DGIM Innere Medizin
Autoren
Georg Beyer, Julia Mayerle und Markus M. Lerch

Autoimmunpankreatitis

Die Autoimmunpankreatitis ist eine verhältnismäßig seltene, eigenständige Pankreaserkrankung, die sich durch diffuse oder fokale Pankreasentzündung, lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Fibrosierung und Ansprechen auf Steroide auszeichnet. Die Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 ist die pankreatische Manifestation der systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung. Bei der Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 handelt es sich um eine isolierte Erkrankung des Pankreas, die in erhöhtem Maße mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vergesellschaftet ist. Für die Autoimmunpankreatitis sind einheitliche internationale Konsensus-Diagnosekriterien veröffentlicht worden. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind maligne Tumoren des Pankreas und der unteren Gallenwege. Die Gabe von Steroiden ist bei allen Patienten mit Nachweis oder hochgradigem Verdacht auf eine Autoimmunpankreatitis indiziert.

Definition

Die Autoimmunpankreatitis (AIP) ist eine verhältnismäßig seltene, eigenständige Pankreaserkrankung, die sich durch folgende Eigenschaften auszeichnet (Shimosegawa et al. 2011):
  • Diffuse oder fokale Pankreasentzündung, gegebenfalls mit schmerzlosem Ikterus
  • Lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Fibrosierung
  • Ansprechen auf Steroide.
Klinisch werden zwei Subformen unterschieden: Die Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 ist die pankreatische Manifestation der systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung (Kamisawa et al. 2014). Bei der Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 handelt es sich um eine isolierte Erkrankung des Pankreas, die jedoch in erhöhtem Maße mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vergesellschaftet ist (Sah et al. 2010; Kamisawa et al. 2011). Beide Formen unterscheiden sich hinsichtlich des histologischen Erscheinungsbildes (Chari et al. 2010; Zhang et al. 2011).

Pathophysiologie

Die Pathogenese der Autoimmunpankreatitis ist nach wie vor nur in Ansätzen aufgeklärt. Die Häufung von T- und B-Zellen im Infiltrat ohne Nachweis eines Erregers legen eine autoimmune Ursache nahe. Für die IgG4-assoziierte Erkrankung wurde ein zweistufiger Prozess postuliert, der bei genetisch prädisponierten (HLA-Assoziation) als Antwort auf Exposition gegenüber bestimmten Pathogenen, z. B. Helicobacter pylori, über molekulares Mimikri zunächst zum Zusammenbruch der Immuntoleranz und einer Th1-dominierten Immunantwort mit entsprechendem Gewebeschaden führt (Okazaki et al. 2011). Bleibt dieser Stimulus länger erhalten, kommt es zu einer Verschiebung hin zu einer Th2-betonten Antwort mit Aktivierung peripherer regulatorischer T-Zellen (Tregs), die wiederum die Bildung von IgG4 und die Fibrosierung begünstigen. Welche Rolle IgG4 in der Pathogenes spielt, ist nicht gut verstanden. Es mehren sich jedoch Hinweise darauf, dass es sich um ein reaktives Phänomen handelt, das vornehmlich antiinflammatorische Eigenschaften hat (Stone et al. 2012). Bisher wurden Autoantikörper gegen Lactoferrin, Carboanhydrase-II und -IV, pankreatisch-sekretorischer Trypsininhibitor, Amylase, Hitzeschockprotein-10 und plasminogenbindendes-Protein (HBP) gefunden. Bakterielle Äquivalente zeigen zum Teil große Homologien auf.
Es wird spekuliert, ob die IgG4-negative Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 vor allem über die Bildung von Immunkomplexen Th1-abhängig entsteht (Park et al. 2009).

