DGIM Innere Medizin
Autoren
Tobias B. Huber und Gerd Walz

Einleitung

Die glomeruläre Basalmembran (GBM) ist durch ihre besondere Breite (300–400 nm) und ihre Lage zwischen zwei Zellschichten, den Podozyten und den Endothelzellen, gekennzeichnet. Die GBM ermöglicht einen konstanten Fluss über die Filtrationsbarriere und stellt zugleich einen größen- und ladungsselektiven Filter für Serumproteine dar. Erworbene oder erbliche Strukturstörungen der GBM können zu einer Hämaturie, Proteinurie und einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Das Alport-Syndrom zählt zu den häufigsten genetischen Erkrankungen der GBM.

Definition

Das Alport-Syndrom ist eine erbliche Erkrankung der Basalmembranen und beruht auf Mutationen des Kollagen-Typ-IV (Kashtan 1999, Tryggvason et al. 1993). Die Hauptsymptome an der Niere sind Hämaturie, Proteinurie und ein progressiver Nierenfunktionsverlust. Extrarenal kommt es häufig zu einer Schwerhörigkeit bis hin zu einer Taubheit und zu Augenanomalien. Die Symptome und der Verlauf der Erkrankung sind durch die zugrunde liegenden Mutationen geprägt.

Struktur des Kollagen-Typ-IV

Man unterscheidet 6 verschiedene Kollagen-IV-Ketten, alpha 1 (α1) bis alpha 6 (α6), die aus einer ca. 1400 Aminosäuren langen kollagenösen Domäne und einer etwa 230 Aminosäuren langen C-terminalen nichtkollagenösen Domäne (NC1) aufgebaut sind. Jeweils zwei dieser Ketten sind auf 3 verschiedenen Chromosomen kodiert, α1 und α2 auf Chromosom 13, α3 und α4 auf Chromosom 2 und α5 und α6 auf dem X-Chromosom. Jedes Kollagen-IV-Molekül ist aus 3 solcher Ketten aufgebaut, die durch Interaktion der NC1-Domänen entstehen, wobei die kollagenösen Domänen eine Triplehelix bilden. Durch Interaktion der NC1-Domänen zweier Kollagen-Triple-Helices entsteht das Kollagennetzwerk. Trotz der theoretisch vielfältigen Kombinationsmöglichkeiten existieren nur 3 verschiedene Triplehelices, aus welchen sich letztlich 3 Sets von Hexameren bilden. Einige Kollagenketten wie α1 (IV) und α2 (IV) sind ubiquitär exprimiert. Hingegen finden sich in der Niere neben α1- und α2(IV)-Kollegennetzwerken v. a. α3-, α4- und α5(IV)-Netzwerke.

Genetik

Drei unterschiedliche genetische Formen eines Alport-Syndroms sind bekannt. Für jedes der betroffenen Gene wurden mittlerweile zahlreiche unterschiedliche Mutationen identifiziert. Die Art der Mutation (Deletion, Missense, Nonsense, Splicing-Mutationen) bestimmen maßgeblich die Ausprägung des Phänotyps (Lemmink et al. 1997).

X-chromosomal

80 % der Fälle sind X-chromosomal vererbt und beruhen auf einer Mutation der Kollagen-IV-α5-Kette. Wie bei allen X-chromosomalen Erberkrankungen gibt es hierbei keine Vater-zu-Sohn-Transmission und betroffene Frauen sind heterozygote Trägerinnen, die allerdings häufig eine Hämaturie und in manchen Fällen sogar eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz entwickeln können. Die männlichen Patienten entwickeln eine fortschreitende Niereninsuffizienz, die je nach der Schwere der Mutation in einer unterschiedlichen Zeitspanne zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Deletionsmutationen führen in der Regel in der 2. bis 3. Lebensdekade zu einer terminalen Niereninsuffizienz und Taubheit.

Autosomal-rezessiv

Etwa 15 % der Fälle sind autosomal-rezessiv vererbt und beruhen auf homozygoten oder „compound“-heterozygoten Mutationen der Kollagen-IV-α3- oder -α4-Ketten. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen, der klinische Verlauf entspricht meist dem des X-chromosomalen Alports bei Männern. Die Familienanamnese ist hier oft negativ. An ein rezessives Alport-Syndrom sollte man besonders denken, wenn eine schwere Erkrankung bei jungen Frauen vorliegt, eine Nierenbeteiligung bei den Eltern eines Patienten fehlt oder wenn beim Vater eines betroffenen Jungen eine Mikrohämaturie nachweisbar ist.

Autosomal-dominant

5 % der betroffenen Patienten haben eine autosomal-dominante Erkrankung durch heterozygote Mutationen der Kollagen-IV-α3 oder -α4-Ketten. Die Entwicklung einer Niereninsuffizienz verläuft hierbei häufig langsamer als beim X-chromosomalen Alport.

Klinik

Niere

Hauptsymptom ist die Hämaturie. Betroffene Männer haben eine persistente Mikrohämaturie, die sich fast immer vor dem 10. Lebensjahr manifestiert. Gelegentlich treten auch Makrohämaturieepisoden auf. Auch Frauen als Trägerinnen des X-chromosomalen Alport-Syndroms weisen zu über 90 % eine Hämaturie auf. Männer und Frauen mit autosomal rezessivem Alport haben alle eine persistierende Hämaturie. Eine zunehmende Proteinurie entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung. Ein nephrotisches Syndrom ist allerdings sehr selten. Typisch ist zudem eine fortschreitende Niereninsuffizienz, wobei praktisch alle Männer mit einem X-chromosomalem Alport eine terminale Niereninsuffizienz erleiden.

