DGIM Innere Medizin
Autoren
Albrecht Hoffmeister und Ulrich Hacker

Analkarzinom

Tumoren des Analkanals gehen meist vom Plattenepithel aus sund sind häufig mit eine HPV-Infektion assoziiert. Die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen verläuft über prämaligne Vorstufen, die analen intraepithelialen Neoplasien. Eine rektale Blutung stellt das häufigste Erstsymptom, hinzu kommen eine tastbare Raumforderung und ggf. Schmerzen. Grundlage der Diagnostik bildet die Anamnese und die körperliche Untersuchung (Inspektion des Lokalbefundes, digitale Untersuchung, Lymphknotenschwellungen). Eine Proktoskopie ist unabdingbar. Die Ausbreitungsdiagnostik umfasst neben Sicherung von Größe und Infiltrationstiefe des Tumors auch die Erfassung möglicher Fernmetastasen und Lymphknotenmetasten. Für die lokoregionäre Ausbreitungsdiagnostik ist die MRT ergänzt um die Endosonographie die Methode der Wahl. Die Behandlung erfolgt stadienabhðngig. In den lokalisierten stadien erfolgt in der Regel eine Radiochemotherapie mit Mitomycin C und 5-Fluorouracil. Eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie kann bei Einbeziehung von befallenen Lymphknoten zu einer besseren Schonung von gesundem Gewebe beitragen. In fortgeschrittenen Stadien ist die Prognose ungünstig, die Therapie in der Regel palliativ.

Definition

Der Analkanal beginnt proximal am Durchtritt des Rektums durch die Schlinge des M. puborectalis auf Höhe des Analspinkters etwa 1–2 cm oberhalb der Linea dentata. Direkt oberhalb der Linea dentata findet sich ein Übergangsepithel mit Ähnlichkeiten zum Urothel (Transitionszone), das an der Linea dentata in ein nicht verhornendes Plattenepithel übergeht. Dieses trifft dann weiter distal auf die perianale Epidermis. Der Analrand wird durch pigmentierte Epidermis gebildet.
Am häufigsten sind die vom Plattenepithel ausgehende Tumoren des Analkanals (Abb. 1), sehr selten sind Adenokarzinome, die von den glandulären Strukturen innerhalb des Analkanals ausgehen. In der Übergangszone von der Rektumschleimhaut zum Plattenepithel treten Transitionszellkarzinome als Subtyp des Plattenepithelkarzinoms auf. Die Therapie unterscheidet sich nicht von den klassischen Plattenepithelkarzinomen. In der Übergangszone zur angrenzenden Haut können Analrandkarzinome auftreten (Abb. 1). Weiterhin finden sich hier benigne und maligne mesenchymale Tumoren, neuroendokrine Tumoren sowie das gesamte Spektrum der Hauttumoren einschließlich des malignen Melanoms.
Die Analkarzinome werden nach dem TNM-Katalog (T = Tumor, N = Node (Lymphknoten), M = Metastasen) kategorisiert, die gemeinsam von der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) und dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) erarbeitet wurde (Tab. 1 und 2). Diese findet sich in der 7. Ausgabe der TNM-Klassifikation, die seit Anfang 2010 zur Anwendung kommt. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung werden am häufigsten T1- und T2-Tumoren gefunden. Die Rate der Lymphknotenmetastasierung liegt zu diesem Zeitpunkt bei unter 20 %. Die Lage des Primärtumors bestimmt den Lymphabflussweg: Tumoren oberhalb der Linea dentata metastasieren ähnlich wie Rektumkarzinome in die perirektalen und perivertebralen Lymphknoten, während Tumoren unterhalb der Linea dentata bevorzugt in die inguinalen und iliakalen Lymphknoten metastasieren.
Tab. 1
TNM-Stadien für das Analkarzinom
Primärtumor (T)
Tx – Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 – Kein Primärtumor
Tis – Karzinoma in situ (AIN II-III), Morbus Bowen
T1 – Tumor ≤2 cm
T2 – Tumor 2–5 cm
T3 – Tumor >5 cm
T4 – Tumor jeder Größe, Invasion in umliegende Organe (Vagina, Urethra, Blase)
Regionale Lymphknoten (N)
Nx – Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 – Keine Metastasen in regionalen Lymphknoten
N1 – Metastasen in perirektalen Lymphknoten
N2 – Metastasen in Lymphknoten unilateral iliakal und/oder inguinal
N3 – Metastasen in perirektalen und iliakalen Lymphknoten; iliakale Lymphknoten beidseits; inguinale Lymphknoten beidseits
Fernmetastasierung (M)
M0 – Keine Fernmetastasierung
M1 – Fernmetastasierung
Tab. 2
Stadieneinteilung für das Analkarzinom
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
T1
N0
M0
II
T2
N0
M0
T3
N0
M0
IIIA
T1
N1
M0
T2
N1
M0
T3
N1
M0
T4
N0
M0
IIIB
T4
N1
M0
Jedes T
N2
M0
Jedes T
N3
M0
IV
Jedes T
Jedes N
M1

