DGIM Innere Medizin
Autoren
Eugen Feist und Jörg Henes

Autoinflammatorische Erkrankungen

Im Gegensatz zu Autoimmunerkrankungen, bei denen ein Fehler bei Selbsterkennung und Immunabwehr im Vordergrund steht, führen bei den autoinflammatorischen Erkrankungen antigenunabhängige Entzündungsmechanismen zu einer unkontrollierten Überproduktion proinflammatorischer Zytokine. Autoinflammatorische Erkrankungen sind typischerweise durch Fieber gekennzeichnet (Fiebersyndrome), das bei serologischer Entzündungsaktivität mit weiteren Organmanifestationen, häufig unter Einbeziehung der Haut und des muskuloskelettalen Systems, einhergehen kann. Das Spektrum ist vielfältig, wobei regelmäßig neue, oft sehr seltene Krankheitsbilder beschrieben werden. Die meisten dieser Erkrankungen beginnen bereits im Kindesalter, teilweise können erste Erkrankungszeichen aber auch erst im Erwachsenenalter auftreten. Dieses Kapitel geht auf folgende Erkrankungen ein: Still-Syndrom des Erwachsenen, Schnitzler-Syndrom, PFAPA-Syndrom, Familiäres Mittelmeerfieber (FMF), Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS), Tumornekrosefaktor-alpha-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS) und Hyper-IgD-Syndrom.
Im Gegensatz zu Autoimmunerkrankungen, bei denen ein Fehler bei Selbsterkennung und Immunabwehr im Vordergrund steht, führen bei den autoinflammatorischen Erkrankungen antigenunabhängige Entzündungsmechanismen zu einer unkontrollierten Überproduktion proinflammatorischer Zytokine. Erwähnenswert ist, dass die gleichen Pathomechanismen des angeborenen Immunsystems auch durch Auslöser wie Harnsäurekristalle bei Gicht aktiviert werden.
Autoinflammatorische Erkrankungen sind typischerweise durch Fieber gekennzeichnet (Fiebersyndrome), das bei serologischer Entzündungsaktivität mit weiteren Organmanifestationen, häufig unter Einbeziehung der Haut und des muskuloskelettalen Systems, einhergehen kann. Das Spektrum ist vielfältig, wobei regelmäßig neue, oft sehr seltene Krankheitsbilder beschrieben werden. Die meisten dieser Erkrankungen beginnen bereits im Kindesalter, teilweise können erste Erkrankungszeichen aber auch erst im Erwachsenenalter auftreten. In diesem Kapitel soll vor allem auf die periodischen Fiebersyndrome eingegangen werden, die eine relevante Rolle auch im Erwachsenenalter spielen, wobei zwischen monogenetischen und multifaktoriell bedingten autoinflammatorischen Erkrankungen unterschieden werden kann.

Still-Syndrom des Erwachsenen

Definition

Das Still-Syndrom des Erwachsenen („adult-onset Still’s disease“, AOSD) kann als ein Krankheitskontinuum der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA, früher Morbus Still) angesehen werden und wird ab einem Erkrankungsbeginn nach dem 16. Lebensjahr als eigenständige Diagnose geführt. Es wurden verschiedene Klassifikations- und Diagnosekriterien vorgeschlagen, am häufigsten finden die Kriterien nach Yamagushi et al. Anwendung (Tab. 1). Im Gegensatz zur aktuellen Klassifikation der sJIA ist das Vorliegen einer Arthritis nicht obligat erforderlich.
Tab. 1
Klassifikationskriterien für das Still-Syndrom des Erwachsenen nach Yamaguchi, die nach dem Ausschluss von Infektionen, Neoplasien und Autoimmunerkrankungen anzuwenden sind (Yamaguchi et al. 1992)
Hauptkriterien
Fieber >39 °C, intermittierend, >1 Woche
Arthralgia ≥2 Wochen
Typisches Exanthem
Leukozyten >10.000 (>80 % Granulozyten)
Nebenkriterien
Halsschmerzen
Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie
Transaminasenerhöhung
Antinukleäre Antikörper (ANA) und Rheumafaktoren negativ
Ausschlusskriterien
Infektionen
Malignome
Andere rheumatische Erkrankungen
Klassifikation als Still-Syndrom des Erwachsenen bei Vorliegen von 5 Kriterien, davon mindestens 2 Hauptkriterien

Pathophysiologie

Es besteht eine polygenetische Veranlagung (HLA Bw35, DRB1, DR2, DR4, Dw7), auch wurden Genpolymorphismen für z. B. MIF („migration inhibiting factor“), Interleukin-(IL-)18 beschrieben. Oft werden Trigger, wie vorangegangene Infektionen, angegeben, die eine überschießende Aktivierung des angeborenen Immunsystems auslösen. Es liegt insbesondere eine Induktion der proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6 und IL-18 vor.