Epidemiologie

Zur tatsächlichen Verbreitung der Autoimmunpankreatitis lassen sich nur ungefähre Angaben machen. Die Erkrankung wird, obwohl schon vor über 50 Jahren histologisch charakterisiert (Sarles et al. 1961), erst seit wenigen Jahren als eigene Entität wahrgenommen (Yoshida et al. 1995; Kamisawa et al. 2003), und die diagnostischen Kriterien sind entsprechend wenig verbreitet. Die Autoimmunpankreatitis ist daher in der Vergangenheit vermutlich unterdiagnostiziert worden. Japanische Studien gehen von einer Prävalenz von acht auf eine Million Einwohner aus (Satoh et al. 2011; Uchida et al. 2012), aber die Daten wurden in Beispielregionen erhoben und beruhen zum Teil auf nicht mehr aktuellen diagnostischen Richtlinien. Patienten mit Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 sind in der Regel älter als 60 Jahre, und das Verhältnis von Männern zu Frauen liegt, anders als bei anderen Autoimmunerkrankungen, ungefähr bei drei zu eins. Das mittlere Erkrankungsalter bei Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 liegt etwa zehn Jahre darunter, und die männliche Dominanz im Patientengut ist etwas weniger stark ausgeprägt. Es scheint erhebliche regionale Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der beiden Autoimmunpankreatitissubtypen zu geben. Während in Asien fast ausschließlich Typ 1 diagnostiziert wird, liegt der Anteil der Patienten mit Autoimmunpankreatitis Typ 2 in Europa bei bis zu einem Drittel (Detlefsen et al. 2009; Czakó et al. 2011; Maire et al. 2011; Kamisawa et al. 2011; Hart et al. 2012; Fritz et al. 2014). Eine familäre Häufung wurde bisher nicht nachgewiesen.

Klinik

Die Klinik der Autoimmunpankreatitis ist unspezifisch und lässt eine Vielzahl, zum Teil schwerwiegende Differenzialdiagnosen zu. Als Leitsymptom gilt ein schmerzloser Ikterus mit ggf. diskreten Oberbauchbeschwerden. Die Autoimmunpankreatitis ist so klinisch vom Pankreas- oder Gallengangkarzinom nicht zu unterscheiden (Beyer et al. 2013). Folgende Befunde sollten den Verdacht auf das Vorliegen einer Autoimmunpankreatitis lenken.
Anamnese und körperliche Untersuchung
  • Posthepatischer Ikterus
  • Diskrete Oberbauchbeschwerden
  • Ungewollter Gewichtsverlust
  • Erstmanifestation eines Diabetes mellitus
  • Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen oder einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung
Labordiagnostik
  • Anstieg der Cholestaseparameter (direktes Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gammaglutamyltransferase [GGT]) und seltener der Transaminasen
  • Erhöhung der Gammaglobuline, insbesondere des IgG4
Bildgebung
  • Diffuse oder fokale Vergrößerung des Pankreas
  • Langstreckige, segmentale Stenosierung des Pankreasganges ohne prästenotische Dilatation