Pathogenese

Die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des Analkanals verläuft über prämaligne Vorstufen (anale intraepitheliale Neoplasien, AIN). Mit zunehmender Dysplasie werden drei Stadien (AIN 1–3) unterschieden. In Europa sind 80–90 % der Analkarzinome bzw. AIN 3 mit einer Infektion mit Humanen Papillomaviren (HPV) assoziiert, wobei die onkogenen Subtypen HPV 16 und HPV 18 am häufigsten gefunden werden. Damit gehört das Analkarzinom neben dem Zervixkarzinom und dem Vulvakarzinom zu den HPV-assoziierten Tumoren der Anogenitalregion (Kindermann und Iftler 2012). Analkarzinome treten bei Patienten mit HIV-Infektion häufiger auf als in der normalen Bevölkerung, und dieser Zusammenhang gilt auch nach der Einführung der „highly active antiretroviral therapy“ (HAART) weiter. Es ist aktuell unklar, ob dieser Effekt direkt über die HIV-Infektion oder indirekt über HPV-Infektionen vermittelt wird. Auch eine immunsuppressive Therapie z. B. nach Transplantation erhöht das Risiko für Analkarzinome. Aus diesen Befunden ergibt sich ein starker Hinweis darauf, dass der Funktion des Immunsystems eine wichtige Rolle in der Pathogenese zukommt, ohne dass die genauen pathophysiologischen Vorgänge bislang im Detail charakterisiert werden konnten.

Epidemiologie

Plattenepithelkarzinome des Analkanals sind seltene Tumoren. Ihr Anteil an den maligen Tumoren des Gastrointestinaltrakts liegt bei etwa 2–4 %. Die Inzidenz des Analkarzinoms in der Gesamtbevölkerung wird in Deutschland auf 0,3–0,7/100.000 Einwohner geschätzt und zeigt weltweit eine steigende Tendenz. Die Inzidenz ist bei den Frauen in der Altersgruppe über 50 Jahre höher als bei den Männern, diese dominieren hingegen in der Altersgruppe der 20- bis 49-Jährigen. Eine Reihe von weiteren Faktoren, die mit dem Auftreten von Analkarzinomen assoziiert sind und die in die Pathogenese der Erkrankung hineinspielen, wurde beschrieben (Tab. 3).
Tab. 3
Faktoren, die mit dem Auftreten von Analkarzinomen assoziiert sind
Infektion mit Humanen Papilloma-Viren (HPV)
Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
Immunsuppression (z. B. nach Transplantation)
Anzahl von Geschlechtspartnern
Wiederholter analer Geschlechtsverkehr bei Männern
Niedriger sozialer Status
Zigaretten rauchen
Frauen (insbesondere bei vorbestehendem Zervix- oder Vulvakarzinom)

Klinik

Eine rektale Blutung stellt mit einer Häufigkeit von 40–50 % das häufigste Erstsymptom dar. Aber auch eine tastbare Raumforderung oder Schmerzen werden von etwa 30 % der Patienten berichtet. Die Zuordnung solcher Symptome zum Vorhandensein von Hämorrhoiden kann die Diagnostik verzögern. Bei etwa 20 % der Patienten fehlen wegweisende Symptome.

