DGIM Innere Medizin
Autoren
Holger Flick und Martin Hönigl

Aspergillus assoziierte Erkrankungen

Aspergillus spp. gehören zur Gruppe der Schimmelpilze. Ihre Sporen sind in der Natur aber auch in Gebäuden ubiquitär vorhanden. Sie werden regelmäßig eingeatmet, führen aber äußerst selten zu Erkrankungen. Daher liegt beim kulturellen Nachweis aus respiratorischen Sekreten nicht zwangsläufig eine Aspergillus-assoziierte Erkrankung vor. Bestehen jedoch typische klinische Beschwerden und/oder spezifische Risikoprofile (z. B. Immunschwäche) sollten diese in Betracht gezogen werden.
Insgesamt werden Aspergillus-assoziierte Erkrankungen drei Kategorien zugeordnet:
1.
Aspergillus-Infektionen (invasive Aspergillose, chronische pulmonale Aspergillose)
 
2.
Aspergillus-assoziierte immunologische/allergische Erkrankungen (Aspergillus-assoziiertes allergisches Asthma, allergische bronchopulmonale Aspergillose, Aspergillus-assoziierte exogen-allergische Alveolitis)
 
3.
Aspergillus-assoziierte Intoxikationen
 

Einleitung

Aspergillus spp. gehören zur Gruppe der Schimmelpilze. Ihre Sporen sind in der Natur aber auch in Gebäuden ubiquitär vorhanden. Sie werden regelmäßig eingeatmet, führen aber äußerst selten zu Erkrankungen. Daher liegt beim kulturellen Nachweis aus respiratorischen Sekreten nicht zwangsläufig eine Aspergillus-assoziierte Erkrankung vor. Bestehen jedoch typische klinische Beschwerden und/oder spezifische Risikoprofile (z. B. Immunschwäche) sollten diese in Betracht gezogen werden.
Insgesamt werden Aspergillus-assoziierte Erkrankungen drei Kategorien zugeordnet:
1.
Aspergillus-Infektionen (invasive Aspergillose, chronische pulmonale Aspergillose)
 
2.
Aspergillus-assoziierte immunologische/allergische Erkrankungen (Aspergillus-assoziiertes allergisches Asthma, allergische bronchopulmonale Aspergillose, Aspergillus-assoziierte exogen-allergische Alveolitis)
 
3.
Aspergillus-assoziierte Intoxikationen
 

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie von Aspergillus-assoziierten Erkrankungen hängt entscheidend vom Immunstatus des Patienten ab.
Die invasive Aspergillose (IA) tritt in der Regel bei schweren Immundefekten auf (z. B. nach Transplantation, bei prolongierter Neutropenie, hochdosierter Steroidtherapie oder bei Intensivpatienten). Bei Patienten mit schwerer Neutropenie kommt es frühzeitig zur Angioinvasion, auch mit lymphogener oder hämatogener Streuung. Bei allen anderen Patienten mit gestörter zellulärer Abwehr (aber fehlender Neutropenie) wachsen Aspergillushyphen primär in die Mukosa und das umliegende Tracheobronchial- bzw. Lungenparenchym ein („airway“-invasiv). Fungämien im strengen Sinn (positive Blutkulturen) sind für Aspergillus-Infektionen allerdings untypisch. Hierin unterscheiden sich invasive Aspergillus-Infektionen von invasiven Candida-Infektionen, die häufig mit Fungämien aber nicht mit relevanten invasiven Lungeninfektionen einhergehen.
Bei der chronischen pulmonalen Aspergillose (CPA) handelt es sich um eine Kolonisation bzw. Infektion präformierter Hohlräume bzw. Kavernen, die sich im Rahmen einer chronischen Lungenerkrankung (z. B. Kavernen bei cANCA-Vaskulitis, schwere COPD mit großen Emphysembullae, zystische Bronchiektasen bei Mukoviszidose) gebildet haben oder als Residuum nach ausgeheilter Lungenerkrankung (z. B. Zustand nach TBC, NTM, einschmelzender Pneumonie oder Lungenresektion) fortbestehen. Bei vielen betroffenen Patienten liegen zusätzlich schwere Begleiterkrankungen und somit auch ein gewisses Maß an Immunschwäche vor.
Aspergillus-assoziierte immunologische/allergische Erkrankungen treten hingegen bei immunologisch sonst gesunden Personen auf und entsprechen IgE (Th2)- oder IgG-vermittelten immunologischen Reaktionen auf Aspergillus-Oberflächenantigen. Daraus resultieren entweder Krankheitsbilder mit ausgeprägter bronchialer Inflammation, wie das Aspergillus-assoziierte allergische Asthma (Kap. Asthma bronchiale) und die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) oder interstitielle Lungenerkrankungen wie die Aspergillus-assoziierte exogen-allergische Alveolitis.
Bei der Mykotoxikose führt die akute Inhalation von Staub mit hoher Schimmelpilzkonzentration zu einer akut fieberhaften Alveolitis („organic dust toxic syndrome“), welche durch Mykotoxine ausgelöst wird.

