DGIM Innere Medizin
Autoren
Christoph Stellbrink

Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie

Bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVCM) handelt es sich um eine seltene, überwiegend genetisch bedingte Form der Kardiomyopathie, die durch eine Ausdünnung der rechtsventrikulären Wand, z. T. mit aneurysmatischen Aussackungen und eine Erweiterung der rechten Herzkammer charakterisiert ist. Diese Veränderungen sind das Substrat für ventrikuläre Arrhythmien, die typischerweise im Laufe der Erkrankung auftreten und der Erkrankung ihren Namen geben. Demgegenüber sind Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz selten und treten erst in späten Stadien auf.

Definition

Bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVCM) handelt es sich um eine seltene, überwiegend genetisch bedingte Form der Kardiomyopathie, die durch eine Ausdünnung der rechtsventrikulären Wand, z. T. mit aneurysmatischen Aussackungen und eine Erweiterung der rechten Herzkammer charakterisiert ist. Diese Veränderungen sind das Substrat für ventrikuläre Arrhythmien, die typischerweise im Laufe der Erkrankung auftreten und der Erkrankung ihren Namen geben. Demgegenüber sind Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz selten und treten erst in späten Stadien auf.

Pathophysiologie

Das pathologisch-anatomische Substrat für die ARVCM ist ein fibrolipomatöser Ersatz des rechtsventrikulären Myokards (Basso et al. 2009). Der regional betonte Myozytenverlust bedingt Kontraktionsstörungen, die bevorzugt die inferobasalen (subtrikuspidalen) und apikalen Segmente des rechten Ventrikels betreffen („Dreieck der Dysplasie“, Marcus et al. 1982). Globale rechtsventrikuläre Dysfunktionen und geringer ausgeprägte, linksventrikuläre Beteiligungen (klinisch in bis zu 50 %, postmortal in bis zu 100 % der Fälle) sind bekannt. Fibrolipomatöse Interponate beeinträchtigen die elektrische Kopplung der Myozyten und ermöglichen die Ausbildung eines arrhythmogenen Substrats. Hieraus resultieren komplexe ventrikuläre Arrhythmien bis hin zu anhaltenden, monomorphen Kammertachykardien und plötzlichen Todesfällen bei Kammerflimmern. Die Erkrankung wird zu ca. 60 % familiär vererbt und folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz und variabler Expressivität. Es sind jedoch auch seltenere rezessive Formen (z. B. Naxos-Erkrankung, Carvahal-Erkrankung mit Nachweis von Mutationen der Zytoskelettproteine Plakoglobin und Desmoplakin) beschrieben. Die genetischen Veränderungen betreffen zumeist das Desmosom und beeinflussen daher die interzelluläre Kopplung. Inzwischen sind mindestens elf verschiedene Gene identifiziert worden, die mit einer ARVCM assoziiert sind, darunter Plakoglobin (JUP), Desmoplakin (DSP), Plakophilin-2 (PKP2), Desmoglein-2 (DSG2), Desmocollin-2 (DSC2), „transforming growth factor beta-3“ (TGFβ3) und TMEM43. Die meisten Mutationen führen offenbar zu einer Disruption der Glanzstreifen, daneben wird auch eine Transdifferenzierung von Myozyten diskutiert. Allerdings sind auch Mutationen nicht desmosomaler Proteine (z. B. Phospholamban) beschrieben, die ebenfalls mit dem phänotypischen Bild einer ARVCM assoziiert sind.

Epidemiologie

Die Inzidenz der ARVCM wird auf 1:1000 bis auf 1:10.000 geschätzt, wobei die Inzidenz von Genträgern mit 1:200 häufiger zu sein scheint (Lahtinen et al. 2011). Die Erkrankung wird als Ursache für bis zu 25 % aller plötzlichen Todesfälle bei jungen Menschen angenommen. Das Erstmanifestationsalter liegt zwischen neun und 30 Jahren. Männer sind mehr als dreimal häufiger betroffen als Frauen.

