Benigne Tumoren der Leber

Leberzysten sind die häufigsten gutartigen Lebertumoren. Klinisch wichtig ist die Unterscheidung in unkomplizierte Zysten, Zystadenome und Zystadenokarzinome sowie die Abgrenzung von Zysten infektiöser Genese (z. B. Echinokokkuszysten). Die Größe von Leberzysten ist sehr variabel und reicht von wenigen Millimetern bis zu mehr als 20 cm. Zu unterscheiden sind zudem solitäre Leberzysten von polyzystischen Lebererkrankungen. Unkomplizierte Zysten zeichnen sich durch einen zumeist klaren, sterilen Inhalt, der von einer einzelligen Epithelschicht umgeben ist, aus. Während unkomplizierte Zysten nicht entarten, besteht bei Zystadenomen das Risiko einer malignen Entartung. Zystadenokarzinome stellen maligne, zystische Lebertumoren dar und bedürfen einer chirurgischen Resektion.

Adenome sind gutartige Tumoren epithelialen Ursprungs und morphologisch und histologisch oft nur schwer von hochdifferenzierten hepatozellulären Karzinomen zu unterscheiden. Sie kommen überwiegend als solitäre Läsionen vor und werden häufig zufällig diagnostiziert oder durch abdominelle Schmerzen im Rahmen einer Einblutung symptomatisch. Obwohl eine generelle Adenom-Karzinom-Sequenz bei Lebertumoren nicht vorliegt, sind maligne Transformationen in bis zu 10 % aller Adenome beschrieben. Ein stark erhöhtes Entartungsrisiko scheint bei Adenomen mit Positivität für β-Catenin vorzuliegen. Das Vorliegen von zehn oder mehr Adenomen wird als Adenomatose bezeichnet. Im Gegensatz zu solitären Adenomen zeichnen sich Adenomatosen durch ein höheres Risiko für Blutung und Entartung, ein hormonunabhängiges Wachstum und durch eine häufige Assoziation mit portalvenösen Fehlbildungen aus.

Fokale noduläre Hyperplasien (FNH) stellen ebenso wie Adenome überwiegend solitäre Leberläsionen dar. Pathologisch-anatomisch sind FNH durch eine zentrale Leberarterie mit radiär angeordneten benachbarten Lebervenen gekennzeichnet, die in der Dopplersonographie ein typisches Radspeichenmuster imitieren. Somit stellen FNH am ehesten benigne noduläre Wachstumsareale mit pathologisch gesteigerter arterieller Perfusion dar. Eine Assoziation von FNH mit der hereditären Teleangiektasie (M. Osler-Rendu) und dem Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom ist beschrieben.

Hämangiome stellen benigne mesenchymale Tumoren der Leber dar. Sie gehören zur Gruppe der Gefäßtumoren, ihre Ätiologie ist nicht abschließend geklärt. Die Tatsache, dass Hämangiome meist angeboren sind, legt eine fehlerhafte Gefäßanlage nahe, diskutiert wird auch eine pathologische Versprengung embryonaler Gewebe im Sinne eines Hamartoms. Im Einklang mit einer Genese als konnatale Vaskulopathie werden viele Hämangiome bereits im Kindesalter diagnostiziert, hier sind unter anderem auch sog. Riesenzellhämangiome („giant cell hemangioma“) beschrieben.

Die pathophysiologische Entstehung von Zysten ist bislang nicht geklärt. Die gering erhöhte Inzidenz bei Frauen legt eine genetische Komponente der Pathogenese nahe, diese ist jedoch nur für die polyzystischen Leberläsionen bewiesen. Ein Einfluss weiblicher Hormone scheint nicht zu bestehen, da die überwiegende Anzahl von Leberzysten kein progredientes Wachstum zeigt. Da große Leberzysten fast ausnahmslos in hohem Lebensalter diagnostiziert werden, ist jedoch zumindest bei einem Teil der Leberzysten eine Größenzunahme wahrscheinlich.