Diagnostik

Für die Autoimmunpankreatitis sind im Jahr 2011 einheitliche internationale Konsensus-Diagnosekriterien (ICDC) veröffentlicht worden, die als Leitfaden für die Diagnosestellung beider Subtypen dienen sollen und dem Untersucher gleichzeitig gewisse Freiheiten im Vorgehen entsprechend der regionalen Präferenzen und Möglichkeiten lassen. In die Diagnosestellung gehen die Beurteilung des Parenchyms (P), des Gangsystems („duct“, D), der Serologie (S), der Histologie (H), weiterer Organsysteme („other organ involvment“, OOI) und des Ansprechens auf Steroide („response to therapy“, Rt) ein (Shimosegawa et al. 2011). Die einzelnen Kriterien werden je nach diagnostischer Wertigkeit gewichtet und in Level 1 (hoch) und Level 2 (niedrig) unterteilt (Tab. 1, Tab. 2). Die Autoimmunpankreatitis Typ 1 ist eine Organmanifestation des IgG4-assoziierten Syndroms. Die Diagnose lässt sich in 70 % der Fälle ohne Biopsie oder probatorische Steroidgabe stellen (Sah und Chari 2012). Hingegen ist die Autoimmunpankreatitis Typ 2 auf das Pankreas begrenzt, doch in erhöhtem Maße (16 %) mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert. Das Fehlen eines Biomarkers (IgG4-negativ) und das gehäufte Vorkommen von Herdbefunden machen die Unterscheidung zu bösartigen Tumoren schwieriger, und die endgültige Diagnosestellung erfordert die histologische Sicherung.
Tab. 1
Auflistung und Wichtung der Kriterien für die Diagnose einer Autoimmunpankreatitis vom Typ 1
Kriterium
Level 1
Level 2
P (Parenchym Bildgebung)
Typisch
Diffus vergößert mit „late enhancement“ (manchmal kapselartige Randverstärkung)
Wenig charakteristisch
Herdförmig/fokal vergrößert mit „late enhancement“
D (duktale Bildgebung)
Lange (>1/3 des Verlaufs) oder multiple Strikturen des Pankreasgangs ohne proximale Dilatation
Segmentale/fokale Strikturen mit proximaler Dilatation bis maximal 5 mm
S (Serologie)
IgG4 >2× erhöht
IgG4 1-2× erhöht
OOI (Beteiligung anderer Organe)
a) oder b)
a) Histologie anderer Organe, mindestens drei der folgenden Merkmale:
- Lymphoplasmazelluläres Infiltrat und Fibrose ohne Granulozyten
- Wirbelförmige Fibrose
- Obliterierende Phlebitis
- IgG4-positive Plasmazellen (>10 pro Gesichtfeld)
b) Radiologische Hinweise, mindestens einer der folgenden Merkmale:
- Segmentale/multiple proximale Gallengangstrikturen
a) oder b)
a) Histologie anderer Organe inklusive des Gallengangs; beide Kriterien müssen erfüllt sein:
- Lymphoplasmazelluläres Infiltrat ohne Granulozyten
- IgG4-positive Plasmazellen (>10 pro Gesichtfeld)
b) Radiologisch oder in körperlicher Untersuchung Nachweis von mindestens einem der folgenden Merkmale:
- Symmetrisch vergößerte Speicheldrüsen
- Einbeziehung der Nieren
H (Histologie Pankreas)
LPSP-TruCut oder -Resektat (Abschn. 5.4)
3 von 4 Merkmalen (Tab. 3)
LPSP-TruCut (Abschn. 5.4)
2 von 4 Merkmalen (Tab. 3)
Rt (Erfolg der Steroidtherapie)
Schnelles Ansprechen (≤2 Wochen) auf einen Therapieversuch mit Steroiden bei radiologischem Nachweis einer deutlichen Befundbesserung
LPSP „lymphoplasmic sclerosing pancreatitis“, TruCut Hohlnadelbiopsie
Tab. 2
Auflistung und Wichtung der Kriterien für die Diagnose einer Autoimmunpankreatitis vom Typ 2
Kriterium
Level 1
Level 2
P (Parenchym Bildgebung)
Typisch
Diffuse vergößert mit „late enhancement“ (manchmal kapselartige Randverstärkung)
Unklar bis wenig typisch*
Herdförmig/fokal vergrößert mit „late enhancement“
D (duktale Bildgebung ERP)
Lange (>1/3 des Verlaufs) oder multiple Strikturen des Pankreasgangs ohne proximale Dilatation
Segmentale/fokale Strikturen mit proximaler Dilatation bis 5 mm
OOI (Beteiligung anderer Organe)
 
Klinische Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung
H (Histologie Pankreas)
Beide Kriterien:
- GEL (granulozytäre epitheliale Läsionen) mit oder ohne granulozytäres Azinusinfiltrat
- Abwesenheit oder wenige (<10 pro Gesichtsfeld) IgG4-positive Plasmazellen
Beide Kriterien:
- Granulozytäres und lymphoplasmatisches Azinusinfiltrat
- Abwesenheit oder wenige (<10 pro Gesichtsfeld) IgG4-positive Plasmazellen
Rt (Erfolg der Steroidtherapie)
Schnelles Ansprechen (≤2 Wochen) auf einen Therapieversuch mit Steroiden bei radiologischem Nachweis einer Heilung oder deutlichen Besserung
IDCP „idiopathic duct centric pancreatitis“
*hypodense Masse mit Gangerweiterung oder atrophes Pankreas

Beurteilung des Parenchyms (P)