Invasive Aspergillus-Infektionen (IA)

Epidemiologie

Invasive Aspergillus-Infektionen (IA) treten besonders häufig bei prolongierter Neutropenie (>7 Tage) und stammzell-/organtransplantierten Patienten auf. Das höchste Risiko besteht nach allogener Stammzelltransplantation (HSCT) mit einer IA-Rate von 8–15 % (Wirk und Wingard 2009). Nach Lungen- oder Herz-Lungentransplantation ist die IA die häufigste Pilzinfektion (bei allen anderen Organtransplantationen überwiegen Candida-Infektionen). Darüber hinaus haben Patienten mit prolongierter hochdosierter Steroidtherapie, AIDS, schwerer COPD, Leber-/Nierenversagen und kritisch kranke Patienten auf Intensivstation ein erhöhtes IA-Risiko.

Klinik

Bei der neutropenen IA handelt es sich meist um ein foudroyantes Krankheitsbild (Fieber, Husten, Dyspnoe, Hämoptysen) mit frühzeitiger Angioinvasion (Abb. 1) und typischen radiologischen Veränderungen (s. u.).
Bei nichtneutropenen Patienten verläuft die IA oft schleichend, wird erst spät symptomatisch und daher oft verkannt (Abb. 2). Fieber ist untypisch und die radiologischen Veränderungen bei fehlender Angioinvasion uncharakteristisch (unspezifische Infiltrate, Rundherde, Atelektasen, Pleuraergüsse). Aus diesem Grund ist die IA eine auf Intensivstationen häufig übersehene Infektion mit hoher Mortalität.
Eine Sonderform der IA bei nichtneutropenischen Patienten stellt die Aspergillus-Tracheobronchitis dar, die bronchoskopisch mit ulzerösen Schleimhautveränderungen und Pseudomembranen imponiert. Die Patienten haben Fieber, Husten, Bronchokonstriktionen, Atelektasen, Hämoptysen. Das höchste IA-Risiko besteht bei invasiv beatmeten kritisch kranken Patienten und nach Lungentransplantation (hier besonders bei vorbekannter Aspergillus-Kolonisation der Lunge, Induktionstherapie mit Thymoglobulin, Single-lung-Transplantation, CMV-Infektion und Abstoßungsreaktionen) (Kosmidis und Denning 2015).
Bei schwer immunsupprimierten Patienten kann die IA auch zur Disseminierung ins ZNS führen (Hoenigl und Krause 2013).