Klinik

Große Unterschiede in Ausprägungsgrad und Lokalisation des fibrolipomatösen Myozytenersatzes erklären die Variabilität des klinischen Bildes und der Prognose sowie das breite Spektrum elektrokardiographischer, bildgebender und bioptischer Befunde. In früheren Krankheitsphasen sind Patienten oft asymptomatisch, haben aber ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod, besonders nach Belastung (Thiene et al. 1988). So kann ein plötzlicher Herztod auch die erste Manifestation der Erkrankung sein. Später sind oft schon morphologische Alterationen der rechten Herzkammer echokardiographisch oder mittels Kernspintomographie nachweisbar, und es treten vermehrt symptomatische Arrhythmien, z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardien, auf. In späteren Stadien kann es selten zur Ausbildung einer Rechtsherzinsuffizienz, gelegentlich auch einer bilateralen Herzinsuffizienz kommen; das Krankheitsbild kann dann einer fortgeschrittenen, dilatativen Kardiomyopathie ähneln.

Diagnostik

Aktuelle diagnostische Kriterien

Die diagnostischen Kriterien der ARVCM wurden 2010 aktualisiert (Marcus et al. 2010). Danach werden die Diagnosekriterien in sechs Kategorien unterteilt:
1.
Globale oder regionale Dysfunktion (nach Echokardiographie, MRT oder rechtsventrikulärer Angiographie)
 