Sonographie

Die typischen Konfigurationen bei Autoimmunpankreatitis sind entweder diffuse Schwellung des gesamten Organs (oft als „wurstartig“ oder „sausage like“ beschrieben) oder tumorartige Herdbefunde, die Durchmesser von über 5 cm erreichen können und bevorzugt im Kopf, Korpus oder Processus uncinatus liegen. Bei diffuser Schwellung stellt sich das Pankreas mit verringerter Echogenität dar. Eine entzündliche Kapsel, als Korrelat des entzündlichen Exsudats, kann im Ultraschall dargestellt werden. Bei Ausweitung der Entzündung auf den Gallengang weist dieser eine gleichmäßige, dreischichtige Verdickung der Wand („sandwich pattern“) mit einer echoarmen Mittelschicht auf, die zu Strikturen mit mäßiger prästenotischer Erweiterung führen kann (Sahani et al. 2004; Buscarini et al. 2011).
Dem endoskopischen Ultraschall (EUS) kommt neben der rein bildgebenden Funktion weiterhin eine Rolle bei der Entnahme von Gewebeproben zur Unterscheidung der Autoimmunpankreatitistypen und dem Ausschluss von malignen Tumoren zu.

Schnittbildgebung

Auch in der CT oder MRT lässt sich eine diffuse oder fokale Schwellung des Pankreas gut darstellen. Typisch sind glatte, scharfe Begrenzungen und eine kapselartige hypodense Außenzone als Folge der Entzündung. Herdförmige Vergrößerungen weisen in manchen Fällen eine verminderte oder verzögerte Kontrastmittelaufnahme („late enhancement“) im Vergleich zum gesunden Pankreasgewebe und der Leber auf (vermutlich Minderperfusion als Folge der Fibrose und vergrößertem interstitiellen Raum). In der MRT erscheinen die betroffenen Areale im Vergleich zum Lebergewebe hypointens in der T1- und hyperintens in der T2-Wichtung (Sahani et al. 2004; Manfredi et al. 2011). Vergrößerte Lymphknoten mit Durchmessern von bis zu 30 mm lassen sich bei etwa der Hälfte der Patienten peripankreatisch, im Leberhilus und am Truncus coeliacus feststellen. Herdbefunde treten bei der Autoimmunpankreatitis Typ 2 häufiger auf als bei Typ 1 (84 % vs. 60 %) (Sah et al. 2010; Fritz et al. 2014), worin eine der Schwierigkeiten in der Unterscheidung von malignen Pankreastumoren liegt. In der CT und MRT lassen sich Manifestationen an anderen Organen erkennen, wie zum Beispiel diffuse oder fokale Schwellung eines oder mehrerer Organe (Okazaki und Umehara 2012). Spezielle Verfahren wie die Anwendung der diffusionsgewichteten MRT zur Unterscheidung zwischen Autoimmunpankreatitis und Pankreaskarzinom sind vielversprechend, befinden sich aber noch in der Erprobung (Kamisawa et al. 2010).
Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium können typische Kennzeichen der chronischen Pankreatitis hinzukommen, wie Fibrose, Pankreasgangsteine und Pankreasatrophie. Kalzifikationen finden sich bei der Autoimmunpankreatitis nur im Spätstadium der Erkrankung und sind selten. Als Ausschlusskriterium einer Autoimmunpankreatitis gelten sie nicht mehr.

Konfiguration des Gangsystems in endoskopisch-retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) und Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) (D)