Diagnostik

Ziel der Diagnostik ist neben der Sicherung der Diagnose eine sorgfältige Ausbreitungsdiagnostik. Sie ist die Grundlage einer individuellen Therapieplanung. Die Ausbreitungsdiagnostik umfasst neben Sicherung von Größe und Infiltrationstiefe des Tumors auch die Erfassung möglicher Fernmetastasen und Lymphknotenmetasten. Diese Befunde bilden die Grundlage der Therapieplanung und bestimmen die Prognose der Erkrankung.

Nicht apparative Diagnostik

Grundlage der Diagnostik bildet die Anamnese und die körperliche Untersuchung. Die Anamnese sollte auch gezielt nach Risikofaktoren und möglichen assoziierten Begleiterkrankungen wie AIDS oder gynäkologischen Tumoren fragen. Die körperliche Untersuchung beinhaltet neben der allgemein internistischen Untersuchung die Inspektion des Lokalbefundes und die digitale Untersuchung. Besondere Sorgfalt ist auf die Erfassung von Lymphknotenschwellungen in der Leiste zu legen. Finden sich hier unklare Befunde, ist auch eine histologische Sicherung zu erwägen. Weibliche Patienten sollten gynäkologisch untersucht werden, um mögliche HPV-assoziierte Zweitmalignome zu erfassen. Eine Proktoskopie ist unabdingbar. Im Rahmen dieser Untersuchung kann auch die histologische Sicherung erfolgen. Eine serologische HIV-Diagnostik ist bei unklarem Status sinnvoll.

Apparative Diagnostik

Für die Lokaldiagnostik ist die Magnetresonanztomographie (MRT) allgemein anerkannt. Sie wird in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Onkologie (European Society for Medical Oncology, ESMO) als Methode der Wahl für die lokoregionäre Ausbreitungsdiagnostik empfohlen (Glynne-Jones et al. 2010). Die Endosonographie stellt aufgrund der sehr guten Ortsauflösung eine sinnvolle Erweiterung der Lokaldiagnostik dar. Insbesondere für kleine und oberflächliche Tumoren ist sie dem MRT etwas überlegen. Die Endosonographie kann die MRT jedoch nicht ersetzen, da die geringe Eindringtiefe des rektalen Ultraschalls keine ausreichende Diagnostik aller lokalen Lymphknotenstationen erlaubt. Der Einsatz der PET-CT, einer Kombination aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Computertomographie (CT), Die PET/CT kann mit hoher Sensitivität befallene Lymphknoten identifizieren und eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass dadurch in bis zu 20 % der patienten das Staging-Ergebnis geändert und in 3–5 % die Behandlungsstrategie modifiziert wurde. In einer retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass das Ergebnis der PET-CT oftmals zu einer Korrektur der Stadienzuordnung geführt hat. Für einen Einsatz im Follow-up nach Therapie war die Methode nicht von Vorteil. Wird keine PET-CT durchgeführt, ist eine konventionelle CT von Thorax und Abdomen zum Ausschluss von Fernmetastasen erforderlich.

Differenzialdiagnostik

Die häufigste Differenzialdiagnose umfasst entzündliche Veränderungen der Analhaut. Hierzu zählen auch periproktitische Abszesse und Fisteln. Ein Prolaps mit Druckulzerationen kann ebenfalls eine Differenzialdiagnose darstellen. Weitere Differenzialdiagnosen sind Papillome, Psoriasis und Keratosis.

Therapie

Die Therapie des Analkarzinoms hängt vom Stadium der Erkrankung ab. Eine kurative Therapie ist nur bei nicht metastasierter Erkrankung möglich.

