DGIM Innere Medizin
Autoren
Christoph Höner zu Siederdissen und Thomas Köhnlein

Alpha-1-Antitrypsinmangel

Alpha-1-Antitrypsinmangel ist eine autosomal kodominant vererbte genetische Erkrankung. Es kommt zu Schädigungen an Leber und Lunge. Typischerweise treten im jungen Erwachsenenalter erste unspezifische Symptome wie Husten, Auswurf und Luftnot auf. Im Endstadium liegt ein überwiegend basales Lungenemphysem vor. Bei homozygoten Merkmalsträgern kann sich eine Leberzirrhose entwickeln. Das Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms ist erhöht. Die Diagnose erfolgt durch Bestimmung der Alpha-1-Antitrypsin-Serumkonzentration. Die initiale pulmonale Diagnostik umfasst die Lungenfunktion und eine Röntgenaufnahme des Thorax. Zur Beurteilung einer Leberbeteiligung werden Leberwerte und Lebersynthesewerte bestimmt und eine Abdomensonographie durchgeführt. Die Therapie der pulmonalen Symptomatik entspricht der Therapie der COPD, u. U. erfolgt eine Alpha-1-Antitrypsinsubsitution. Ggf. sind auch Lungenvolumenreduktion, Lungentransplantation und Lebertransplantation erforderlich.

Definition

Alpha-1-Antitrypsinmangel (A1AT-Mangel) bezeichnet eine autosomal kodominant vererbte genetische Erkrankung, die sich in der verminderten Produktion von Alpha-1-Antitrypsin (Alpha-1-Proteinaseninhibitor) äußert. Ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin führt in der Lunge zu einem Überwiegen der Proteasenaktivität und damit zu einer kontinuierlichen Gewebeschädigung. In der Leber werden unvollständig synthetisierte Alpha-1-Antitrypsinmoleküle in den Hepatozyten akkumuliert, wodurch ein vorzeitiger Untergang von Leberzellen ausgelöst werden kann.
Tab. 1
Charakterisierung von Alpha-1-Antitrypsin-defizienten Genotypen. (Angepasst nach American Thoracic Society/European Respiratory Society statement 2003, S. 818)
Genotyp
Risiko für COPD
Plasmaspiegel (mg/dl)
MM
Normal
80–220
MZ
Leich erhöht
90–210
SS
Normal
100–200
SZ
Leicht erhöht
75–120
ZZ
Stark erhöht
20–45
Null
Sehr stark erhöht
0

Pathophysiologie

Alpha-1-Antitrypsin wird überwiegend in den Hepatozyten gebildet und in den Blutkreislauf abgegeben. Die physiologische Funktion von Alpha-1-Antitrypsin ist die Inhibition von aggressiven Proteasen, die im Rahmen von Phagozytosevorgängen in das umliegende Gewebe gelangen und dort schwere Strukturschäden hervorrufen können. Alpha-1-Antitrypsin liegt üblicherweise in einer Konzentration von 150–300 mg/dl im Blut vor. Die Halbwertszeit beträgt ca. 4–5 Tage (Gadek und Pacht 1990; Hubbard und Crystal 1991).
Bei dem Alpha-1-Antitrypsinmangel sind die fehlerhaft synthetisierten Alpha-1-Antitrypsinmoleküle nicht aus der Leberzelle exportierbar und reichern sich in der Leberzelle an. Beim häufigsten Genotyp PI*ZZ (vgl. unten) liegt die Ursache dafür in einem gestörten Faltungsprozess und einer anschließenden Polymerisation des Alpha-1-Antitrypsins zu riesigen Molekülverbänden, die im endoplasmatischen Retikulum akkumulieren (Carrell und Lomas 2002). Dies führt einerseits zu einer Schädigung der Leberzelle, die zur Bildung einer Leberzirrhose führen kann, und gleichzeitig entsteht außerhalb der Leber ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin (Perlmutter 1995).
Da die Schädigung der Leberzellen in der Regel nicht zu einem kompletten Leberausfall führt und es kompensatorisch zur Stimulation benachbarter Leberzellen kommt, verläuft die Leberbeteiligung klinisch häufig inapparent. Aufgrund der vermehrten Proliferation besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms.
In der Lunge läuft aufgrund der großen Kontaktfläche zur Außenwelt eine hohe Zahl von zellulären Abwehrvorgängen ab. Aus neutrophilen Granulozyten kommt es zur Freisetzung von Oxidanzien und Proteasen, insbesondere der neutrophilen Elastase, in das umliegende Lungengewebe. Alpha-1-Antitrypsin ist die wesentliche Antiprotease für die neutrophile Elastase. Aufgrund der unzureichenden Schutzwirkung bei A1AT-Mangel kommt es zu einem Überwiegen der Proteasen und damit zu einem progredienten Verlust an Struktur- und Funktionsproteinen (Morse 1978; Köhnlein et al. 1999; Brantly et al. 1991).
Der normale Genotyp wird mit der Kurzform PI*MM abgekürzt. PI steht für „Proteaseinhibitor“, und M ist die Abkürzung des gesunden Allels. Derzeit sind ca. 100 abweichende Allele bekannt. Der häufigste, krankheitsassoziierte homozygote Genotyp trägt das Kürzel PI*ZZ. Neben den homozygoten Varianten treten auch heterozygote Varianten auf, die aber meist eine ausreichende Menge und Funktion des Alpha-1-Antitrypsins aufweisen und deshalb nur selten mit den typischen Manifestationen auftreten. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die verschiedenen Genotypen und dem Risiko für die Entwicklung einer COPD.
Ein Abfall der Serumkonzentration unter 35 % des Normalwertes, entsprechend 80 mg/dl, geht mit schweren Schädigungen der Lunge und der Entwicklung einer chronisch obstruktiven Bronchitis (COPD) einher (DeMeo und Silverman 2004).
Neben der genetischen Konstellation sind Luftverschmutzung, inhalierbare Schadstoffe am Arbeitsplatz und Zigarettenrauchen wesentliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer schweren COPD, wobei insbesondere der Tabakonsum eine erhebliche Beschleunigung der Krankheitsentwicklung bewirkt (DeMeo et al. 2007; Janus et al. 1985).