Diagnostik

Eine IA gilt als gesichert, wenn Aspergillus-Hyphen im Gewebe histologisch nachgewiesen werden. Da die Gewinnung solcher histologischen Proben bei kritisch kranken Patienten oder schwerer Thrombopenie mit Risiken und logistischen Schwierigkeiten assoziiert ist, spielen nichtinvasive diagnostische Verfahren bei der IA eine wesentliche Rolle.
Bei hämatologischen oder transplantierten Patienten bzw. prolongierter Neutropenie ist der Nachweis von Aspergillus in einer Sputumkultur stets hochgradig verdächtig auf das Vorliegen einer angioinvasiven IA. Aufgrund der ungenügenden Sensitivität von Sputumkulturen (positive Kulturen nur ca. bei der Hälfte aller IA) hat bei Hochrisikopatienten die Bestimmung des Serum-GM (Sensitivität und Spezifität > 80 %) und das CT-Thorax einen besonderen Stellenwert zur frühzeitigen Erkennung einer IA. Die Serum-PCR hat eine Sensitivität von > 80 % und eine Spezifität von > 75 %. Das Serum-β-D-Glucan ist ebenfalls sensitiv, aber noch weniger spezifisch als die Serum-PCR (Leeflang et al. 2015; Cruciani et al. 2015; Maschmeyer et al. 2015).Wichtig ist zu beachten, dass die Sensitivität von sämtlichen diagnostischen Methoden bei laufender antifungaler Prophylaxe deutlich reduziert ist (Eigl et al. 2015).
Folgende CT-Befunde sind typisch für eine Neutropenie-assoziierte IA:
  • Makronoduläre Veränderungen (bei > 90 % aller IA)
  • „Halo sign“ (bei ca. 60 % aller IA): Ein unspezifisches milchglasartiges Infiltrat um einen nodulären Herd; wird auch bei anderen Erkrankungen beobachtet (Kryptokokkose, endemische Pilzinfektionen, Lungenembolie, Neoplasien, Vaskulitiden), aber selten bei nichtneutropener IA.
  • Konsolidierungen (bei ca. 30 % aller IA)
  • Kavernen (bei ca. 20 % aller IA)
  • „Air crescend sign“ (Abb. 2b) (bei ca. 10 % aller IA): Es geht im Verlauf der Infektion aus dem „halo sign“ hervor und imponiert später zunehmend als Kaverne (Greene et al. 2007).
Im Gegensatz zu den schwer neutropenen Patienten ist bei Patienten mit weniger angioinvasiven Formen der IA (z. B. bei Patienten nach Lungentransplantation, Patienten auf Intensivstation oder mit Neutropenie < 7 Tagen) der BAL-GM und die BAL-PCR von wesentlicher Bedeutung. Die Sensitivität und der NPV beider Methoden ist hoch und die Spezifität kann durch kombinierte Diagnostik verbessert werden (Kosmidis und Denning 2015; Hoenigl et al. 2014).
Bei Verdacht auf IA ist im Einzelfall auch eine invasive histologische Sicherung gerechtfertigt, welche im Einzelfall auch bei thrombopenen Neutropenie -Patienten nach ausreichender Thrombozytensubstitution möglich ist (Maschmeyer et al. 2015).

Therapie

Beim klinischen Verdacht auf eine IA wird bei neutropenischen Patienten nach Abnahme der mikrobiologischen Diagnostik eine antifungale Therapieempirisch oder präemptiv begonnen. Intravenöses Voriconazol hat bei der IA eine gute Wirksamkeit und war lange Zeit Mittel der Wahl (Therapiedauer bei nichtneutropenischen Patienten mindestens 12 Wochen, bei gutem Ansprechen kann die Therapie von i. v. auf p. o. umgestellt werden). Alternativ ist liposomales Amphotericin B, Isavuconazol oder parenterales Posaconazol geeignet (Maertens et al. 2015). Bei Voriconazol muss auf Drugmonitoring (Hoenigl et al. 2013), Interaktionen und Leber-/Neurotoxizität geachtet werden. Zusätzlich enthält die i.-v.-Formulierung Cyclodextrin, das bei Niereninsuffzienz akkumulieren kann (Kosmidis und Denning 2015). Isavuconazol und auch parenterales Posaconazol weisen gegenüber Voriconazol ein günstiges Nebenwirkungsprofil auf.
  • Voriconazol i. v. 6 mg/kg alle 12 h an Tag 1, dann 4 mg/kg alle 12 h, Wechsel auf Voriconazol p. o. im Verlauf möglich (Achtung: Drugmonitoring notwendig)
  • Voriconazol p. o. 200 mg 2 x/d (Achtung: Drugmonitoring notwendig)
  • Liposomales Amphotericin B 3–5 mg/kg/d
  • Isavuconazol i. v. oder p. o. 200 mg alle 8 h für die ersten 2 Tage, dann 1 x 200 mg/d
  • Posaconazol i. v. 2 x 300 mg an Tag 1, dann 1 x 300 mg ab Tag 2