Hinweise auf das Vorliegen einer Autoimmunpankreatitis liefern vier pankreatographische Kernkriterien, die in einer internationalen Studie prospektiv erarbeitet wurden (Sugumar et al. 2011), jedoch keine Unterscheidung zwischen Typ 1 und Typ 2 erlauben:
  • Langstreckige Strikturen oder Stenosen des Ductus pancreaticus auf mehr als einem Drittel des Verlaufs
  • Fehlen einer Dilatation ˃5 mm proximal der Engstelle
  • Multiple Strikturen/Stenosen
  • Kontrastmittelfüllung der Gänge zweiter Ordnung, die im Bereich der Stenose aus dem Hauptgang abgehen (sind bei Tumorstenosen in der Regel nie kontrastmittelgefüllt).
Damit kommt, im Gegensatz zu anderen Formen der Pankreatitis, der ERCP bei der Autoimmunpankreatitis weiterhin eine Rolle als rein diagnostisches Verfahren zu (Lerch und Mayerle 2011; Hoffmeister et al. 2012), sie sollte allerdings nur zum Einsatz kommen, wenn bei Zuhilfenahme weniger invasiver Untersuchungsmethoden und Kriterien (P, S, OOI) keine sichere Diagnosestellung möglich ist (Kamisawa et al. 2013). Bei alleiniger Betrachtung der ERCP-Befunde können Schwierigkeiten bei der Unterscheidung zwischen fokaler Autoimmunpankreatitis und Pankreaskopftumoren auftreten, da klassische Tumorindikatoren, wie das „double duct sign“ in Studien bei bis 67 % der Patienten gesehen wurde (Moon et al. 2008; Schorr und Riemann 2009). Eine Beteiligung der Gallengänge bei Autoimmunpankreatitis ist eine häufige extrapankreatische Manifestation. Eine Cholangitis bei Autoimmunpankreatitis ist im Gegensatz zur primär sklerosierenden Cholangitis durch längerstreckige Stenosen (siehe auch Pankreasgang), eine seltenere intrahepatische Beteiligung und das Fehlen von Gallengangdivertikeln gekennzeichnet. Gallengangkarzinome sind an unregelmäßigeren Wandveränderungen, abrupten Übergängen, asymmetrischen Erscheinungsbildern und einer solitären Lokalisationen zu erkennen (Kim et al. 2012; Kim et al. 2013). Die Validierung der Sugumar-Kriterien für die weniger invasive MRCP steht derzeit noch aus, jedoch zeichnet sich in kleinen Fallserien bisher ein ähnliches Bild ab (Negrelli et al. 2014). Bei diffus vergößertem Pankreas können Schwierigkeiten in der Beurteilung des Ductus pancreaticus in den betroffenen Arealen auftreten (Manfredi et al. 2011).

Serologie (S)

Serologische Marker spielen nur für die Diagnose der Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 eine Rolle. Ein Serum-IgG4 über dem Doppelten des oberen Normwertes ist nach ICDC ein Level-1-, zwischen einfacher und doppelter Erhöhung ein Level-2-Kriterium (Shimosegawa et al. 2011). Da der positiv prädiktive Wert bei einem mehr als doppelt erhöhten IgG4 jedoch nur bei ca. 75 % liegt, bis zu 20 % der Patienten mit Autoimmunpankreatitis Typ 1 ein normwertiges IgG4 aufweisen und ca. 5 % der Normalbevölkerung sowie 10 % der Patienten mit Pankreaskarzinom ein erhöhtes IgG4 im Serum haben, kann der IgG4-Wert nur im Kontext anderer Befunde interpretiert werden (Sah und Chari 2011).

Histologie (H)