Epidemiologie

In Europa beträgt die Prävalenz des homozygoten A1AT-Mangels ca. 0,01–0,02 %. In Deutschland entspricht das ca. 12.000 homozygot Betroffenen, wovon etwa 4000 eine klinisch manifeste Erkrankung vorweisen. Es ist von einer hohen Dunkelziffer nicht erkannter A1AT-Mangel-Patienten auszugehen, die unter anderen Diagnosen, wie z. B. Asthma bronchiale oder COPD, geführt werden (Konietzko 1995; Van Steenbergen 1993; Stoller et al. 2005a).
Der Erkrankungsbeginn mit pulmonaler Manifestation liegt in der Regel zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, ist aber abhängig von den genannten Risikofaktoren und dem vorliegenden Genotyp (The Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group 1994).

Klinik

In der Regel sind bei einem Alpha-1-Antitrypsinmangel die pulmonalen Symptome führend. Typischerweise treten im jungen Erwachsenenalter erste unspezifische Symptome wie Husten, Auswurf und Luftnot auf, die sich im Verlauf verschlimmern. Die Symptome sind von einer allein tabakinduzierten COPD bzw. einem Lungenemphysem nicht unterscheidbar. Im Endstadium liegt ein überwiegend basales Lungenemphysem vor, und die Patienten versterben an einer respiratorischen Insuffizienz (American Thoracic Society/European Respiratory Society 2003).
Folgende Charakteristika sind hinweisend auf das Vorliegen eines Alpha-1-Antitrypsinmangels gegenüber einer COPD anderer Ursache (Parr et al. 2004; Bakker et al. 2008; Holme und Stockley 2009):
  • Auftreten eines Lungenemphysems bei einem Nichtraucher
  • Überwiegend basal konfiguriertes Lungenemphysem
  • Frühe Entwicklung eines Lungenemphysems (<45 Jahre)
  • Zeichen einer Lebererkrankung oder eine diesbezügliche familiäre Belastung.
Während pulmonale Schädigungen bei homozygoten Trägern häufig auftreten, werden relevante Lebererkrankungen im Rahmen eines Alpha-1-Antitrypsinmangels nur bei ca. 12–16 % der Patienten beobachtet (Peitz et al. 2003).
Bei Neugeborenen kann zwischen dem 4. Lebenstag und dem 4. Lebensmonat eine Hepatitis mit begleitender Cholestase auftreten, die in der Regel nach wenigen Wochen spontan rückläufig ist. Selten dauert die Cholestase bis zu 12 Monaten an. Das Vorliegen einer Hepatomegalie, Aszites und eine vermehrte Blutungsneigung als unspezifische Zeichen einer Leberschädigung sind in den jungen Patienten Hinweise auf eine mögliche hepatische Beteiligung.
Setzt sich die cholestatische Hepatitis nach dem Kindesalter fort, geht sie bei ca. 15 % der homozygoten Merkmalsträger im späteren Verlauf in eine Leberzirrhose über. Das Allel, dass am häufigsten mit einer Lebererkrankung einhergeht, ist das homozygote Z-Allel, da diese Variante mit der stärksten Veranlagung zur Akkumulation von Alpha-1-Antitrypsin in der Leberzelle einhergeht. In PI*Null-Null-Trägern fehlt Alpha-1-Antitrypsin komplett, infolgedessen ist auch keine Entwicklung zu einer Leberzirrhose bekannt (American Thoracic Society/European Respiratory Society 2003). Die hepatische Manifestation zeigt die typischen Symptome einer Hepatitis. Diese umfassen allgemeines Krankheitsgefühl, Unwohlsein, Abgeschlagenheit oder ein Druckgefühl im rechten Oberbauch.
Bei heterozygoten Trägern liegen nur sehr wenige Daten vor. Die heterozygote Erkrankungsform scheint dennoch als Kofaktor bei anderen Erkrankungen, wie Virushepatitiden und der Fettleber, eine Rolle zu spielen. Kryptogene Leberzirrhosen weisen eine erhöhte Rate an heterozygoten Merkmalsträgern auf (Valenti et al. 2006).