2.
Bioptische Kriterien
 
3.
Repolarisationsstörungen (im 12-Kanal-EKG)
 
4.
Depolarisations- und Überleitungsstörungen (im 12-Kanal- oder signalgemittelten EKG)
 
5.
Arrhythmien
 
6.
Familienanamnese.
 
Für jede Gruppe wurden Major- bzw. Minor-Kriterien definiert (Tab. 1). Die definitive Diagnose einer ARVCM wird bei Vorliegen von zwei Major-Kriterien, einem Major-Kriterium und zwei Minor-Kriterien bzw. von vier Minor-Kriterien aus verschiedenen Gruppen gestellt; grenzwertige Befunde ergeben sich bei einem Major- und einem Minor-Kriterium bzw. drei Minor-Kriterien aus unterschiedlichen Kategorien, eine mögliche Diagnose bei einem Major-Kriterium oder zwei Minor-Kriterien aus unterschiedlichen Kategorien.
Tab. 1
Diagnostische Kriterien der ARVCM. (Nach Marcus et al. 2010)
1. Globale/regionale Dysfunktion bzw. strukturelle Alterationen
Major
2D-Echo
Regionale RV-A- oder -Dyskinesie oder -Aneurysma
Und eines der folgenden Merkmale:
- RVOT ≥32 mm (bzw. ≥19 mm/m2)*
- RVOT ≥36 mm (bzw. ≥21 mm/m2)**
- Oder „fractional area change“ ≤33 %
MRT
Regional RV-A- oder -Dyskinesie oder dyssynchrone RV-Kontraktion
Und eines der folgenden Merkmale:
- RV enddiastolisches Volumen/BSA ≥110 ml/m2 (männlich) oder ≥100 ml/m2 (weiblich)
- Oder RV-EF ≤40 %
RV-Angiographie
Regionale RV-A- oder -Dyskinesie oder -Aneurysma
Minor
2D-Echo
Regionale RV-A- oder -Dyskinesie oder -Aneurysma
Und eines der folgenden Merkmale:
- RVOT ≥29 bis <32 mm (bzw. ≥16 bis <19 mm/m2)*
- RVOT ≥32 bis <36 mm (bw. ≥18 to <21 mm/m2) **
- Oder „fractional area change“ >33 % bis ≤40 %
MRT
Regional RV-A- oder -Dyskinesie oder dyssynchrone RV-Kontraktion
Und eines der folgenden Merkmale:
- RV enddiastolisches Volumen/BSA ≥100 bis <110 ml/m2 (männlich) oder ≥90 bis ≤100 ml/m2 (weiblich)
- Oder RV-EF >40 % bis ≤45 %
2. Gewebecharakterisierung
Major
Myozytenzahl <60 % (morphometrisch) oder <50 % (geschätzt)
mit bindegewebigem Ersatz des RV-Myokards in >1 Probe mit/ohne lipomatösem Ersatz in der Biopsie
Minor
Myozytenzahl 60–75 % (morphometrisch) oder 50–65 % (geschätzt)
mit bindegewebigem Ersatz des RV-Myokards in >1 Probe mit/ohne lipomatösem Ersatz in der Biopsie
3. Repolarisationsstörungen im EKG
Major
Negative T-Wellen in V1–V3 (oder weiter) bei Alter >14 J. (ohne RSB mit QRS ≥120 ms)
Minor
Negative T-Wellen in V1 und V2 bei Alter >14 J. (ohne RSB mit QRS ≥120 ms) oder in V4, V5 oder V6
Negative T-Wellen in V1, V2, V3 und V4 bei Alter >14 J. und bestehendem RSB
4. Störungen der Depolarisation bzw. Erregungsleitung
Major
Epsilon-Welle in V1 bis V3
Minor
Spätpotenziale im signalgemittelten EKG in ≥1 von 3 Parametern bei QRS <110 ms im Standard-EKG
Gefilterte QR-Dauer (fQRS) ≥114 ms
Dauer des terminalen QRS <40 μV (niederamplitudige Signaldauer) ≥38 ms
RMS(„root mean square“)-Spannung der terminalen 40 ms ≤20 μV
Terminale Aktivierungsdauer des QRS ≥55 ms, gemessen vom Nadir der S-Zacke bis zum Ende des QRS, inkl. R’ in V1, V2 oder V3 (bei Fehlen eines RSB)
5. Arrhythmien
Major
Nicht anhaltende oder anhaltende VT mit LSB-Morphologie und superiorer Achse
Minor
Nicht anhaltende oder anhaltende VT mit RVOT-Morphologie (LSB und inferiorer Achse)
>500 VES/24 h im Langzeit-EKG
6. Familienanamnese/Genetik
Major
ARVCM bestätigt bei Verwandtem 1. Grades (nach aktuell gültigen Kriterien)
ARVCM histopathologisch bestätigt bei Verwandtem 1. Grades (autoptisch oder chirurgisch)
Nachweis einer pathogenen Mutation assoziiert mit einer ARVCM beim Patienten
Minor
Anamnestisch ARVCM bei Verwandtem 1. Grades ohne Möglichkeit der Feststellung,
ob die aktuell gültigen Kriterien erfüllt sind
Früher plötzlicher Herztod („sudden death“) (Alter <35 J.) und Verdacht auf ARVCM bei Verwandtem 1. Grades
ARVCM histopathologisch bestätigt oder anhand aktuell gültiger Kriterien bei Verwandtem 2. Grades
BSA „body surface area“, EF Ejektionsfraktion, LSB Linksschenkelblock, OT „outflow tract“ (Ausflusstrakt), RSB = Rechtsschenkelblock; RV = rechter Ventrikel
* in der parasternalen, langen Achse
** in der parasternalen, kurzen Achse