Die erhöhte Inzidenz von Adenomen bei Frauen mit einer Anamnese für die Einnahme hormonhaltiger Kontrazeptiva legt einen wachstumsfördernden Effekt von Östrogenen und Gestagenen nahe (Giannitrapani et al. 2006). Dementsprechend kommt es bei Schwangerschaften häufig zu einem Größenprogress von Adenomen, obwohl dieser Effekt nicht von allen Studien bestätigt werden konnte. Beim Nachweis von Adenomen sollte daher ein Verzicht auf hormonhaltige Kontrazeptiva empfohlen werden. Ein gehäuftes Vorkommen von Adenomen nach Gebrauch von anabolen Steroiden ist ebenfalls beschrieben. Die molekulare Pathogenese von Adenomen sowie die zugrunde liegenden Mutationen sind weitgehend unbekannt. In Einzelfällen von familiär gehäuft vorkommenden Adenomen sind Mutationen in den Tumorsuppressorgenen p53 und APC beschrieben. Die häufigsten beschriebenen Mutationen betreffen „hepatocyte nuclear factor 1 alpha“ (HNF 1α) und β-Catenin, sodass eine gängige Klassifikation HNF-1α-positive, β-Catenin-positive oder doppelt negative Adenome beinhaltet.

FNH werden pathophysiologisch als regenerative noduläre Leberareale eingestuft und haben demnach keinen neoplastischen Charakter. Zentraler Bestandteil der Pathogenese fokaler nodulärer Hyperplasien ist eine pathologisch gesteigerte arterielle Perfusion, in selteneren Fällen auch eine gesteigerte portalvenöse Perfusion. Aufgrund der erhöhten Inzidenz von FNH bei Patienten mit hereditären Vaskulopathien (z. B. M. Osler) wird eine genetische Komponente der Vaskulopathie diskutiert.

Die pathophysiologischen Grundlagen der Entstehung von Leberhämangiomen sind weitgehend unbekannt. Diskutiert wird eine pathologische Versprengung von Embryonalgewebe bzw. eine vaskuläre Malformation. Ein Wachstum von Hämangiomen unter dem Einfluss von Östrogenen und Gestagenen ist beschrieben, dieser Einfluss erscheint jedoch geringer als bei Adenomen und FNH.

In autoptischen Untersuchungen werden Leberzysten mit einer Frequenz von bis zu 1 % beschrieben. Frauen sind dabei etwas häufiger betroffen als Männer. Symptomatische Zysten betreffen überwiegend Frauen nach dem 50. Lebensjahr.

Sowohl die verbesserte Diagnostik als auch die Einführung der oralen Kontrazeptiva haben zu einer zunehmenden Inzidenz der hepatischen Adenome in den vergangenen Jahrzehnten geführt. Betroffen sind aus diesen Gründen in der Regel Frauen zwischen dem 20. und dem 50. Lebensjahr. Die Inzidenz von Adenomen in der Normalbevölkerung ist nur unzureichend untersucht.

Im Gegensatz zu hepatischen Adenomen ist die Inzidenz der FNH mit Einführung der oralen Kontrazeptiva nicht wesentlich angestiegen. Dennoch besteht laut Aussage einiger Studien ein wachstumsfördernder Effekt von Östrogenen auf FNH, sodass vor allem das Risiko für die Entstehung großer, symptomatischer FNH durch die Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva erhöht zu sein scheint. Dementsprechend werden auch FNH meist bei prämenopausalen Frauen diagnostiziert.

Unter den soliden benignen Lebertumoren stellen Hämangiome die am häufigsten diagnostizierte Untergruppe dar. Die in Studien angegebene Inzidenz von Hämangiomen reicht von weniger als 1 % bis zu 20 % in der Normalbevölkerung. Betroffen sind zumeist Personen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, wobei in mehr als zwei Drittel aller Fälle Frauen betroffen sind. Ebenso wie für Adenome und FNH ist auch für Hämangiome ein hormonabhängiges Wachstum beschrieben. Die wenigen Studien zum Langzeitmonitoring von Hämangiomen legen jedoch nahe, dass sowohl die Größe einzelner Hämangiome als auch die Frequenz von Hämangiomen in der Leber nur selten im Verlauf zunimmt.