Epidemiologie/Alter/Gender

Die Erkrankung tritt weltweit auf mit einer geschätzten Inzidenz von 0,16−0,4 pro 100.000 Personen (fallend mit zunehmendem Lebensalter) und einer Prävalenz von 1−34 pro 1 Million Personen. Das Geschlechtsverhältnis wird als ausgeglichen oder mit geringer Bevorzugung von Frauen (Ratio etwa 60:40) angegeben.

Klinik

Charakteristisch ist die Trias aus Fieberspitzen (typischerweise abendlich und nächtlich), flüchtigem, lachsfarbenem Hautausschlag (oft nur in Begleitung des Fiebers „interns rash“) und Gelenkmanifestationen (Arthralgien, Mono-, Oligo- oder Polyarthritis). Häufig werden initial Halsschmerzen angegeben. Die Arthritis kann einen destruierenden Verlauf nehmen (bei ca. 25 % der Fälle). Eine gefürchtete, lebensbedrohliche Komplikation stellt insbesondere das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) dar (bei 12–17 % der Fälle). Weiterhin können Serositis, Lungenembolie und pulmonal arterielle Hypertonie auftreten.

Diagnostik

Im Gegensatz zu vielen anderen Fiebersyndromen kommt es nicht zu einem spontanen Abklingen der beschriebenen Symptomatik. Fieberspitzen, oft in Begleitung von einem makulo- oder makulopapulösen, lachsfarbenem, stammbetontem Exanthem (Abb. 1) und Gelenkbeteiligung mit Arthralgien oder Arthritis zählen zu den häufigsten Symptomen. Weiterhin treten häufig Halsschmerzen, eine Lymphadenopathie sowie Hepatosplenomegalie und eine Lungenbeteiligung oft mit Serositis auf. Die Histologie einer Hautbiopsie ist unspezifisch und zeigt ein oberflächliches perivaskuläres und interstitielles Infiltrat von Lymphozyten und Neutrophilen.
Neben erhöhten Entzündungswerten, einer neutrophilen Leukozytose, Transaminasenerhöhung findet sich typischerweise ein stark erhöhtes Ferritin (>1000 ng/ml). In der Bildgebung können je nach Organbeteiligung eine Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Serositis, pulmonale Infiltrate oder eine Arthritis mit Gelenkerguss sowie erosiven zum Teil ankylosierenden Veränderungen insbesondere an der Handwurzel erkennbar sein.

Differenzialdiagnostik

Histologische und mikrobiologische Untersuchungen dienen oft der Ausschlussdiagnostik infektiöser und maligner Erkrankungen. Andere periodische Fiebersyndrome sowie Kollagenosen und Vaskulitiden sollten ebenfalls ausgeschlossen werden. Die Gelenkmanifestation kann einer rheumatoiden Arthritis gleichen.

Therapie

Initial werden in der Regel nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und vor allem hoch dosierte Glukokortikoide eingesetzt, bei Versagen besteht eine Zulassung für die IL-1 Blocker Canakinumab und Anakinra. Der Einsatz einer IL1-Blockade ist frühzeitig gerechtfertigt bei schwerer lebensbedrohlicher Manifestation sowie bei intolerablen Dosen von Glukokortikoiden im Langzeiteinsatz. Alternativ zu IL1 Blockern können IL6 Blocker eingesetzt werden (off-label). Bei nicht lebensbedrohlichem Verlauf kann zur Dosisreduktion der Glukokortikoide ein Einsatz von konventionellen Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat [MTX] oder Azathioprin) erfolgen.