Elektrokardiographie

Das Ruhe-EKG ist die wichtigste diagnostische Maßnahme bei symptomatischen Patienten und im Screening von asymptomatischen Wettkampfsportlern oder Familienangehörigen. Typischerweise finden sich rechtspräkordiale Erregungsausbreitungsstörungen: QRS-Dauer >110 ms oder sog. Epsilon-Wellen in Ableitung V1–V3 (Abb. 1a), QRS-Dauer in V1 + V2 + V3/V4 + V5 + V6 > 1,2 und Repolarisationsanomalien (T-Wellen-Negativitäten in Ableitung V1–V3). Diese EKG-Veränderungen können jedoch auch fehlen.
Der Nachweis symptomatischer Arrhythmien gelingt eher im Belastungs- und Langzeit-EKG. Die Arrhythmien treten häufig belastungsabhängig und in Form von überwiegend monomorphen ventrikulären Extrasystolen, nicht anhaltenden oder anhaltenden ventrikulären Tachykardien auf. Die Morphologie ist aufgrund des rechtsventrikulären Ursprungs linksschenkelblockartig, meist mit einer linkssuperioren Achse (Abb. 1b), wenngleich auch Tachykardien mit einer inferioren Achse vorkommen können.
Als bildgebende Verfahren kommen Echokardio-, Angio- und Kernspintomographie zum Einsatz. Der ursprüngliche Goldstandard war die rechtsventrikuläre Angiographie mit Nachweis meist regional betonter, überwiegend rechtsventrikulärer Kontraktionsstörungen (Abb. 2). In den letzten Jahren gewinnt die Magnetresonanztomographie zunehmend an Bedeutung (Abb. 3), da sie nicht nur Kontraktionsstörungen und Wandausdünnungen nachweist, sondern auch zwischen muskulären und lipomatösen Wandanteilen differenzieren kann. Aussagekräftig ist insbesondere die Kombination aus Kontraktionsstörung und intramuralem Fett. Die Sensitivität der Echokardiographie für die Diagnose der ARVCM ist demgegenüber geringer. In der überarbeiteten Empfehlung zu den Diagnosekriterien werden erstmalig auch Normwerte für die Messungen mit den verschiedenen bildgebenden Methoden genannt (vgl. Tab. 1). Hervorzuheben ist allerdings, dass die EKG-Veränderungen bei ARVCM in den meisten Fällen früher als die strukturellen Veränderungen nachweisbar sind. Der gleichzeitige Nachweis von elektrokardiographischen und strukturellen Veränderungen zeigt allerdings eine schlechtere Prognose an (te Riele et al. 2013).

Invasive elektrophysiologische Untersuchung

Eine programmierte Ventrikelstimulation kann bei Hochrisikopatienten indiziert sein. Anhaltende ventrikuläre Tachykardien sind oft induzierbar. Das arrhythmogene Substrat ist ein Reentry auf dem Boden einer verzögerten intramyokardialen Erregungsausbreitung als Folge fibrolipomatöser Interponate mit Beeinträchtigung der elektrischen Myozytenkopplung.

Myokardbiopsie

Obwohl die rechtsventrikuläre Biopsie in den Diagnosekategorien aufgeführt ist, kann die Diagnose häufig auch ohne Biopsie gestellt werden; sie ist daher nur in Zweifelsfällen erforderlich und weist auch wegen der ungleichmäßigen Verteilung der lipomatösen Veränderungen nur eine moderate Sensitivität auf. In bisherigen Studien war die Myokardbiopsie bei ARVCM allerdings trotz der Veränderungen der myokardialen Textur des rechten Ventrikels bei erfahrenen Untersuchern nicht mit einem höheren Komplikationsrisiko assoziiert (Paul et al. 2011).

Gendiagnostik

Eine genetische Testung ist nach Übereinkunft der European Heart Rhythm Association und der Heart Rhythm Society (Ackerman et al. 2011) indiziert, um beim Patienten mit intermediärer oder hoher klinischer Wahrscheinlichkeit für eine ARVCM die Diagnose zu sichern und den genetischen Status bei Angehörigen eines gesicherten Patienten mit gesichertem genetischen Defekt zu bestimmen. Eine genetische Untersuchung sollte jedoch nicht bei Angehörigen eines Patienten durchgeführt werden, bei dem kein Gendefekt gefunden wurde. Auch ist bei negativem Gentest die Diagnose einer ARVCM nicht ausgeschlossen, da nicht alle Patienten einen der bisher bekannten Gendefekte aufweisen.