Leberzysten bleiben in fast allen Fällen asymptomatisch und sind zumeist Zufallsbefunde einer abdominellen Bildgebung. Zysten mit einer Größe von mehr als 5 cm zeichnen sich durch eine deutliche Zunahme klinischer Komplikationen aus. Diese bestehen primär in abdominellen Schmerzen aufgrund von Rupturen, Einblutungen, Infektionen oder Kompression von Nachbarorganen. Infektionen von singulären Zysten kommen dabei selten vor, stellen jedoch eine häufige Komplikation der polyzystischen Lebererkrankungen dar.

Asymptomatische Adenome werden in der Regel inzidentell im Rahmen einer diagnostischen Bildgebung identifiziert. Seltener erfolgt die Diagnose aufgrund einer unklaren abdominellen Schmerzsymptomatik, die auf einer zunehmenden Hepatomegalie, einer Tumornekrose, einer intratumoralen Blutung oder einer Ruptur beruhen kann. Eine Ruptur eines hepatischen Adenoms stellt in den meisten Fällen einen Notfall dar und bedarf meist einer sofortigen chirurgischen Intervention. Seltenere klinische Manifestationen von solitären oder multiplen Adenomen umfassen Pruritus, Ikterus und asymptomatische Erhöhungen der Enzyme Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (γGT) sowie der alkalischen Phosphatase (AP).

Klinische Beschwerden aufgrund von FNH sind selten, da Tumorinfarkte, Nekrosen und Rupturen nur im Ausnahmefall vorkommen. Die Mehrzahl der FNH wird daher inzidentell im Rahmen einer abdominellen Bildgebung diagnostiziert. Große FNH können in seltenen Fällen als palpable Tumormasse klinisch diagnostizierbar werden.

Hämangiome werden wie die meisten benignen Lebertumoren zumeist zufällig im Rahmen von Operationen, einer abdominellen Bildgebung oder bei Autopsien diagnostiziert. Größere Hämangiome verursachen häufig abdominelle Beschwerden im rechten Oberbauch und führen nicht selten zu Völlegefühl, Übelkeit, seltener auch zu Erbrechen und Kachexie. Aufgrund ihrer vaskulären Genese können große Hämangiome durch Erhöhung des Herzzeitvolumens zur Vorlasterhöhung und konsekutiv zu Herzversagen führen. Häufiger jedoch kommt es innerhalb der Hämangiome zu Thrombosen oder Einblutungen, wodurch die abdominelle Schmerzsymptomatik bedingt ist. Besonders bei subkapsulären Hämangiomen sind Rupturen mit nachfolgendem hämorrhagischen Schock beschrieben worden.