Nicht metastasierte Erkrankung

Die Operation als Primärbehandlung des Analkarzinoms ist nur bei gut differenzierten Plattenepithelkarzinomen des Analrandes im Stadium T1N0 indiziert. Hier kann eine lokale Exzision mit ausreichende Sicherheitsabstand >5 mm erfolgen. Für alle anderen nicht metastasierten Stadien der Erkrankung ist eine multimodale Therapie erforderlich.
Definitive Radiochemotherapie
In den 1990er-Jahren belegten zwei unabhängige prospektiv randomisierte multizentrische Studien den Nutzen der definitiven Radiochemotherapie als kuratives Therapiekonzept. Die Studie des britischen „United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research“ (UKCCCR) (1996) verglich eine Radiochemotherapie mit Mitomycin C und 5-Fluorouracil (5-FU) mit einer alleinigen Bestrahlung. Es zeigte sich eine deutlich bessere lokale Tumorkontrolle für die Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie und eine Verringerung der krankheitsspezifischen Mortalität. Diese Daten wurden in einer Langzeitauswertung bestätigt. Im Gesamtüberleben ergab sich kein signifikanter Unterschied. Als mögliche Ursache wurde eine erhöhte Anzahl von Nichtanalkarzinom-bedingten Todesfällen im Radiochemotherapiearm innerhalb der ersten zehn Jahre der Nachbeobachtungszeit diskutiert. Nahezu identische Ergebnisse brachte die europäische EORTC-2281-Studie. Eine aktuelle britische Studie mit 940 Patienten bestätigte erneut die Standardtherapie bestehend aus einer Bestrahlung in Kombination mit einer Chemotherapie (5-Fluorouracil/Mitomycin C). Der Austausch von Mitomycin gegen Cisplatin hat in dieser Studie wie in anderer Untersuchungen keine Verbesserung ergeben (James et al. 2013). In einer Phase-II-Studie wurde gezeigt, dass bei gleicher Effektivität in diesem multimodalen Therapiekonzept 5-Fluorouracil gegen das orale Fluorophyrimidin Capecitabine ausgetauscht werden konnte. Eine Evaluation des Ansprechens ist an Woche 2 am sinnvollsten.
Eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) kann auch beim Analkarzinom zu einer besseren Schonung von gesundem Gewebe beitragen (Grabenbauer 2012). Vorteile ergeben sich hier vor allem für die Einbeziehung von befallenen Lymphknoten.
Anfangs ergaben sich Hinweise darauf, dass HIV-positive Patienten (Risikogruppe) unter der Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil und Mitomycin mehr Toxizitäten als seronegative Patienten erleiden. Dosisreduktionen und zeitliche Verzögerungen im Therapieablauf waren die Folge. Bezüglich der Korrelation von schlechter Verträglichkeit und niedrigen CD4-Zellzahlen in diesem Kollektiv liegen widersprüchliche Daten vor. Es hat sich aber gezeigt, dass im Zeitalter der HAART die Verträglichkeit ebenso wie das Therapieergebnis bei HIV-Patienten ebenso gut wie im restlichen Kollektiv ist (Blazy et al. 2005). Bei dieser Patientengruppe sollte in jedem Fall eine Mitbetreuung durch einen in der HIV-Behandlung versierten Arzt erfolgen.
Ein Stellenwert für intensivere Induktionschemotherapien oder für Erhaltungschemotherapien im Anschluss an die Radiochemotherapie konnte in klinischen Studien nicht belegt werden. Für eine Erweiterung der multimodalen Therapie durch eine Brachytherapie gibt es bislang nur retrospektive Daten. Diese zeigten vielversprechende lokale Kontrollraten bei nur geringer therapieassoziierter Morbidität. Eine Brachytherapie kann aber dennoch aufgrund der aktuell eingeschränkten Datenlage nicht als Standardtherapie empfohlen werden. Eine Erweiterung der Radiochemotherapie durch zielgerichtete Medikamente ist nach der bisherigen sehr spärlichen Datenlage nicht angezeigt. So wurde eine Phase-II-Studie, in der die Hinzunahme des gegen den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) gerichteten monoklonalen Antikörpers Cetuximab zur Radiochemotherapie untersucht wurde, aufgrund hoher Toxizität vorzeitig beendet.

Fehlendes Ansprechen auf Primärtherapie und Lokalrezidiv

Bei fehlendem Ansprechen auf die Radiochemotherapie, die nach 26 Wochen beurteilt werden sollte, oder bei Auftreten eines Lokalrezidivs nach erfolgter Radiochemotherapie stellt die abdominoperineale Resektion die Therapie der Wahl dar, die bei Lymphknotenbefall mit einer zusätzliche Lymphadenektomie kombiniert wird (Glynne-Jones et al. 2010). Der Verlust des Sphinkterapparates stellt für den Patienten oft einen folgenschweren Eingriff dar, die Resektion erhöht jedoch das Gesamtüberleben gegenüber nicht operierten Patienten signifikant, auch wenn die Rezidivrate nach Resektion mit bis zu 50 % weiterhin hoch liegt. Der wichtigste prognostische Faktor im Rahmen der Salvageoperation im Hinblick auf das Gesamtüberleben ist der R0-Resektionsstatus. Ist eine R0-Resektion nicht erreichbar, wird die Erkrankung wie im metastasierten Stadium behandelt.