Die histopathologische Diagnostik ist der Goldstandard, eine Autoimmunpankreatitis zu diagnostizieren und erlaubt die sichere Unterscheidung zwischen Typ-1- und Typ-2-Autoimmunpankreatitis. Die beiden Typen wurden im Zuge von „International Consensus Study on Histopathologic Diagnostic Criteria“ charakterisiert und in Beziehung zu den klinischen Entitäten gesetzt (Chari et al. 2010; Zhang et al. 2011). Die Unterformen werden als lymphoplasmatisch sklerosierende Pankreatitis („lymphoplasmatic sclerosing pancreatitis“, LPSP) mit IgG4-positiven Plasmazellen bei Typ 1 und als idiopathische gangzentrierte Pankreatitis („idiopathic duct centric pancreatitis“, IDCP) mit granulozytären epithelialen Läsionen (GEL) bei Typ 2 bezeichnet (Tab. 3). Beiden Typen ist ein periduktales lymphoplasmazelluläres Infiltrat gemeinsam. Im Gegensatz zu anderen Formen der chronischen Pankreatitis ist die Fibrosereaktion reich an Lymphozyten und Plasmazellen. Das entzündliche Stroma breitet sich diffus aus und geht mit einer fokalen Zerstörung der Azini einher.
Tab. 3
Histologische Merkmale der Autoimmunpankreatitistypen
Gemeinsame Kriterien
Typ 1 (LPSP)
Typ 2 (IDCP)
- Periduktales lymphoplasmazelluläres Infiltrat
- Entzündliches zellreiches Stroma
- Wirbelförmige Fibrose
- Obliterierende Phlebitis
- Prominente Lymphfollikel
- IgG4-positive Plasmazellen (>10 pro Gesichtsfeld)
- GEL (granulozytäre epitheliale Läsionen)
- Neutrophiles periazinäres Infiltrat
IDCP „idiopathic duct centric pancreatitis“, LPSP „lymphoplasmic sclerosing pancreatitis“
Diese Kriterien wurden an histopathologischen Archivfällen aus Resektionspräparaten erarbeitet. Eine Übertragung auf Proben aus klinisch bedeutsamen Feinnadelbiopsien scheint aber zulässig (Levy et al. 2011; Kanno et al. 2012). Ob die an den meisten Zentren verfügbaren, mittels EUS-gestützter Feinnadelaspiration (FNA) gewonnenen Zytologien ausreichen, um die histologischen Diagnoskriterien zu erfüllen und die Subtypen zu unterscheiden, ist in der Literatur umstritten. Jedoch scheint zumindest die Genauigkeit zum Ausschluss einer Malignität hoch (Mizuno et al. 2009; Ishikawa et al. 2012; Kanno et al. 2012). In einigen Zentren wurde deshalb das Verfahren der Hohlnadelbiopsie (EUS-„guided TruCut biopsy“, EUS-TCB) etabliert. Dieses scheint der EUS-FNA im direkten Vergleich aufgrund der erhaltenen Gewebearchitektur überlegen (Mizuno et al. 2009), jedoch sind Lokalisationen im Pankreaskopf oder Processus uncinatus aufgrund der steifen Hohlnadel schwerer zu erreichen. Sie bleibt deshalb bisher hochspezialisierten Zentren vorbehalten. Mittels EUS-TCB gelingt die Unterscheidung der histologischen Subtypen der Autoimmunpankreatitis (Levy et al. 2011) in zufriedenstellender Weise. Das Risiko einer Stichkanalmetastasierung bei dann letztlich doch vorliegendem Malignom ist gering (Ngamruengphong et al. 2013) und spielt keine klinische Rolle, weil der EUS-Stichkanal im Resektionspräparat eines Pankreastumors liegen würde.

Extrapankreatische Manifestationen (OOI)

Die Autoimmunpankreatitis Typ 1 ist die pankreatische Manifestation der IgG4-assoziierten Erkrankung und mit einer Vielzahl anderer Organbefunde assoziiert, die sich bei bis zu 60 % der Patienten finden lassen (Sah et al. 2010; Kamisawa et al. 2011). Alle betroffenen Organe weisen ähnliche histologische und radiologische Merkmale auf (Tab. 1). Die folgenden Syndrome werden unter der IgG4-assoziierten Erkrankung zusammengefasst und können zeitgleich oder zeitlich unabhängig voneinander auftreten (Kamisawa et al. 2014):
  • Autoimmunpankreatitis Typ 1
  • Eosinophile angiozentrische Fibrose der Orbita und der oberen Atemwege
  • Fibrosierende Mediastinitis
  • Hypertrophe Pachymeningitis
  • Idiopathische hypokomplementämische tubulointerstitielle Nephritis
  • Entzündliche Pseudotumoren an Orbita, Lungen, Nieren etc.
  • Küttner-Tumor der Glandula submandibularis
  • Mikulicz-Syndrom der Glandula parotis
  • Multifokale Fibrosklerose der Orbita, Schilddrüse, Retroperitoneum, Mediastinum etc.
  • Periaortitis, Periarteriitis
  • Entzündliches Aortenaneurysma
  • Riedel-Struma
  • Sklerosierende Mesenteritis.
Eine ähnliche systemische Beteiligung bei Autoimmunpankreatitis Typ 2 ist nicht bekannt, jedoch ist sie in bis zu 50 % der Fälle mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert.

Ansprechen auf Steroidtherapie (Rt)

Sollte die diagnostische Aufarbeitung Zweifel an der Diagnose der Autoimmunpankreatitis lassen und ist das Vorliegen einer malignen Erkrankung weitestgehend ausgeschlossen, dann kann nach ICDC die probatorische Gabe von 0,6–1 mg/kg KG Prednisolon über zwei Wochen erwogen werden, um die Diagnose ex juvantibus zu stellen (Shimosegawa et al. 2011). Dieses Vorgehen wird durch eine kleine prospektive Studie mit 22 Patienten gestützt, nach der Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom durch die zweiwöchige Gabe von Prednisolon kein Überlebensnachteil entsteht (Moon et al. 2008). Die Evaluation des Therapieerfolgs sollte nach zwei Wochen erfolgen und sowohl Laboruntersuchungen (sinkendes IgG4 und CA19-9) als auch eine Bildgebung (CT, MRCP) einbeziehen. Das initiale Ansprechen auf Glukokortikoide ist bei Patienten mit Autoimmunpankreatitis in der Regel hervorragend, und eine ausbleibende Besserung sollte den Verdacht auf andere Diagnosen, insbesondere einen malignen Tumor, lenken.