Verlauf und Prognose

Der Verlauf kann mono- oder polyphasisch, aber auch chronisch sein. Das initiale Ansprechen auf die Therapie ist in der Regel gut, es muss jedoch mit einer hohen Rezidivrate gerechnet werden. Die Prognose ist insbesondere abhängig vom Auftreten von Komplikationen, dabei kann von einer Mortalität von ca. 10–20 %, zumeist durch MAS oder unter Immunsuppression auftretenden Infektionen, ausgegangen werden.

Schnitzler-Syndrom

Definition

Beim Schnitzler-Syndrom handelt sich um eine seltene, erworbene autoinflammatorische Erkrankung mit später Manifestation im Erwachsenenalter. Charakteristisch ist ein chronischer, Urtikaria-ähnlicher Hautausschlag in Kombination mit einer monoklonalen Gammopathie (in der Eiweißelektrophorese und Immunfixation IgM, seltener IgG).

Pathophysiologie

Es liegt eine Induktion der proinflammatorischen Zytokine IL-1 und IL-6 vor. Der Einfluss der monoklonalen Gammopathie ist ungeklärt. Eine genetische Assoziation ist nicht beschrieben.

Epidemiologie

Weltweit wurden ca. 300 Fälle beschrieben, wobei eine hohe Dunkelziffer anzunehmen ist. Der Erkrankungsbeginn liegt vorzugsweise im mittleren Lebensalter (Median bei ca. 55 Jahren) bei chronischem Verlauf; es sind keine Fälle im Kindesalter bekannt. Es handelt sich somit um die einzige bekannte autoinflammatorische Erkrankung mit häufigster Inzidenz im höheren Lebensalter.

Klinik

In Begleitung eines entzündlichen Krankheitsbilds tritt ein Urtikaria-ähnlicher Hautbefund (Abb. 2) sowie häufig muskuloskelettale Beschwerden (Arthralgien und Knochenschmerzen bei bis zu 40 %, häufig im Bereich der unteren Extremität), Lymphadenopathie, Fieberschübe, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust auf. Die makulopapulösen Effloreszenzen sind teilweise leicht juckend und nach bis zu 24 Stunden Persistenz flüchtig. Häufig treten begleitend Konjunktivitis und vermehrte Kälteempfindlichkeit mit Verschlechterung des Hautbefundes auf.

Diagnostik

Für das Krankheitsbild wurden diagnostische Kriterien erarbeitet (Tab. 2), wobei immer 2 obligate Kriterien vorliegen müssen mit chronischem, urtikariellem Hautausschlag und einer monoklonalen Gammopathie (IgM in über 80 %). Im Labor findet sich weiterhin eine Erhöhung von Entzündungswerten und neutrophilen Granulozyten. Die Befunde aus Bildgebung und Hautbiopsie sind zwar nicht spezifisch, eine Hautbiopsie ist jedoch zum Nachweis der neutrophilen Infiltrate, insbesondere perivaskulär und interstitiell, sinnvoll.
Tab. 2
Strasbourger Diagnosekriterien für das Schnitzler-Syndrome (Simon et al. 2013)
Obligate Kriterien
Chronischer urtikarieller Hautausschlag und monoklonale IgM- oder IgG-Gammopathie
Minorkriterien
Rekurrentes Fieber (über >38 °C und ohne andere Ursache; Auftreten üblicherweise, aber nicht zwingend, gemeinsam mit Hautausschlag)
Objektive Befunde eines abnormalen Knochenstoffwechsels mit oder ohne Knochenschmerzen (bestätigt mittels Knochenszintigrafie, MRT oder Erhöhung der alkalischen Knochenphosphatase)
Neutrophile Hautinfiltrate in einer Biopsie (entsprechend dem Befund einer „neutrophilen Urtikaria“)
Leukozytose und/oder erhöhtes C-reaktives Protein (CRP)
Bestätigung der Diagnose bei Vorliegen von 2 obligaten Kriterien UND mindestens 2 Minorkriterien bei IgM-monoklonaler Gammopathie bzw. 3 Minorkriterien bei IgG-monoklonaler Gammopathie
Mögliche Diagnose bei Vorliegen von 2 obligaten Kriterien UND mindestens 1 Minorkriterium bei IgM-monoklonaler Gammopathie bzw. 2 Minorkriterien bei IgG-monoklonaler Gammopathie

Differenzialdiagnostik

Abgegrenzt werden sollten insbesondere hämatologische Erkrankungen (multiples Myelom, Morbus Waldenström, monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz [MGUS]) und Infektionserkrankungen.