Verlauf und Prognose

Die Mortalität der IA wird von vielen Faktoren bestimmt (Ausmaß der Immunsuppression, Begleiterkrankungen, Zeitpunkt der Diagnose) und liegt etwa bei 40 %. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der frühzeitigen Diagnose und Therapie.

Prophylaxe

In Situationen mit hohem IA-Risiko wird eine Aspergillus-Prophylaxe empfohlen. International liegen jedoch keine einheitlichen Leitlinien vor. Orientierend gelten im deutschsprachigen Raum folgende Empfehlungen (Thalhammer et al. 2013; Tacke et al. 2014):
  • Bei hämatologischen Therapien mit hohem IA-Risiko (AML/MDS mit Induktionstherapie, AML mit myeloablativer allogener HSCT, HSCT mit schwerer prolongierter Neutropenie, schwere GVHD) wird in der Regel eine Aspergillus-Prophylaxe mit Posaconazol oder Voriconazol durchgeführt.
  • Nach Lungentransplantation wird eine Aspergillus-Prophylaxe empfohlen (inhalativ mit z. B. Amphotericin B oder p. o. mit Voriconazol bzw. Posaconazol). Bei der Azol-Prophylaxe ist auf Interaktionen mit Tacrolimus, Cyclosporin und Sirolimus zu achten.

Chronische pulmonale Aspergillose (CPA)

Epidemiologie

In Europa wird von ca. 240000 Fällen CPA ausgegangen. Die meisten Patienten sind mittleren Alters und leiden an prädisponierenden Erkrankungen oder deren Folgen (Denning et al. 2016).

Klinik

Bei der CPA werden 3 Formen unterschieden (Denning et al. 2016; Limper 2011):
1.
Einfaches (unkompliziertes) Aspergillom: Innerhalb einer singulären Kaverne befindet sich bei einem sonst immungesunden asymptomatischen Patienten ein Myzel („fungus ball“). Im Verlauf lässt sich radiologisch keine Progression nachweisen (Abb. 3).
 
2.
Komplexes (kompliziertes) Aspergillom: Die häufigste Form der CPA, wird auch chronisch-kavitäre Lungenaspergillose (CCPA) genannt. Betroffen sind meist immungeschwächte Patienten (prolongierte Steroidbehandlungen bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes, AIDS). Bei der CCPA enthalten eine oder mehrere Kavernen ein Myzel oder mehrere Myzelien. Zusätzlich ist der Patient symptomatisch (Husten, Thoraxschmerzen, Fatigue, Fieber, Gewichtsverlust, Hämoptysen) und radiologisch lässt sich innerhalb von 3 Monaten ein Progress der Kavernen oder der Myzelien nachweisen. Unbehandelt kann die CCPA in eine chronisch-fibrosierende/destruierende Lungenaspergillose (CFPA) und bei immunsupprimierten Patienten in eine invasive Aspergillose übergehen (Abb. 4).
 