Sowohl solitäre Zysten als auch polyzystische Lebererkrankungen können meist unproblematisch im nativen Ultraschall oder alternativ mittels Computertomographie oder Kernspintomographie diagnostiziert werden. In der Sonographie imponieren Zysten echofrei mit dorsaler Schallverstärkung und nehmen kein Kontrastmittel auf. In der Computertomographie zeigt sich ein homogener Zysteninhalt mit wasserähnlichen Dichtewerten. Im MRT bestehen eine nur geringe Signalintensität in der T1-Gewichtung und eine hohe Signalintensität in der T2-Gewichtung. In allen Bildgebungen zeigen sich eine glatte Berandung mit einer dünnen Wand und eine fehlende Septierung. Beim Vorliegen von Septen oder inhomogenem Zysteninhalt besteht der dringende Verdacht auf ein Zystadenom bzw. ein Zystadenokarzinom, auch wenn es sich in einem Teil der Fälle um eingeblutete, unkomplizierte Zysten handeln kann. Weitere Hinweise auf das Vorliegen von komplizierten Zysten sind multilokuläres Wachstum, echoarmer Zysteninhalt, verdickte Zystenwände und papilläre intrazystische Wachstumsformationen. Intrazystische Kalzifikationen legen eine infektiöse Genese (Echinokokkuszyste) nahe. In jedem Fall sollte beim Vorliegen einer komplizierten Leberzyste eine Echinokokkenserologie durchgeführt werden. Eine Unterscheidung zwischen einer eingebluteten Zyste und einem Zystadenom oder Zystadenokarzinom kann nur histologisch erfolgen. Aufgrund der Rupturgefahr mit möglicher peritonealer Aussaat sollte eine Biopsie bei Verdacht auf ein Zystadenokarzinom im Regelfall nur intra- oder postoperativ durchgeführt werden.

In der nativen Sonographie sind Leberadenome im Regelfall nicht von gesundem Lebergewebe zu unterscheiden, sodass der Kontrastmittelsonographie eine zentrale Bedeutung zukommt. Nach Applikation von Kontrastmittel kommt es in der früharteriellen/arteriellen Phase typischerweise zu einer zentripetalen Anflutung, sodass die Adenome echoreich imponieren. In den meisten Fällen kommt es in der portalvenösen Phase zum Angleich an das umliegende Lebergewebe, daher erscheinen die Läsionen danach echogleich zum gesunden Leberparenchym.

In der Computertomographie zeigt sich in der arteriellen Phase ein peripheres Enhancement mit nachfolgender zentripetaler Auffüllung. In der portalvenösen Phase findet auch hier eine Angleichung an das umliegende Lebergewebe statt, zum Teil besteht in der Spätphase auch eine Hypodensität.

In der Magnetresonanztomographie sind Adenome häufig bereits ohne die Verwendung von Kontrastmittel nachweisbar, auch wenn das Erscheinungsbild der Tumoren sehr heterogen ist. Adenome besitzen zumeist sowohl in der T1-Gewichtung als auch in der T2-Gewichtung ein hyperintenses Signal. Bei Einsatz von Gadolinium wird besonders das T2-Signal in der Frühphase verstärkt, bevor es auch hier zum Angleich in der Spätphase kommt.

Das Erscheinungsbild von FNH im nativen Ultraschall ist sehr variabel und reicht von echoarmen bis zu echoreichen Läsionen. In einer Vielzahl der Fälle sind die Läsionen nicht oder nur sehr schwer von der gesunden Leber zu unterscheiden. Hingegen zeigen sich nach Injektion von Kontrastmittel oft bereits in der früharteriellen Phase eine charakteristische zentrale Auffüllung mit einer prominenten Arterie sowie ein angedeutetes Radspeichenmuster der Auffüllung. Dieser zentralen Anflutung folgt eine zentrifugale Kontrastierung mit rascher kompletter Auffüllung. In der portalvenösen Phase ist zudem häufig eine zentrale Narbe nachweisbar, die bis in die Spätphase sichtbar bleibt.

In der Computertomographie erscheinen FNH im Regelfall hypo- bis isodens und zeigen in der arteriellen Phase ein hyperdenses Signal. In der portalvenösen Phase folgt meist der Angleich an das Leberparenchym, dieser isodense Charakter bleibt häufig bis in die Spätphase erhalten.

In der nativen Magnetresonanztomographie sind FNH in der Mehrzahl der Fälle nur schlecht von gesundem Lebergewebe zu unterscheiden. Dementsprechend sind FNH häufig sowohl in der T1- als auch in der T2-Gewichtung isointens mit Tendenz zu hyperintensem Signalcharakter in der T2-Gewichtung. Nach Gadoliniumgabe kommt es auch hier zur früharteriellen Anreicherung aufgrund der zentralen arteriellen Blutversorgung, während der Signalcharakter in der Spätphase eher isointens ist.