Lokal fortgeschrittene, inoperable Erkrankung und metastasierte Erkrankung

Für die Therapie des metastasierten Analkarzinoms ist die Datenlage schlecht, große randomisierte Studien fehlen. Die Therapie ist im Stadium IV hat einen palliativen Charakter und die Prognose ist ungünstig. In die Entscheidung zu einer Therapie sollten zahlreiche Faktoren einbezogen werden. Sie richtet sich nach Symptomatik, Performancestatus, Begleiterkrankungen, früheren Therapien, dem Ansprechen auf vorangegangene Therapie und dem Therapiewunsch des Patienten. Prinzipiell ist eine palliative Chemotherapie indiziert. Die Wahl des Schemas richtet sich nach den in der Erstlinientherapie verwendeten Substanzen. Wurde für eine vorausgegangene Radiochemotherapie entsprechend dem aktuellen Standard Mitomycin C/5-FU eingesetzt, kann im Falle des Rezidivs der Erkrankung mit einem 5-FU-/Cisplatin-haltigen Schema nach retrospektiven Daten eine Ansprechrate bis 66 % erreicht werden. Konnte mit der initialen Mitomycin-/5-FU-basierten Therapie ein gutes und lang anhaltendes Ansprechen erreicht werden, kann auch diese Therapie nochmals eingesetzt werden. Darüber hinaus hat sich für die Taxane eine gute Wirksamkeit bei Analkarzinomen sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination gezeigt.
Zielgerichtete Therapie
Während die Hinzunahme des gegen den EGFR gerichteten monoklonalen Antikörpers Cetuximab zur definitiven Radiochemotherapie keine Verbesserung erbrachte, liegen für einen Einsatz dieses Antikörpers im metastasierten Stadium in Fallberichten und kleinen Serien vereinzelt vielversprechende Ergebnisse vor.

Verlauf und Prognose

Analkarzinome haben eine insgesamt kritische Prognose. Die Prognose hängt wie bei anderen Tumorerkrankungen vom Stadium ab: In den nicht metastasierten Stadien liegt das 5-Jahres-Überleben für die Gruppe mit T1- und T2-Tumoren bei 86 %, bei T3-Tumoren bei 60 % und bei T4-Tumoren bei 45 %. Auch die lokoregionale Lymphknotenmetastasierung beeinflusst die Prognose: Bei N0-Tumoren liegt das 5-Jahres-Überleben bei 76 % gegenüber 54 % bei N+-Tumoren. Bei Nachweis von Fernmetastasen ist ein Langzeitüberleben sehr unwahrscheinlich. Die mediane Überlebenszeit liegt bei diesen Patienten bei etwa 12–15 Monaten.

Nachsorge

Patienten in komplette Remission am Woche 8 sollten alle 3-6 Monate für einen Zeitkomm von 2 Jahren kontrolliert werden (klinische Kontrollen).
Literatur
(1996) Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet 348:1049–1054
Blazy A, Hennequin C, Gornet JM, Furco A, Gerard L, Lemann M, Maylin C (2005) Anal carcinomas in HIV-positive patients: high-dose chemoradiotherapy is feasible in the era of highly active antiretroviral therapy. Dis Colon Rectum 48:1176–1181CrossRefPubMed
Glynne-Jones R, Northover JMA, Cervantes A, Group ObotEGW (2010) Anal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21:v87–v92CrossRefPubMed
Grabenbauer GG (2012) Radiochemotherapie des Analkarzinoms. Onkologe 18:672–677CrossRef
James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, Cunningham D, Myint AS, Saunders MP, Maughan T, McDonald A, Essapen S, Leslie M, Falk S, Wilson C, Gollins S, Begum R, Ledermann J, Kadalayil L, Sebag-Montefiore D (2013) Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 x 2 factorial trial. Lancet Oncol 14:516–524CrossRefPubMed
Kindermann I, Iftler T (2012) Papillomavirusinfektion und Tumorigenese. Onkologe 18:660–665CrossRef