3.
Aspergillus-Knoten: Aspergillus-Knoten sind selten, meist < 3 cm und imponieren bildmorphologisch als unspezifischer Rundherd unklarer Genese (Differenzialdiagnosen: maligner Rundherd, Tuberkulom, pulmonaler Rheumaknoten). Die Diagnose stellt letztendlich oft einen histologischen Zufallsbefund dar (Abb. 5).
 

Diagnostik

Aspergillome werden in der Regel bildmorphologisch suspiziert (Kaverne mit „fungus ball“, Computertomographie obligat) und anschließend mikrobiell (BAL-Kultur, -PCR oder -GM) bzw. serologisch (Aspergillus-IgG oder präzipitierende AK positiv; Sensitivität > 90 % aber niedrige Spezifität) bestätigt. Eine direkte Punktion von Kavernen ist risikoreich und kann zu schweren intrapulmonalen Blutungen führen (daher nicht primär empfohlen).

Differenzialdiagnostik

Bei Verdacht auf eine CPA müssen folgende Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden: maligne Lungenerkrankung (Tumorzerfallshöhle), einschmelzende Pneumonie, ANCA-Vaskulitis, nekrotisierender Rheumaknoten, Mykobakteriose, endemische Pilzinfektion wie z. B. Histoplasmose.

Therapie

Asymptomatische und größenkonstante Aspergillus-Knoten bzw. unkomplizierte singuläre Aspergillome können bei immungesunden Patienten beobachtet werden und bedürfen zunächst keiner spezifischen Therapie.
Bei komplizierten, symptomatischen Aspergillomen (CCPA), bei Patienten mit schweren Hämoptysen, aber auch bei immunsupprimierten Patienten sollte die Möglichkeit der chirurgischen Resektion geprüft werden. Schwere akute Hämoptysen stellen einen Notfall dar und bedürfen einer Embolisierung der zuführenden Bronchialarterien. Ist in Folge eine elektive Resektion nicht möglich oder risikoreich wird eine prolongierte antifungale Therapie mit Drugmonitoring empfohlen (Denning et al. 2016; Limper 2011):
  • Voriconazol 200 mg 2 x/d
  • Posaconazol 400 mg als Saft 2 x/d oder 300 mg als Tablette 1 x/d
  • Itraconazol 200–300 mg 2 x/d
In schweren Fällen wird die Therapie intravenös mit Voriconazol, liposomalem Amphotericin B oder Echinocandinen begonnen (2 Wochen Induktionstherapie). Die gesamte Therapiedauer beträgt mindestens 6 Monate. In Abhängigkeit von der Größe und Komplexität der Aspergillome, dem Therapieansprechen und den Begleiterkrankungen ist im Einzelfall auch eine lebenslange Suppressionstherapie notwendig. Eine selten angewandte Therapieform ist die intrakavitäre Instillation von Antimykotika.

Verlauf und Prognose

Die 10-Jahre-Überlebensrate von Patienten mit einem unkomplizierten Aspergillom liegt zwischen 70–90 % und bei der CCPA ca. 60–80 % (Denning et al. 2016). Regelmäßige Verlaufskontrollen zur Erkennung von Rezidiven sind obligat.

Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA)

Epidemiologie

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) betrifft fast ausschließlich Patienten mit Asthma (Prävalenz ca. 2,5 %) oder Mukoviszidose (Prävalenz ca. 9 %) (Denning et al. 2013; Maturu et al. 2015).

Klinik

Die chronische immunologisch bedingte Inflammation der Atemwege verursacht typischerweise ausgeprägte Bronchokonstriktionen, Mukusimpaktionen (Abb. 6) und gehäufte obstruktive Exazerbationen. Im Verlauf kommt es oft zur Ausbildung von Bronchiektasen und im CT lassen sich „tree in bud“, intrabronchiales „mucus plugging“, Atelektasen, Mosaik-Perfusion und „air trapping“ nachweisen. Klinisch klagen die Patienten über asthmatische Beschwerden, in schweren Fällen auch über Fieber, Fatigue und Hämoptysen. Aufgrund der gleichen Pathophysiologie bestehen fließende Übergänge zwischen der APBA, der allergischen Aspergillus-Sinusitis und dem Aspergillus-assoziiertem Asthma. Bei eosinophilen Pneumonien und einer bronchozentrischen Granulomatose muss ebenfalls eine ABPA ausgeschlossen werden (Abb. 7).