Therapie

Es existiert keine zugelassene Therapie. Die chronische Urtikaria spricht typischerweise nicht auf Antihistaminika an. Zumeist tritt ein positiver Behandlungseffekt unter hoch dosierten Glukokortikoiden auf, die jedoch aufgrund von Nebenwirkungen in der Langzeittherapie im Einsatz limitiert sind. NSAR und Colchicin sind oft nicht ausreichend wirksam. Bei resistenten Fällen ist ein überzeugendes Ansprechen auf eine Therapie mit IL-1- und IL-6-Inhibitoren in Studien und Fallberichten gezeigt worden.

Verlauf und Prognose

Eine lebenslange Therapie ist in der Regel erforderlich, um eine Krankheitskontrolle zu erreichen. Langzeitrisiken bestehen für das Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen (bis zu 25 %) sowie seltener einer Amyloidose.

PFAPA-Syndrom

Definition

Beim PFAPA-Syndrom handelt es sich um das häufigste periodische Fiebersyndrom im Kindesalter, ohne dass eine genetische Veranlagung dafür bekannt ist. Zunehmend werden Erstmanifestationen aber auch im Erwachsenenalter berichtet. Namensgebend ist der Symptomenkomplex mit periodischem Fieber (>39 °C) und mindestens einem Kardinalzeichen aus oralen Aphthen, Pharyngitis und zervikaler Lymphadenitis.

Pathophysiologie

Die Hintergründe sind noch ungeklärt, wobei insbesondere eine spezifische Tonsillenimmunologie und -mikrobiologie angenommen und eine familiäre Häufung beschrieben wurde. Als ursächlich für das entzündliche Krankheitsbild wird eine Aktivierung des Inflammasoms mit überschießender Produktion von IL-1β diskutiert.

Epidemiologie

Die Erkrankung beginnt am häufigsten im Kindesalter, zumeist vor dem 5. Lebensjahr, jedoch ohne Auswirkungen auf die körperliche Entwicklung und das Wachstum. Zunehmend werden aber auch Fälle im Erwachsenenalter bei gleicher Geschlechtsverteilung beschrieben, wobei keine sicheren Angaben zur Inzidenz möglich sind.

Klinik

Es kommt regelmäßig (zumeist alle 1–2 Monate) zu rezidivierenden Fieberschüben mit abrupt ansteigenden Temperaturen (>39 °C), die sich nach 3–6 Tagen spontan zurückbilden. In Begleitung treten stereotyp die namensgebenden Symptome, aber auch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und im Erwachsenenalter häufiger Myalgien und Arthralgien auf.

Diagnostik

Bis auf die typische Klinik und erhöhte Entzündungswerte sind keine spezifischen Befunde bekannt, ein ursächlicher Erregernachweis für die Pharyngitis und das Fieber gelingt nicht.

Differenzialdiagnostik

Ausgeschlossen werden sollten insbesondere eine bakterielle oder virale Tonsillitis, ein Morbus Behçet (bipolare Aphthen) sowie andere periodische Fiebersyndrome. Im Kindesalter stellt die zyklische Neutropenie ebenfalls eine wichtige Differenzialdiagnose dar.

Therapie

Der Einsatz von Glukokortikoiden ist in der Regel bereits ab der 1. Dosis (Prednisolon 1–2 mg/kg KG) rasch wirksam und unterbricht die Fieberschübe. Bei Erwachsenen wurde jedoch häufiger eine Therapieresistenz auf Glukokortikoide beschrieben. Demgegenüber sind Antipyretika und Antibiose wenig bzw. nicht wirksam. Zur prophylaktischen Langzeitbehandlung mit Colchicin liegen keine konsistenten Ergebnisse vor. Die Indikation zur Tonsillektomie wird kontrovers diskutiert, im Gegensatz zum Kindesalter gibt es bei Erwachsenen keine guten Daten zur Wirksamkeit. In einzelnen Fällen wurde ein positiver Effekt unter Einsatz von IL-1-Blockern beschrieben.

Verlauf und Prognose

Für Erwachsene können keine sicheren Angaben zur Prognose gemacht werden, da der Verlauf individuell verschieden sein kann. Bei Beginn in der Kindheit kommt es regelmäßig zur Ausheilung, insbesondere nach Tonsillektomie.