Differenzialdiagnosen

Abzugrenzen sind die arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathien von den prognostisch günstigeren idiopathischen rechtsventrikulären Ausflusstrakttachykardien. Bei diesem Krankheitsbild finden sich ebenfalls gehäufte ventrikuläre Extrasystolen und nicht anhaltende oder (seltener) anhaltende Kammertachykardien mit Linksschenkelblockkonfiguration (allerdings immer mit inferiorer Achse in den Extremitätenableitungen), jedoch ohne Nachweis einer rechtsventrikulären Kontraktionsstörung. Myokardbioptisch sind Fibrolipomatosen dabei nur selten nachweisbar. Weitere Differenzialdiagnosen sind die rechtsventrikuläre Beteiligung bei dilatativer Kardiomyopathie, die „Non-compaction“-Kardiomyopathie und die koronare Herzerkrankung. Auch Myokarditiden können das klinische Bild einer ARVCM imitieren (Pieroni et al. 2009).

Therapie

Asymptomatische Patienten bleiben unbehandelt, wenn sie nicht zu einem Hochrisikokollektiv gehören. Bei Palpitationen infolge gehäufter, auch salvenförmiger ventrikulärer Extrasystolen kommen am ehesten Betablocker zum Einsatz, bei anhaltenden, ventrikulären Tachykardien auch Sotalol oder Amiodaron. Bei medikamentöser Therapierefaktärität und deutlicher subjektiver Beeinträchtigung besteht die Möglichkeit der Katheterablation, besonders bei anhaltenden ventrikulären Tachykardien mit guter Erfolgsaussicht. Bei therapierefraktären, unaufhörlichen ventrikulären Tachykardien ist die Katheterablation die Therapie der Wahl. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für den plötzlichen Herztod (z. B. rezidivierende Synkopen und induzierbare, anhaltende Kammertachykardie, aber auch häufige, plötzliche Herztode in der Familie) oder nach Reanimationsereignis ist ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) indiziert.
Herzinsuffizienzen mit überwiegend rechtskardialen Dekompensationen sind nur in sehr weit fortgeschrittenen Fällen, selten als Erstmanifestation der Erkrankung zu beobachten. Sie werden entsprechend der allgemeinen Therapieempfehlungen für die Herzinsuffizienz behandelt.