Diagnostik

Zur Diagnose der ABPA gelten folgende Kriterien (Agarwal et al. 2013):
  • Es liegen Asthma oder Mukoviszidose vor.
  • Positiver Aspergillus-Prick-Test oder Nachweis von spezifischem Aspergillus-IgE-AK im Serum
  • Gesamt-IgE im Serum > 1000 IU/mL (bei Mukoviszidose > 500 IU/ml)
  • Zusätzlich müssen noch zwei der folgenden drei Kriterien erfüllt sein:
    • Nachweis präzipitierender Aspergillus-AK oder von spezifischem Aspergillus-IgG-AK im Serum oder
    • ABPA-typische Veränderungen im CT-Thorax (Atelektasen durch Mukusimpaktionen, Bronchiektasen, Tree-in-bud-Zeichen) oder
    • mehr als 500 Eosinophile/μl im Differenzialblutbild

Differenzialdiagnostik

Werden bei einem Asthma-Patienten die o. g. Kriterien nicht vollständig erfüllt, kann trotzdem ein Aspergillus-assoziiertes allergisches Asthma vorliegen, das einer ABPA-Vorstufe entspricht und ähnlich therapiert wird (Shah et al. 2014). Eine wichtige Differenzialdiagnose, die ebenfalls mit asthmatischen Beschwerden einhergeht, stellt die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis dar. Daher sollte in jedem Fall auf erhöhte ANCA-Werte und extrapulmonale vaskulitische Beschwerden geachtet werden.

Therapie

Eine neu diagnostizierte schwere ABPA wird in Ergänzung zur inhalativen Asthmatherapie mit Prednison 0,5 mg/kg/d für 2 Wochen und anschließend jeden zweiten Tag mit 0,5 mg/kg/d 8 Wochen lang behandelt. Bei ausreichender Besserung wird die Steroiddosis im Verlauf langsam reduziert (Abb. 8). Ein Ausschleichen unter 7,5 mg/d ist nicht immer möglich. In diesem Fall oder bei erneuten Exazerbationen ist eine zusätzliche Therapie mit Itraconazol oder mit Voriconazol für 4 Monate indiziert. Dabei werden ein initiales Drugmonitoring, monatliche Laborkontrollen (Hepatotoxizität) und die Beachtung möglicher Nebenwirkungen (u. a. Phototoxizität) empfohlen. Wird dadurch keine ausreichende Symptomkontrolle erreicht, kann eine Anti-IgE-Therapie (z. B. mit Omalizumab) erwogen werden (Limper 2011; Shah et al. 2014).
  • Prednisolon p. o. initial 0,5 mg/kg/d für 2 Wochen, dann Dosisreduktion (s. o.)
  • Itraconazol p. o. initial 3 Tage 200 mg 3 x/d, danach 200 mg 2 x/d
  • Voriconazol p. o. 400 mg 2 x/d an Tag 1, danach 200 mg 2 x/d
  • Omalizumab s. c. nach IgE und Körpergewicht alle 2–4 Wochen

Verlauf und Prognose

Durch die systemische Steroidtherapie, eine optimale inhalative Asthmatherapie und die genannten adjuvanten Therapiemöglichkeiten (antifungal, ggf. Anti-IgE) kann für die meisten Patienten eine ausreichende Symptomkontrolle erreicht werden. Zur frühzeitigen Erkennung von Rezidiven wird ein regelmäßiges IgE-Monitoring empfohlen (Shah et al. 2014).
Literatur
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