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Einleitung

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) stellt die häufigste Subentität der rekurrierenden Fiebersyndrome dar und führt neben dem klassischen Fieber zu rezidivierenden Serositiden.

Pathophysiologie

Durch Mutationen im Mediteranean Fever (MEFV)-Gen kommt es zu einer episodenhaften Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere der Interleukin-(IL-)1-Familie. Das MEFV-Gen liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16. Mehr als 300 Mutationen sind bereits beschrieben. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt.

Epidemiologie/Alter/Gender

Das FMF ist eine insgesamt seltene Erkrankung, aufgrund der Genetik kommt sie aber bei bestimmten Bevölkerungsgruppen, insbesondere bei Mittelmeeranrainern, Armeniern und Irakern gehäuft vor. Die meisten Patienten erleiden die erste Fieberattacke während der Kindheit, vereinzelt manifestiert sich die Erkrankung aber auch erst im Erwachsenenalter.

Klinik

Leitsymptom des FMF sind rezidivierend Fieberepisoden über 1–5 Tage, meist einhergehend mit Bauchschmerzen und hohen Entzündungszeichen, die in unterschiedlicher Häufigkeit – von 1× pro Woche bis 1× pro Jahr – auftreten. Die Bauchschmerzen sind Zeichen einer peritonealen Reizung; ähnlich können auch pleuritische oder perikarditische Beschwerden vorhanden sein. Eine Arthritis kann ebenfalls auftreten. Im Ultraschall zeigt sich häufig eine Hepatosplenomegalie. An Hautveränderungen finden sich während der Fieberepisoden teilweise erysipelartige Hautveränderungen, typischerweise an den Beinen. Im Intervall, zwischen den Fieberepisoden, sind die Patienten in der Regel komplett beschwerdefrei.

Diagnostik

Die passende Klinik, unter Berücksichtigung der Familienanamnese und der ethnischen Zugehörigkeit sowie einer Leukozytose mit Neutrophilie und deutlich erhöhten Akutphaseproteinen im akuten Schub, sollte zu einer molekulargenetischen Diagnostik führen. Serumamyloid A (SAA) dient als längerfristiger Entzündungs- und Verlaufsparameter.
Als Diagnosekriterien werden meist die Tel-Hashomer-Kriterien herangezogen, wobei deren Spezifität relativ gering ist (Tab. 3).
Tab. 3
Tel-Hashomer-Diagnosekriterien für das FMF. (Nach: Livneh et al. 1997)
Hauptkriterien
Typische Attacke (alle Symptome müssen vorhanden sein: Schmerz durch Serositis, Fieber >38 °C, kurze Dauer <3 Tage)
1. Peritonitis (generalisiert)
2. Pleuritis (einseitig) oder Perikarditis
3. Monarthritis (Hüfte, Knie, Sprunggelenk)
4. Nur Fieber
Nebenkriterien
1. Inkomplette Anfälle an einer oder mehreren der folgenden Lokalisationen:
a. Abdomen
b. Thorax
c. Gelenke
2. Belastungsabhängige Beinschmerzen
3. Gutes Ansprechen auf Colchicin
Unterstützende Kriterien
1. Positive Familienanamnese
2. Typische ethnische Abstammung
3. Alter <20 Jahre bei Erstmanifestation
4. Anfallscharakteristika:
a. Schwer, Bettruhe erforderlich
b. Spontane Remission
c. Symptomfreie Intervalle
d. Vorübergehend erhöhte Entzündungszeichen (Leukozytose, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Serumamyloid A, Fibrinogen)
5. Episodische Proteinurie/Hämaturie
6. Unauffällige Laparatomie
7. Verwandtschaft der Eltern
Für die klinische Diagnose eines FMF müssen vorhanden sein:
≥1 Hauptkriterium
≥2 Nebenkriterien
1 Hauptkriterium + 5 unterstützende Kriterien

Differenzialdiagnostik

Neben infektiösen oder malignen Grunderkrankungen muss auch an andere, teilweise in diesem Kapitel vorgestellte, periodische Fiebersyndrome gedacht werden.