Patienten mit einem Alpha-1-Antitrypsinmangel haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Das Risiko für Männer ist dabei ca. zwölffach erhöht, das Risiko für Frauen achtfach (Zhou et al. 2000; Fischer et al. 2000).
Als sehr seltene Beteiligung im Rahmen eines Alpha-1-Antitrypsinmangels sind rezidivierende Pankreatitiden, eine membranoproliferative Glomerulonephritis, Vaskulitiden und Aneurysmen sowie eine Pannikulitis der Haut möglich. Zur Diagnostik der Hautbeteiligung ist eine Biopsie beweisend (American Thoracic Society/European Respiratory Society 2003).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Aufgrund der unspezifischen Symptome und der geringen Prävalenz der Erkrankung ist der wichtigste Schritt, diese Erkrankung in differenzialdiagnostische Erwägungen einzubeziehen.
Da es sich um eine erbliche Erkrankung handelt, sind Geschwister mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 % ebenfalls homozygot betroffen, sodass die Familienanamnese von großer Bedeutung ist.
Die Diagnose eines Alpha-1-Antitrypsinmangels lässt sich durch die Bestimmung der Serumkonzentration bestätigen oder ausschließen. Da es sich bei Alpha-1-Antitrypsin um ein Akute-Phase-Protein handelt, sollte die Bestimmung nur in einem infektfreien Intervall erfolgen, um bei einem homozygoten Erkrankten nicht fälschlicherweise eine falsch zu hohe Konzentration zu messen. Eine Korrelation mit weiteren Infektwerten (Leukozyten, BSG, CRP) ist deshalb zu empfehlen. Bestätigt sich der Verdacht, ist die Genotypisierung des Alpha-1-Antitrypsinallels durchzuführen.
Bei allen Patienten mit Verdacht auf eine chronische Atemwegserkrankung und bei allen Patienten mit Verdacht auf eine chronische Lebererkrankung sollte eine mindestens einmalige Bestimmung des Alpha-1-Antitrypsins erfolgen, um einen Mangel ausschließen zu können.
Die initiale pulmonale Diagnostik umfasst die Lungenfunktion (Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität) und eine Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen. Diese Initialdiagnostik sollte zumindest in fortgeschrittenen Fällen um eine Computertomographie des Thorax ergänzt werden. Letztere dient der Diagnose eines Lungenemphysems und ggf. von Bronchiektasen. Das Lungenemphysem weist dabei häufig eine typisch basale Betonung auf. Das Auftreten eines basal konfigurierten Lungenemphysems sollte eine entsprechende Labordiagnostik hinsichtlich eines Alpha-1-Antitrypsinmangels nach sich ziehen.
Zur Beurteilung einer Leberbeteiligung sind die laborchemische Bestimmung der Leberwerte (ALT, AST, γ-GT, AP, Bilirubin) und der Lebersynthesewerte (INR, Albumin) verbunden mit einer Abdomensonographie die ersten diagnostischen Schritte. Zur histologischen Sicherung und für das Staging der Lebererkrankung ist eine Leberbiopsie zu erwägen. Das weitere Monitoring der Leberbeteiligung erfolgt über regelmäßige Laborkontrollen der Leberwerte und Ultraschalluntersuchungen. Differenzialdiagnostisch sollten primäre Lebererkrankungen (virale Hepatitiden, M. Wilson, Hämochromatose, primär sklerosierende Cholangitis, primär biliäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis) ausgeschlossen werden.