Diagnostisches Vorgehen und Differenzialdiagnose

Die Autoimmunpankreatitis ist eine differenzialdiagnostische Herausforderung, weil die klinische Präsentation sowie die laborchemische und apparative Diagnostik mehrere Differenzialdiagnosen zulassen. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind maligne Tumoren des Pankreas und der unteren Gallenwege. Über ein Viertel der unter Karzinomverdacht operierten Fälle mit benigner Erkrankung stellte sich histologisch als Autoimmunpankreatitis heraus (van Heerde et al. 2012).
Der in den ICDC enthaltene diagnostische Algorithmus schlägt vor, bei unklaren Befunden in der Bildgebung immer zunächst ein Malignom auszuschließen, was in der Regel nur durch Gewinnung einer Gewebeprobe gelingt. Insbesonders die Autoimmunpankreatitis vom Typ 2, die häufiger mit Herdbefunden einhergeht und in der Regel IgG4-negativ ist, stellt eine Herausforderung dar. Umgekehrt gilt, dass bei unklaren Pankreasbefunden die Autoimmunpankreatitis immer als Möglichkeit in Betracht gezogen werden sollte, da sie in der Regel heilbar ist und nur äußerst selten ein operatives Vorgehen erfordert. Die Diagnose gelingt in der Zusammenschau aller Befunde und Kriterien (Tab. 4). Allerdings muss in mindestens 30 % der Fälle eine Biopsie, ein Steroidversuch oder eine Operation unternommen werden, um diese zu sichern (Sah und Chari 2012). Noch nicht in den ICDC enthalten, aber durchaus zu erwägen, ist die Zuhilfenahme von diffusionsgewichtetem MRT, EUS-Elastographie und eine Biopsie der Vaterschen Papille unter der Fragestellung, ob IgG4-positive Plasmazellen vorliegen (Kamisawa et al. 2010; Buscarini et al. 2011; Takuma et al. 2012).
Tab. 4
Diagnosekriterien der Autoimmunpankreatitis nach den internationalen Konsensus-Diagnosekriterien (ICDC)
  
Diagnostische Grundlage
Bildgebung
Weitere
Typ 1
Definitiv
Histologie
Typisch/unklar
LPSP-Nachweis (Level 1 H)
Bildgebung
Typisch
Jedes Nicht-D-Level 1/Level2
Unklar
Zwei oder mehr Level 1 oder 2
Ansprechen auf Steroide
Unklar
Level 1 S/OOI + Rt oder
Level 1 D + Level 2 S/OOI/H + Rt
Wahrscheinlich
 
Unklar
Level 2 S/OOI/H + Rt
Typ 2
Definitiv
 
Typisch/unklar
Histologisch gesicherte IDCP (Level 1 H) oder chronisch-entzündliche Darmerkrankung + Level 2 H + Rt
Wahrscheinlich
 
Typisch/unklar
Level 2 H/chronisch-entzündliche Darmerkrankung + Rt
IDCP „idiopathic duct centric pancreatitis“, LPSP „lymphoplasmic sclerosing pancreatitis“
Als wichtige benigne Differenzialdiagnose kommt vor allem die primär sklerosierende Cholangitis in Betracht. Diese tritt jedoch in der Regel bei jüngeren Patienten auf und zeichnet sich durch kurzstreckige, perlenschnurartige Strikturen des Gallengangsystems aus (Kim et al. 2013).