Therapie

Grundpfeiler der Therapie ist ein rascher Beginn mit Colchicin, auch bereits bei klinischem Verdacht. Die Dosisauswahl sollte hierbei neben der Verträglichkeit (häufigste Nebenwirkung Diarrhöen) nach der Häufigkeit der Episoden und der Kontrolle der Entzündung (gemessen anhand der CRP- und SAA-Werte) erfolgen. In der Regel sollten 0,5 mg 2–4×/Tag dauerhaft eingenommen werden. Im Rahmen der Schübe sind NSAR Mittel der Wahl zur Schmerz- und Fieberkontrolle. Bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von Colchicin kann eine Antagonisierung von IL-1, insbesondere durch den zugelassenen IL-1β-Antagonisten Canakinumab, sehr erfolgreich eingesetzt werden. Glukokortikosteroide spielen bei der Behandlung des FMF in der Regel keine Rolle, lediglich bei Myalgien oder Gelenkbeteiligung können sie zum Einsatz kommen.

Verlauf und Prognose

Neben der Einschränkung der Lebensqualität und der Arbeitsfähigkeit während der Fieberepisoden hängt die Prognose zum einen von der raschen Diagnosestellung und dadurch Verhinderung unnötiger operativer Eingriffe und zum anderen von einer suffizienten Kontrolle der Inflammation ab, da eine anhaltend unkontrollierte Entzündung zur Amyloidose und damit Schädigung der Organfunktion, vor allem der Nieren und des Herzens, führen kann. Regelmäßige Untersuchungen auf Amyloidose sollten erfolgen.

Besondere Aspekte

Da die Erkrankung meist in jungen Jahren auftritt, spielt Familienplanung eine Rolle. Wichtig ist hierbei zu erwähnen, dass ein Fortsetzen der Colchicin-Therapie auch während der Schwangerschaft angeraten wird und Komplikationen reduziert.

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)

Definition

Unter der Bezeichnung Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) werden 3 sich ähnelnde, periodische Fiebersyndrome zusammengefasst: die familiäre Kälteurtikaria oder familiäres kälteassoziiertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und das „neonatal-onset multisystem inflammatory disorder“/chronisch-infantile neuro-kutaneo-artikuläre Syndrom (NOMID/CINCA).

Pathophysiologie

Gemeinsam ist diesen 3 Erkrankungen eine Mutation im NLRP3-(„NACHT domain-leucin-rich repeat and pyrin domain containing protein 3“-)Gen, das für ein Protein mit dem Namen Cryopyrin kodiert. Cryopyrin ist Teil eines Multiproteinkomplexes, das als Inflammasom bezeichnet wird und für die Aktivierung der proinflammatorischen Zytokine IL-1 und IL-18 benötigt wird. Punktmutationen im NLRP3-Gen führen zu unkontrolliertem Ausschütten dieser Zytokine.

Epidemiologie/Alter/Gender

Es handelt sich insgesamt um sehr seltene Erkrankungen mit keinem klaren Geschlechtsunterschied. Weltweit wurden bisher weniger als tausend Fälle gemeldet.
Bei FCAS und NOMID finden sich die ersten Attacken meist bereits kurz nach Geburt und während des 1. Lebensjahres, wohingegen das MWS auch erst im Erwachsenenalter auftreten kann.
Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant, kann aber auch sporadisch spontan auftreten.

Klinik

Die CAPS-Erkrankungen unterscheiden sich in ihrem Phänotyp, haben aber oft auch überlappende Symptome.
Beim FCAS führt eine Kälteexposition zeitversetzt zur systemischen Inflammation mit Fieber, Urtikaria, Konjunktivitis und starken Gelenkbeschwerden. Die Symptome bessern sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden und treten meist bereits während des 1. Lebensjahres auf.
NOMID/CINCA ist die schwerste Form des CAPS und führt neben rezidivierenden Fieberattacken mit urtikariellem Exanthem zu Minderwuchs, morphologischen Gesichtsauffälligkeiten (vorstehende Augen, Sattelnase) und Gelenkbeschwerden mit häufig auftretenden Gelenkdeformitäten. Auch bei NOMID/CINCA findet sich häufig eine sensoneurale Schwerhörigkeit. Rezidivierende sterile Meningitiden können zu Retardierung führen.
Das MWS zeigt die typische klinische Trias aus intermittierendem Fieber mit urtikariellem Exanthem, Kopf- und Gelenkschmerzen. Im Verlauf kann es zu fortschreitendem Hörverlust und sekundärer Amyloidoseentwicklung kommen. Die Fieberepisoden treten in unregelmäßigen Intervallen auf und dauern in der Regel 1–3 Tage an.