Therapie

Die Therapie der pulmonalen Symptomatik entspricht der Therapie der COPD (s. auch Therapie im Kap. Chronisch-obstruktive Bronchitis/COPD). Eine Nikotinkarenz ist zwingend erforderlich. Eine regelmäßige Physio- und Atemtherapie sollte durchgeführt werden. Eine Impfung gegen Pneumokokken sowie die jährliche Grippeimpfung sind zu empfehlen.
Als weitere therapeutische Option besteht die Möglichkeit der langfristigen Substitution mit humanem Alpha-1-Antitrypsin. Diese steht inzwischen seit 25 Jahren als parenteral zu applizierendes Medikament zur Verfügung. Die Substitution ist für Patienten mit den Genotypen Null, PI*ZZ und PI*SZ zugelassen, wenn das FEV1 zwischen 35 und 60 % vom altersentsprechenden Sollwert liegt. Als Zielparameter dient der Alpha-1-Antitrypsinspiegel, der über 80 mg/dl gehalten werden sollte (Hubbard und Crystal 1988; Sandhaus 2004). Die aktuelle Datenlage zeigt eine Verlangsamung des Abfalles der Lungenfunktionsparameter und eine Verlangsamung der proteasenbedingten Gewebedestruktion in der Lunge (Dirksen et al. 2009). Darüber hinaus wurde in einer systematischen Patientenbefragung ein Rückgang der Exazerbationsfrequenz gezeigt (American Thoracic Society/European Respiratory Society 2003; Köhnlein et al. 2010; Seersholm et al. 1997; Wencker et al. 2001).
Für Patienten mit einer ausgeprägten Obstruktion (FEV1 <35 %) liegen keine ausreichenden Daten vor. Patienten mit einem heterozygoten Phänotyp und einem Alpha-1-Antitrypsinspiegel von >80 mg/dl profitieren von dieser Therapie wahrscheinlich nicht (Barker et al. 1994; Graf und Konietzko 1992).
Die Therapie wird regelhaft gut vertragen. Da es sich bei dem Präparat um ein aus menschlichem Blut gewonnenes Produkt handelt, sollte aufgrund der Gefahr einer möglichen Infektion die präventive Hepatitis-B-Impfung erwogen werden.
Bei vorliegendem Lungenemphysem ist theoretisch eine chirurgische Lungenvolumenreduktion möglich, jedoch sind die Resultate bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsinmangel ungünstiger als mit allein tabakinduzierter COPD (Stoller et al. 2007). Bei fortgeschrittenem Krankheitsstadium kommt eine Lungentransplantation in Betracht.
Für die Leberbeteiligung existiert keine spezifische Therapie. Eine Alkoholkarenz und das Meiden hepatotoxischer Substanzen sind zu empfehlen.
Als ursächliche Therapie des Alpha-1-Antitrypsinmangels ist eine Lebertransplantation möglich, diese geht mit einer Normalisierung des Alpha-1-Antitrypsinspiegels einher (Hood et al. 1980). Nach erfolgter Lebertransplantation sind die Überlebenschancen gut, die 1-Jahres-Überlebensrate beträgt 90 %.
Bei der Therapie der kutanen Beteiligung des Alpha-1-Antitrypsinmangels kann durch die Substitution von Alpha-1-Antitrypsin eine Verringerung der oft quälenden Symptome erzielt werden (Geraminejad et al. 2004).

Verlauf und Prognose

Die mittlere Lebenserwartung von homozygoten Merkmalsträgern ist im Wesentlichen von zusätzlichen proinflammatorischen Reizen bestimmt. Sie beträgt bei Rauchern ca. 48–52 Jahre und bei Nichtrauchern ca. 60–68 Jahre. Asymptomatische Nichtraucher können eine normale Lebenserwartung erreichen.
Die Todesursache ist in 60–70 % durch die pulmonale Beteiligung bedingt, und in 10–13 % durch die Leberbeteiligung. Die Mortalitätsraten betragen im Schnitt ca. 3 % pro Jahr. Stärkster Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf ist ein starker Abfall der FEV1 (Larsson 1978; Seersholm und Kok-Jensen 1998; Seersholm et al. 1994; Stoller et al. 2005b).
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