Verlauf und Prognose

Neben Patienten nach überlebtem plötzlichen Herztod oder dokumentierten anhaltenden Kammertachykardien sind die Mitglieder von Familien als Risikopatienten einzustufen, in denen eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie gesichert oder in denen plötzliche Todesfälle bei unter 35-Jährigen aufgetreten sind. Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod bei ARVCM sind anhaltende/nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien, eine diffuse rechtsventrikuläre Beteiligung/Dilatation sowie eine erhebliche linksventrikuläre Beteiligung, Spätpotenziale im Signalmittelungs-EKG, rezidivierende Synkopen und induzierbare anhaltende Kammerarrhythmien bei programmierter Ventrikelstimulation. Auch ausgeprägte rechtsventrikuläre Störungen der De- und Repolarisation sowie häufige, ventrikuläre Extrasystolen sind als Risikofaktoren beschrieben. Aus der Analyse der EKG-Abnormalitäten kann ein Score abgeleitet werden, der zur Abschätzung des Arrhythmierisikos herangezogen werden kann (Abb. 4).
Angesichts eines nicht selten langsam progredient fortschreitenden fibrolipomatösen Myozytenersatzes zielen jährliche Verlaufskontrollen auf die frühzeitige Erfassung eines sich entwickelnden arrhythmogenen Substrats (Synkopenanamnese, Langzeit-EKG, Belastungs-EKG) oder einer zunehmenden rechtsventrikulären Funktionsstörung (klinische Untersuchung, Echokardiogramm, Kernspintomographie). Einen wichtigen Hinweis auf eine Progredienz kann auch das Neuauftreten von rechtspräkordialen T-Negativitäten oder QRS-Verbreiterungen im Ruhe-EKG darstellen. In einer kleinen Untersuchung von te Riele et al. (2014) zeigte sich innerhalb von vier Jahren bei knapp einem Drittel der Patienten eine Progression der elektrischen Abnormalitäten, während eine Progredienz der strukturellen Veränderungen sehr selten war. Die Progression der elektrischen Veränderungen bei ARVCM geht also den strukturellen Veränderungen voran; diese sind wiederum ein Marker für eine fortgeschrittene Erkrankung mit schlechterer Prognose.
Literatur
Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, Berul C, Brugada R, Calkins H, Camm AJ, Ellinor PT, Gollob M, Hamilton R, Hershberger RE, Judge DP, Le Marec H, McKenna WJ, Schulze-Bahr E, Semsarian C, Towbin JA, Watkins H, Wilde A, Wolpert C, Zipes DP, Heart Rhythm Society (HRS), European Heart Rhythm Association (EHRA) (2011) HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies. Europace 13:1077–1109CrossRefPubMed
Basso C, Corrado D, Marcus FI, Nava A, Thiene G (2009) Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet 373:1289–1300CrossRefPubMed
Bhonsale A, James CA, Tichnell C, Murray B, Madhavan S, Philips B, Russell SD, Abraham T, Tandri H, Judge DP, Calkins H (2013) Risk stratification in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy – associated desmosomal mutation carriers. Circ Arrhythm Electrophysiol 6:569–578CrossRefPubMed
Lahtinen AM, Lehtonen E, Marjamaa A, Kaartinen M, Heliö T, Porthan K, Oikarinen L, Toivonen L, Swan H, Jula A, Peltonen L, Palotie A, Salomaa V, Kontula K (2011) Population-prevalent desmosomal mutations predisposing to arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart Rhythm 8(8):1214–1221CrossRefPubMed
Marcus FI, Fontaine GH, Guiraudon G, Frank R, Laurenceau JL, Malergue C, Grosgogeat Y (1982) Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulation 65:384–398CrossRefPubMed
Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, Basso C, Bauce B, Bluemke DA, Calkins H, Corrado D, Cox MG, Daubert JP, Fontaine G, Gear K, Hauer R, Nava A, Picard MH, Protonotarios N, Saffitz JE, Sanborn DM, Steinberg JS, Tandri H, Thiene G, Towbin JA, Tsatsopoulou A, Wichter T, Zareba W (2010) Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation 121(13):1533–1541CrossRefPubMedPubMedCentral
Paul M, Stypmann J, Gerss J, Wirdeier S, Zumhagen S, Breithardt G, Schulze-Bahr E, Wichter T (2011) Safety of endomyocardial biopsy in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. A study analyzing 161 diagnostic procedures. J Am Coll Cardiol Intv 4:1142–1148CrossRef
Pieroni M, Dello Russo A, Marzo F, Pelargonio G, Casella M, Bellocci F, Crea F (2009) High prevalence of myocarditis mimicking arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Differential diagnosis by electroanatomic mapping-guided endomyocardial biopsy. J Am Coll Cardiol 53:681–689CrossRefPubMed
te Riele ASJM, Bhonsale A, James CA, Rastegar N, Murray B, Burt JR, Tichnell C, Madhavan S, Judge DP, Bluemke DA, Zimmerman SL, Kamel IR, Calkins H, Tandri H (2013) Incremental value of cardiac magnetic resonance imaging in arrhythmic risk stratification of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy– associated desmosomal mutation carriers. J Am Coll Cardiol 62:1761–1769CrossRef
te Riele ASJM, James CA, Rastegar N, Bhonsale A, Murray B, Tichnell C, Judge DP, Bluemke DA, Zimmerman SL, Kamel IR, Calkins H, Tandri H (2014) Yield of serial evaluation in at-risk family members of patients with ARVD/C. J Am Coll Cardiol 64:293–301CrossRef
Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N (1988) Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 318:129–133CrossRefPubMed