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Publiziert am: 16.04.2015

Besonderheiten der Pharmakotherapie bei geriatrischen Patienten

Verfasst von: Wolfgang Mühlberg und Cornel C. Sieber

Ein geriatrischer Patient zeichnet sich gleichermaßen durch Multimorbidität und die Gebrechlichkeit aus. Im Alter bestehen Besonderheiten, die insbesondere die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (und damit die Elimination und Wirkstärke) und die zunehmende Multimorbidität betreffen. Die Applikation eines oder mehrerer Medikamente kann mit einer der Erkrankungen eines multimorbiden geriatrischen Patienten interagieren bzw. die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines Arzneimittels beeinflussen. Im Alter ist zum einen die Nierenfunktion und die Leberfunktion eingeschränkt, zum anderen kommt es zu einer altersabhängigen Veränderungen der Verteilung eines Arzneimittels im Körper. Auch sind die Gegenregulationsmechanismen bei einem Blutdruckabfall vermindert. Die Folge ist eine deutlich erhöhte Rate unerwünschter Arzneimittelwirkungen und -interaktionen bei älteren Patienten. In der Beers-Liste 2012 und der PRISCUS-Liste sind die potenziell gefährlichen Pharmaka bei geriatrischen Patienten zusammengefasst und Alternativen aufgezeigt.

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Definition
Pathophysiologie
Epidemiologie
Klinik
Differenzialdiagnostische Leitsymptome zur Früherkennung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Alter
Ausblick, zukünftige Forschung und Konsequenzen für die Pharmakotherapie im Alter
Danksagung

Definition

Nach der Definition der führenden geriatrischen Fachgesellschaften in Deutschland definieren neben dem Lebensalter die Multimorbidität und die Gebrechlichkeit („frailty“) gleichermaßen einen „geriatrischen“ Patienten.

Wegen des limitierten Umfangs begrenzt sich der nachfolgende Beitrag im Wesentlichen auf häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und -interaktionen bei geriatrischen Patienten, die aus den nachfolgend beschriebenen Besonderheiten bei der medikamentösen Therapie im Alter resultieren (der Begriff Patienten beschreibt weibliche und männliche Patienten).

Diese Besonderheiten betreffen altersabhängige Veränderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und den Einfluss der mit dem Alter zunehmenden Multimorbidität. Meist ist mit der Multimorbidität zwangsläufig auch eine Polypharmazie verbunden. Diese Polypharmazie, also die gleichzeitige Gabe mehrerer Medikamente, impliziert schon per se ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Arzneimittelinteraktionen. Zusätzlich kann die Applikation eines oder mehrerer Medikamente aber auch mit einer der Erkrankungen eines multimorbiden geriatrischen Patienten interagieren bzw. diese Erkrankung die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (und damit die Elimination und Wirkstärke) eines Arzneimittels beeinflussen. Dieses komplexe Geflecht wechselseitiger Interaktionen wird noch dadurch kompliziert, dass die hepatische und/oder renale Elimination bei einigen Pharmaka durch genetische Polymorphismen beeinflusst werden (mit der Folge einer verminderten oder einer verstärkten Ausscheidung des betreffenden Pharmakons). Aus all diesen Faktoren resultiert weltweit eine deutlich erhöhte Rate unerwünschter Arzneimittelwirkungen und -interaktionen bei älteren Patienten (Mühlberg und Sieber 2014).

Pathophysiologie

Veränderungen der Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, hepatische Metabolisierung und renale Elimination) und der Pharmakodynamik im höheren Lebensalter

Abnahme der Nierenfunktion im Alter

Die Nierenfunktion des älteren Menschen ist eingeschränkt: Mit dem Alter nimmt die Creatinin-, Inulin- und PAH-(Paraaminohippursäure-)Clearance ab, die Nierendurchblutung ist vermindert. Je älter der Patient ist, umso geringer ist die diagnostische Aussagekraft des Serumcreatinins als Parameter der Nierenfunktion. Grund: Mit dem Alter nimmt die Muskelmasse und damit die endogene Creatininproduktion ab, sodass trotz verminderter Creatininclearance das Serumcreatinin normal sein kann.

Bei einer farbkodierten dreidimensionalen Darstellung der Nierenfunktionsparameter Creatinin und Harnstoff (n = 13.000) zeigte sich, dass mit dem Alter nicht nur die Mittelwerte der Nierenretentionswerte Creatinin und Harnstoff, sondern auch die Streubreiten zunehmen (Abb. 1).

Erhöhung der Harnsäurespiegel im Alter, Interaktion mit der Nierenfunktion

Sowohl das mittlere Serumcreatinin (Abb. 1) als auch der Harnsäurespiegel (Abb. 2) steigen mit zunehmendem Alter kontinuierlich an. In einer Studie mit 7544 Probanden waren erhöhte Harnsäurespiegel eng mit der Ausbildung einer Sarkopenie assoziiert (Beavers et al. 2009). Andere Untersucher fanden einen Zusammenhang zwischen erhöhtem Harnsäurespiegel und einem erhöhten Risiko eines nicht embolischen ischämischen apoplektischen Insults (Milionis et al. 2005) wie auch mit einem erhöhten Risiko einer kardiovaskulären Komplikation bei älteren Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (Franse et al. 2000). Wenn im Alter erstmals Gicht oder ein Gichtanfall auftreten („elderly-onset gout“), so ist dies zumeist auf die Gabe von Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika) zurückzuführen, wobei erhöhte Harnsäurespiegel eine kausale Rolle spielen (De Leonardis 2007; McAdams DeMarco et al. 2012; Stamp und Jordan 2011).