Diagnostik

Rezidivierendes Fieber mit urtikariellem Exanthem (Abb. 3) und häufig auffälliger Familienanamnese müssen an CAPS denken lassen. Die Hautbiopsien sind reich an Neutrophilen, anders als andere urtikarielle Exantheme. Eine Hörprüfung sollte bei allen Patienten mit Verdacht auf CAPS erfolgen und auch als Verlaufskontrolle etabliert werden.
Eine genetische Testung auf Mutationen im NLRP3-Gen sollte erfolgen, wenn neben erhöhten Entzündungszeichen (insbesondere CRP und SAA) mindestens 2 weitere CAPS-typische Manifestationen zu finden sind:
  • Urtikarielles Exanthem
  • Kältegetriggerte Episoden
  • Sensoneurale Hörminderung
  • Muskuloskelettale Symptome
  • Chronisch-aseptische Meningitis
  • Skelettale Deformationen

Differenzialdiagnostik

Neben infektiösen, malignen und autoimmunen Ursachen für Fieber muss vor allem an andere periodische Fiebersyndrome gedacht werden, insbesondere den Morbus Still.

Therapie

Eine frühe Therapie mit einem IL-1-Antagonisten, Anakinra oder Canakinumab, ist essenziell für CAPS-Patienten. NSAR oder Glukokortikosteroide zeigen kaum oder keine Wirkung.

Verlauf und Prognose

Durch ein frühe Diagnose und Therapieeinleitung kann die Amyloidoseentwicklung und die Hörminderung/Ertaubung reduziert/verhindert werden. Das relative milde FCAS führt nur sehr selten zu einer Amyloidose, wohingegen es bei einem unbehandelten MWS und NOMID/CINCA häufig zu einer Amyloidose kommt. Bei einer bereits bestehenden renalen Amyloidose konnte die Proteinurie durch die Therapie mit einem IL-1-Antagonisten in einigen Fällen deutlich reduziert werden. Bei CINCA/NOMID hängt die Langzeitprognose vom Schweregrad der Beteiligung des Nervensystems ab, eine körperliche Behinderung bei Beteiligung der Gelenke ist hier sehr häufig. Schwere Verläufe können zum Tode des Patienten führen.

Tumornekrosefaktor-alpha-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

Einleitung

Dieses periodische Fiebersyndrom kann sich auch erst im Erwachsenenalter manifestieren.

Pathophysiologie

Eine Mutation des für den Tumornekrosefaktor-Rezeptor-1 kodierenden Gens TNFRSF1A führt bei diesem Syndrom zu einer Erhöhung proinflammatorischer Zytokine. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Es sind mittlerweile mehrere Mutationen mit unterschiedlicher Penetranz bekannt.

Epidemiologie/Alter/Gender

Diese Erkrankung ist weltweit beschrieben, findet sich jedoch deutlich häufiger auf der Nordhalbkugel, vor allem in Nordeuropa, Japan und auf der Arabischen Halbinsel. Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von ca. 1 pro 1 Million Personen. Es erkranken in der Regel Patienten nach dem Kleinkindesalter (>3 Jahre), eine Erstmanifestation kann aber auch bis ins junge Erwachsenalter auftreten.

Klinik

Neben dem rezidivierenden Fieber mit Intervallen teilweise von Monaten und einer Dauer von 1–3 Wochen leiden die Patienten unter Bauchschmerzen, Myalgien, Konjunktivitiden, einer Ödemneigung und wiederkehrenden, Erythema nodosa-ähnlichen Hautveränderungen. Eine Arthritis tritt hingegen eher seltener auf.

Diagnostik

Die Akutphaseproteine sind während und SAA auch zwischen den Attacken erhöht. Die passende Klinik sollte zu einer molekulargenetischen Diagnostik führen. Die MRT-Bildgebung zeigt häufig als Korrelat der Myalgien eine Fasziitis. Die Hautbiopsie zeigt lediglich eine unspezifische Infiltration von Lymphozyten und Monozyten. Klassische Autoantikörper sind negativ.