Hämangiome imponieren im nativen Ultraschall in der Regel als homogene, echoreiche Tumoren. In größeren Hämangiomen verliert sich oft der homogene Echocharakter zugunsten einer gemischten Echogenität. In der kontrastmittelgestützten Sonographie zeichnen sich Hämangiome meist durch ein noduläres Randenhancement in der Frühphase mit zentripetaler Auffüllung in der Spätphase aus. In der Spätphase bleiben Hämangiome im Regelfall für einige Minuten echoreich.

Ähnliche Charakteristika zeigen Hämangiome im Kontrastmittel-CT, in dem sie anfänglich hypodens imponieren, gefolgt von einem nodulären Randenhancement in der Frühphase und einer zentripetalen Auffüllung in der Spätphase.

In der Magnetresonanztomographie zeichnen sich Hämangiome durch eine geringe Signalintensität in der T1-Gewichtung sowie durch ein hyperdenses T2-Signal aus. Nach Injektion von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel zeigt sich auch hier ein noduläres bis globales Randenhancement mit zentripetaler Auffüllung.

Solitäre Leberzysten bedürfen im Regelfall keiner Therapie. Bei symptomatischen Leberzysten mit intrazystischer Infektion oder Einblutung sollte eine sonographiegestützte Aspiration erfolgen. Im Falle eines Rezidivs sollte eine Injektion von Äthoxysklerol nach erneuter Aspiration erwogen werden. Eine chirurgische Entdeckelung von Leberzysten sollte nur bei persistierender klinischer Symptomatik und nach erfolgter konservativer Therapie erfolgen. Rupturierte Zysten mit nachfolgender hämodynamischer Instabilität bedürfen einer sofortigen chirurgischen Intervention. Zystadenome sollten aufgrund ihres Entartungsrisiko reseziert werden, wobei eine Enukleation oder eine partielle Leberresektion in Frage kommen. Bei Zystadenokarzinomen sollte eine partielle Leberresektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand erfolgen. Bei symptomatischen, therapierefraktären Verläufen polyzystischer Lebererkrankungen ist eine Lebertransplantation zu erwägen.

Das Management von Adenomen wird aufgrund der Möglichkeit einer malignen Entartung kontrovers diskutiert. Nach Diagnose eines solitären Adenoms unter dem Einfluss hormoneller Kontrazeptiva erscheint ein konservatives Vorgehen (Absetzen der hormonellen Kontrazeption, Monitoring des Wachstums) vertretbar. Bei progredientem Wachstum nach Absetzen der Kontrazeptiva sollte eine Resektion erwogen werden. Dasselbe gilt für symptomatische Adenome sowie für Adenome mit einer Größe von mehr als 5 cm. Patienten mit Adenomatosen sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.

Da FNH im Gegensatz zu Adenomen nicht maligne entarten und nur selten symptomatisch werden, ist generell ein konservatives Management anzuraten. Nach Erstdiagnose einer FNH sollte eine Größenprogredienz ausgeschlossen werden, bei progredientem Wachstum sollte auf die Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva verzichtet werden. Chirurgische Resektionen sollten nur bei symptomatischen FNH oder z. B. bei drohender Kompression von Gefäßen und Nachbarorganen erfolgen.

Da Hämangiome nur selten ein progredientes Wachstum zeigen, ist ein konservatives klinisches Management zu empfehlen (Terkivatan et al. 2006). Die Beendigung einer hormonellen Kontrazeption erscheint nicht zwingend notwendig. Chirurgische Resektionen sind nur bei symptomatischen oder rupturgefährdeten, subkapsulären Hämangiomen indiziert. Alternative Behandlungsoptionen wie die arterielle Embolisation haben keinen gesicherten Stellenwert in der Behandlung von Hämangiomen und sollten deshalb nur in begründeten Einzelfällen angewendet werden.