung von Patienten mit geringer Chance einer Spontanerholung und der zeitnahe Transfer dieser Patienten in ein Zentrum mit Möglichkeit zur Lebertransplantation, der in diesem Fall allein effektiven Therapieoption. Die Intensivtherapie selbst folgt bekannten Therapiestandards und hat zum Ziel, eine Multiorgandysfunktion zu verhindern. Wichtige Punkte sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Eine retrospektive Untersuchung von 85 Patienten an 13 Zentren in 7 europäischen Ländern verdeutlicht die durchschnittliche Schwere der Erkrankung sehr gut. Knapp zwei Drittel der Patienten entwickelten im Verlauf eine fortgeschrittene hepatische Enzephalopathie (Grad 3/4), Hirndruckzeichen traten bei 25 % der Patienten auf, wobei eine zerebrale Herniation nur bei 2 todesursächlich war, 71 % wurden maschinell beatmet und 58 % benötigten eine Nierenersatztherapie (Wendon et al. 2010).

Die Entscheidung über die Prognose und damit die Notwendigkeit einer Transplantation eines Patienten mit ALV gehört zu den schwierigsten Entscheidungen im Bereich der internistischen Intensivmedizin. Hierbei müssen nicht nur der vermutete Verlauf des akuten Leberversagens abgeschätzt, sondern auch unter hohem Zeitdruck die Wünsche des betroffenen Patienten eruiert sowie seine Compliance, psychische Stabilität und soziale Einbindung berücksichtigt werden. Bis heute existiert kein Parameter, der den individuellen Verlauf des ALV präzise voraussagen könnte (Hadem et al. 2008b).

Eine große prospektive Untersuchung der US ALF Study Group konnte zeigen, dass dem Grad der hepatischen Enzephalopathie und der Ätiologie eine herausragende prognostische Bedeutung zukommen. So zeigten Patienten mit Enzephalopathie Grad 1/2 bei Aufnahme ein transplantatfreies Überleben am Tag 21 von 52 %, solche mit Grad 3/4 jedoch lediglich eines von 33 % (Ostapowicz et al. 2002). Es ist bekannt, dass ein hyperakuter Verlauf (typischerweise bei Paracetamol, HAV oder HEV) zwar mit einer schweren Koagulopathie und einem hohen Hirnödemrisiko, jedoch mit einer hohen transplantatfreien Überlebensrate assoziiert ist. Demgegenüber verlaufen das kryptogene oder phenprocoumoninduzierte ALV häufiger subakut mit anfangs moderater Koagulopathie, niedrigem Hirnödemrisiko und lediglich sehr geringem transplantatfreiem Überleben (Bernal et al. 2010; Ostapowicz et al. 2002; Hadem et al. 2008a).

Retrospektive Daten lassen für das ALV folgende Raten transplantatfreien Überlebens in Abhängigkeit von der Ätiologie vermuten: Paracetamol 60–80 %, akute Hepatitis B 40 %, kryptogenes Leberversagen 10–20 %, medikamentösinduziert (nicht Paracetamol) <50 %, Morbus Wilson <20 % und Amanita 80 % (Ostapowicz et al. 2002, Hadem et al. 2008a). Nur etwa 10 % aller Patienten mit medikamenteninduzierter Hepatitis entwickeln ein ALV, welches dann allerdings trotz Absetzen der auslösenden Substanz mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Transplantation oder eines fatalen Ausgangs assoziiert ist (Reuben et al. 2010; Andrade et al. 2005). Die Letalität des HEV-induzierten ALV in westlichen Industrienationen wird mit 8–11 % angegeben, wobei noch unklar ist, ob bei Schwangeren mit einer höheren Letalität gerechnet werden muss (Bernuau et al. 2008). Von 54 Patientinnen mit schwerer schwangerschaftsassoziierter Lebererkrankung (18 akute Schwangerschaftsfettleber, 32 Eklampsie-assoziiert) verstarben 13 %, und 7 % mussten transplantiert werden (Westbrook et al. 2010).

Weitere hilfreiche Parameter zur prognostischen Einschätzung beim subakuten Leberversagen sind der zeitliche Verlauf von Laktat, Faktor V (Renner 2007), INR, sonographisch gemessener Leberparenchymbreite und der Progress der hepatischen Enzephalopathie, bei der Knollenblätterpilzintoxikation das zeitliche Intervall zwischen Amanita-Ingestion und Symptomen (Escudie et al. 2007) sowie generell das Auftreten extrahepatischer Organversagen.

Im französischen Sprachraum haben sich die Clichy-Kriterien zur Prognosebeurteilung durchgesetzt, die hepatische Enzephalopathie, Patientenalter und den Faktor V berücksichtigen (Bismuth et al. 1995).

Die am besten evaluierten und am meisten verwendeten Prädiktoren der Notwendigkeit einer Lebertransplantation sind die King’s College-Kriterien (O’Grady et al. 1989), die in Tab. 3 widergegeben sind. Diese Kriterien haben zwar eine akzeptable Spezifität (transplantatfreies Überleben bei erfüllten Kriterien um 15 %), die Sensitivität zeigte sich abhängig vom untersuchten Patientenkollektiv allerdings niedrig (58 %) (Hadem et al. 2008a; Craig et al. 2010), was bedeutet, dass einige Patienten, die eine Lebertransplantation benötigen, durch dieses Instrument nicht erkannt werden (Bernal et al. 2010).

Als alternative Instrumente der Erkennung von transplantationsbedürftigen Patienten wurden daher u. a. vorgeschlagen: MELD Score (Schmidt und Larsen 2007, Katoonizadeh et al. 2007, Yantorno et al. 2007), eine Cytokeratin-18-basierte Modifikation des MELD Score (Bechmann et al. 2010) sowie der BiLE-Score, eine Kombination aus Bilirubin, Laktat und Ätiologie (Hadem et al. 2008a). Die zahlreichen Untersuchungen zu diesem Thema machen klar, dass kein einzelnes prognostisches Instrument der geographisch heterogenen ätiologischen Verteilung des ALV gerecht wird.

Rechtzeitige Listung und die in Europa gut strukturierten Transplantationsnetzwerke führen zu einem 1-Jahres-Gesamtüberleben von 75–80 % (Hadem et al. 2008a, Wendon et al. 2010, Bernal et al. 2009) bzw. einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 72 % (Germani et al. 2012). Dabei wird das Ergebnis der Transplantation wesentlich vom Patientenalter, begleitenden extrahepatischen Organdysfunktionen und der Qualität des Grafts beeinflusst (Bernal et al. 2010).