Differenzialdiagnostik

Neben infektiösen und malignen Ursachen muss vor allem an andere rheumatologische Erkrankungen (aufgrund der Hautveränderungen vor allem Sarkoidose, Morbus Behçet und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) sowie andere periodische Fiebersyndrome gedacht werden.

Therapie

NSAR zeigen eine geringe Wirksamkeit; Glukokortikosteroide können helfen, einen Schub zu unterbrechen (in Dosierungen von 1 mg/kg KG und raschem Ausschleichen). Deutlich effektiver ist eine Therapie mit den IL-1-Antagonisten Anakinra oder Canakinumab. Als weitere, weniger effektive Biologikatherapie kann der lösliche TNF-Rezeptor Etanercept eingesetzt werden. Andere TNF-Blocker, wie Adalimumab oder Infliximab, können hingegen die Erkrankung verschlechtern.

Verlauf und Prognose

Bei unkontrollierter Inflammation kommt es zu einer Amyloidoseentwicklung bei ca. 10–15 %; unterschiedliche Mutationen gehen mit unterschiedlichem Amyloidoserisiko einher. Regelmäßige Untersuchungen auf Amyloidose sollten erfolgen.

Hyper-IgD-Syndrom

Definition

Das Hyper-IgD-Syndrom ist gekennzeichnet durch rezidivierende Fieberepisoden ab der frühen Kindheit und erhöhten polyklonalen IgD-Spiegeln.

Pathophysiologie

Durch eine Mutation im Mevalonsäurekinase-(MVK-)Gen kommt es zu wiederkehrenden Erhöhungen proinflammatorischer Zytokine. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv.

Epidemiologie/Alter/Gender

Das Erstmanifestationsalter liegt in der Regel in der frühesten Kindheit, meist im 1. Lebensjahr. Die Erkrankung kommt gleichhäufig beim männlichen und weiblichen Geschlecht vor und findet sich hauptsächlich bei Individuen mit nordeuropäischer Abstammung.

Klinik

Rezidivierende Fieberschübe mit einer Dauer von ca. 3–7 Tagen, etwa alle 1–2 Monate ab der frühesten Kindheit. Zusätzlich finden sich Bauchschmerzen, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Arthritiden und Konjunktivitis. Als Hautbefunde zeigen sich makulopapulöse Plaques sowie, bei knapp der Hälfte der Patienten, auch orale und genitale Aphthen. Zwischen den Intervallen sind die Patienten meist symptomfrei.

Diagnostik

Bei passender Klinik und Verlauf sollte IgD Spiegel bestimmt werden. Diese sind in der Regel deutlich erhöht. Häufig finden sich zusätzlich erhöhte IgA Spiegel. Die Spiegel beider Immunglobuline bleiben auch zwischen den Fieberperioden erhöht. Weiterhin zeigen sich die Akutphaseproteine sowie die Leukozyten während und SAA auch zwischen den Attacken erhöht. Die passende Klinik, unter Berücksichtigung der Familienanamnese und der ethnischen Zugehörigkeit, sollte zu einer molekulargenetischen Diagnostik führen, diese ist jedoch zur Diagnosestellung nicht unbedingt erforderlich. Erhöhte IgD-Spiegel, ohne passende Klinik, reichen zur Diagnosestellung nicht aus.

Differenzialdiagnostik

Neben infektiösen Ursachen müssen andere periodische Fiebersyndrome und, aufgrund der Aphthose, auch der Morbus Behçet und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen in Betracht gezogen werden. Auch die akute Porphyrie kann zu Bauchschmerzen und Fieber führen.

Therapie

Eine symptomatische Therapie im Rahmen der Attacken mit NSAR oder Glukokortikosteroiden ist in vielen Fällen ausreichend. Nur bei schweren Verläufen und unzureichendem Ansprechen auf diese Therapie kann der Einsatz eines IL-1-Antagonisten, in der Regel Anakinra oder Canakinumab, diskutiert werden.

Verlauf und Prognose

Die Lebenserwartung ist beim Hyper-IgD-Syndrom normal, die Attacken werden mit zunehmendem Alter eher geringer. Eine Amyloidoseentwicklung ist sehr selten beim Hyper-IgD-Syndrom. Regelmäßige Untersuchungen auf Amyloidose sollten dennoch erfolgen.
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