Cochleäre Defekte

80 % der männlichen X-chromosomalen Alport-Patienten entwickeln eine Taubheit. Trägerinnen des X-chromosomalen Alport weisen in etwa 30 % ein pathologisches Audiogramm bis hin zur Taubheit auf. Der Hörverlust entwickelt sich meist in der späten Kindheit oder frühen Adoleszenz.

Okuläre Defekte

Augendefekte treten in etwa 30–40 % der Alport-Patienten auf, wobei das Spektrum beim X-chromosomalen und autosomal rezessiven Alport ähnlich zu sein scheint. Ein anteriorer Lentikonus ist pathognomonisch für das Alport-Syndrom und tritt in Familien mit früher Progression zu terminaler Niereninsuffizienz und Taubheit auf.

Leiomyomatose

In seltenen Fällen ist eine Assoziation mit einer Leiomyomatose des Ösophagus und des Bronchialsystems beschrieben. Alle Patienten mit Leimyomatose bei Alport weisen Mutationen in den Genen für Kollagen-IV-Ketten α5 und α6 auf.

Diagnostik

Familienanamnese

In der Regel wird die Diagnose aufgrund der Familienanamnese für eine Nierenerkrankung und Hörschädigung vermutet. Jedoch ist in bis zu ca. 15–20 % der Fälle die Familienanamnese negativ, da es entweder zu de novo-Mutationen gekommen ist oder weil ein autosomal rezessiver Erbgang vorliegt.

Nierenbiopsie

In den meisten Zentren wird aktuell die Diagnose noch über eine Nierenbiopsie gesichert. Die Lichtmikroskopie ist uncharakteristisch. In der Elektronenmikroskopie zeigt sich in den Frühstadien eine ausgedünnte GBM, die in den späteren Stadien dann die typische Aufsplitterung der Basalmembran aufweist. In der Immunfluoreszenz fehlt beim X-chromosomalen wie beim autosomal-rezessiven Alport typischerweise eine Färbung von Kollagen-IV-α3, -α4 und -α5-Ketten in der GBM, da bereits bei einer defekten Kette jeweils das gesamte α3-, α4- und α5-Hexamer nicht mehr exprimiert wird.

Hautbiopsie

Hier kann eine negative Färbung bzw. bei Frauen ein Mosaikbild für Kollagen-IV-α5 einen Hinweis für ein X-chromosomales Alport-Syndrom liefern.

Genetische Testung

Genetische Testungen sind präzise, liefern je nach Art der identifizierten Mutation auch prognostische Informationen und werden zunehmend günstiger, so dass sie zukünftig vermutlich die invasiven histologischen Diagnoseverfahren ablösen werden.

Therapie

Derzeit existieren keine kausalen Therapien.

Angiotensinblockade

Einige Studien konnten nachweisen, dass der frühzeitige Einsatz von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern die Proteinurie reduziert und die Progression der Erkrankung verlangsamt (Gross et al. 2012; Webb et al. 2012; Proesmans u. van Dyck 2004). Daher wird der Einsatz einer Angiotensinblockade heute generell für alle Alport-Patienten, die eine Hämaturie und/oder eine Mikroalbuminurie haben, empfohlen.

Nierentransplantation

Patienten mit einem Alport-Syndrom zeigen sehr gute Ergebnisse nach Transplantation. Eine Rekurrenz der Grunderkrankung tritt nicht auf. In seltenen Fällen (meist Männer) kommt es nach Transplantation allerdings zu einer „Immunisierung“ auf die zuvor für den Empfänger unbekannten Antigene der Kollagen-IV-Ketten mit einer Antikörperbildung, die meist gegen die α5-Kette und selten auch gegen die α3-Kette gerichtet sind (de novo-anti-GBM-Erkrankung). Die Prognose dieser Anti-GBM-Erkrankung ist schlecht und resultiert häufig in einem Verlust der Transplantatfunktion. Potentielle Lebendspender aus der Familie der Betroffenen müssen sehr gründlich untersucht werden und sich ggf. einer genetischen Diagnostik unterziehen.
Literatur
Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tonshoff B, Hocker B, Wygoda S, Ehrich JH, Pape L et al (2012) Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int 81:494–501PubMedCrossRef
Kashtan CE (1999) Alport syndrome. An inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes. Medicine (Baltimore) 78:338–360CrossRef
Lemmink HH, Schroder CH, Monnens LA, Smeets HJ (1997) The clinical spectrum of type IV collagen mutations. Hum Mutat 9:477–499PubMedCrossRef
Proesmans W, Van Dyck M (2004) Enalapril in children with Alport syndrome. Pediatr Nephrol 19:271–275PubMedCrossRef
Tryggvason K, Zhou J, Hostikka SL, Shows TB (1993) Molecular genetics of Alport syndrome. Kidney Int 43:38–44PubMedCrossRef
Webb NJ, Lam C, Shahinfar S, Strehlau J, Wells TG, Gleim GW, Le Bailly De Tilleghem C (2012) Efficacy and safety of losartan in children with Alport syndrome – results from a subgroup analysis of a prospective, randomized, placebo- or amlodipine-controlled trial. Nephrol Dial Transplant 26:2521–2526CrossRef