Therapie und Prognose

Die Gabe von Steroiden ist bei allen Patienten mit Nachweis oder hochgradigem Verdacht auf eine Autoimmunpankreatitis, unabhängig welchen Typs, indiziert. Nahezu alle Patienten mit korrekt diagnostizierter Autoimmunpankreatitis zeigen initial ein gutes Ansprechen auf Therapie mit Steroiden, aber bis zu 74 % würden vermutlich auch spontan abheilen (Kamisawa et al. 2009). Die Therapieregime unterscheiden sich je nach Region deutlich. Während in Japan in den meisten Zentren 30–40 mg/Tag verabreicht werden, schlagen westliche Autoren eine gewichtsadaptierte Dosierung von 0,6–1 mg/kg KG vor. Nach zwei Wochen sollte eine Reevaluation mittels Bildgebung und Bestimmung von CA19-9 und IgG4 erfolgen. Bei rückläufigen Befunden kann nach spätestens vier Wochen mit dem Ausschleichen begonnen werden. Ob, wie vor allem in Asien üblich, eine Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag über bis zu drei Jahre bei allen Patienten indiziert ist, bleibt zu klären.
Im Einzelnen führt die Steroidgabe bei den Patienten zu:
  • Nachlassen cholestatischer Symptome
  • Rückgang der morphologischen Veränderung und Gangveränderungen im Pankreas und anderen Organen, sofern diese nicht auf einer fortgeschrittenen Fibrose beruhen
  • Mögliche Verbesserung der endokrinen Funktion (Hirano et al. 2012).
Bei bis zu 70 % der Patienten kann das Einbringen eines Gallengangstents aufgrund der bestehenden Cholestase notwendig sein. Die Rückfallrate beträgt bei Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 trotz des guten Ansprechens auf Steroide bis zu 64 % (Kamisawa et al. 2009; Okazaki et al. 2009; Sah et al. 2010; Kubota et al. 2011) und tritt noch häufiger bei Patienten auf, die unbehandelt bleiben. Dahingegen sind Rückfälle bei der Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 eine Seltenheit (Hart et al. 2012).
Für den Umgang mit Rezidiven einer Autoimmunpankreatitis gibt es kein etabliertes Protokoll, und es werden mehrere Vorgehensweisen diskutiert. Zum einen ist die erneute Gabe von Prednisolon gegebenenfalls mit erhöhter Dosis und über einen längeren Zeitraum mit verlangsamtem Ausschleichen oder geringer Erhaltungsdosis möglich. Weiterhin wird über die erfolgreiche Gabe von Immunmodulatoren (Azathioprin 150 mg/Tag, 6-Mercaptopurin 100 mg/Tag, Mycophenolat-Mofetil 1750 mg/Tag) zusätzlich zu Steroiden berichtet, mit dem Ziel, die Steroiddosis zu senken oder diese ganz weg zu lassen. Auch wenn keine generelle Überlegenheit von Immunmodulatoren gegenüber Steroiden in der Behandlung von rekurrenter Autoimmunpankreatitis belegt wurde, so konnte doch in 50 % der Fälle eine anhaltende Remission erzielt werden (Hart et al. 2012). Gründe für ein Scheitern der Immunmodulatoren waren entweder Nebenwirkungen oder ein Nichtansprechen. Des Weiteren wird von wenigen therapierefraktären Fällen berichtet, bei denen weder Steroide noch Immunmodulatoren dauerhaft Besserung verschafften und die versuchsweise mit Rituximab (monoklonaler Antikörper gegen CD20 zur B-Zell-Depletion) behandelt wurden. In der großen Mehrheit der Fälle führte dies zum Erfolg (Khosroshahi et al. 2010; Hart et al. 2012). Rituximab ist daher ein Reservemedikament bei Autoimmunpankreatitis vom Typ 1. Da prospektive randomisierte Vergleichsstudien fehlen, sollten Entscheidungen bezüglich des optimalen therapeutischen Managements von Patienten mit Autoimmunpankreatitis an erfahrenen Zentren in multidisziplinären Teams getroffen werden.
Obwohl die Autoimmunpankreatitis eine benigne und potenziell heilbare Erkrankung ist, ist sie mit einer nicht unerheblichen Morbidität behaftet. Unbehandelt tritt sie häufig schubweise rezidivierend auf und kann zum exokrinen und endokrinen Organversagen führen. Des Weiteren wird von einem erhöhten Risiko für das Auftreten maligner pankreatikobiliärer Tumoren berichtet (Huggett et al. 2014).
Literatur
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