Abnahme der Leberfunktion im Alter

Auch die Leberfunktion älterer Patienten ist eingeschränkt: Mit dem Alter nimmt die funktionsfähige Leberzellmasse ab, die Leberdurchblutung ist vermindert. Inwieweit die für den hepatischen Arzneimittelabbau verantwortlichen mikrosomalen Cytochrom-P450-Familien und -Unterfamilien (z. B. CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6) mit ihrer metabolischen Kapazität im Alter abnehmen, ist noch nicht geklärt (Mühlberg und Sieber 2012).

Viele Arzneimittel werden über die mikrosomalen Enzyme der Leber (Cytochrom P450, CYP) abgebaut. Die Entdeckung und Entschlüsselung der Funktion der verschiedenen Cytochrom-P450-Unterfraktionen ermöglichte ein besseres Verständnis zahlreicher Arzneimittelinteraktionen. Die CYP-Unterfraktionen werden in ihrer Wirkung durch verschiedene Induktoren verstärkt und durch zahlreiche Hemmer abgeschwächt. Bei diesen Induktoren bzw. Hemmern handelt es sich in der Regel um gleichzeitig eingenommene Pharmaka. Geriatrische Patienten sind deshalb von diesen Interaktionen besonders betroffen, da wegen ihrer Multimorbität in der Regel auch eine Polypharmazie vorliegt.

Altersabhängige Veränderungen der Verteilung eines Arzneimittels im Körper

Auch die Verteilung eines Arzneimittels im Körper (Bindung an Plasmaproteine, Speicherung im Fettgewebe) ist im Alter verändert und kann die Elimination eines Pharmakons beeinflussen.

Ein typisches Beispiel hierfür ist das hochgradig lipophile Diazepam, das im Fettbewebe „versackt“ und nur langsam aus diesem in den Blutkreislauf zurückdiffundiert. Als Folge dieses altersabhängig veränderten Verteilungsvolumens (der relative Anteil des Fettgewebes an der Gesamtkörpermasse steigt altersabhängig an) nimmt die Halbwertszeit von Diazepam fast linear mit dem Alter zu, bis auf das Vierfache des entsprechenden Wertes bei jüngeren Patienten (Greenblatt et al. 1991a, b).

Andere für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen wichtige physiologische Veränderungen im höheren Lebensalter

Die Gegenregulationsmechanismen bei einem Blutdruckabfall sind im Alter aus mehreren Gründen vermindert, was die Häufigkeit von orthostatischen Synkopen, Stürzen und Frakturen bei der Pharmakotherapie geriatrischer Patienten erklärt. Die altersabhängig erniedrigte Ansprechbarkeit der Barorezeptoren im Alter bedingt eine verminderte sympathikotone Gegenregulation bei einem Blutdruckabfall (Mühlberg und Sieber 2014).

Zudem nimmt noch das Durstgefühl mit dem Alter ab. Das Durstgefühl ist der wichtigste Abwehrmechanismus gegen eine Exsikkose. Bei Volumenverlust (z. B. durch Diuretika) ist die Gegenregulation bei einem Blutdruckabfall durch Abnahme des Durstgefühls im Alter ebenfalls vermindert.

Der erniedrigte periphere Venentonus und die verminderte Elastizität der arteriellen Gefäße bei älteren Patienten schränken die Gegenregulation gegen einen Blutdruckabfall noch weiter ein.

Veränderungen der Pharmakodynamik im Alter

Nach Gabe von Propofol ist die Ansprechbarkeit der Barorezeptoren auf einen Blutdruckabfall im Alter weitaus stärker eingeschränkt als in jüngeren Jahren. Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf kurzwirksame intravenöse Anästhetika wie Alfentanil und Midazolam (Oh 1991). Bei Opiaten und Opioiden scheint die Ansprechbarkeit mit dem Alter zuzunehmen (Rochon und Gurwitz 1995).

Epidemiologie

Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen mit dem Charakter einer akuten Erkrankung sind bei älteren Menschen ein ernstzunehmendes gesundheitspolitisches und finanzielles Problem. Sie sind bei älteren Patienten in 5–23 % der Fälle der Grund für eine stationäre Einweisung, bei 1,75 % der Anlass für einen ambulanten Arztbesuch und bei einem von 1000 Patienten die Todesursache (Tamblyn 1996). Von den Krankenhauseinweisungen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen waren 19–36 % auf Irrtümer bzw. Kunstfehler bei der ärztlichen Verschreibung zurückzuführen (Mühlberg und Sieber 2014).

Andere Untersucher (Monette et al. 1995) analysierten den Arzneimittelverbrauch bei Altenheimbewohnern und stellten fest, dass zusätzlich zu den medizinisch indizierten und notwendigen Medikamenten im Mittel noch fünf bis acht weitere Pharmaka verschrieben wurden, die entbehrlich gewesen wären. In einer weiteren Studie erhielten 301 geriatrische Patienten in elf Pflegeheimen im Durchschnitt gleichzeitig vier Pharmaka. 42 % der Patienten hatten Medikamente, die potenziell miteinander interagieren (Nolan und O’Malley 1989).

Ein anderer Autor untersuchte das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen in einer 4-Jahres-Studie an 332 Bewohnern eines Altenheims. Insgesamt wurden 444 unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet, 217 der 332 Bewohner waren davon betroffen. Die am häufigsten Nebenwirkungen verursachenden Pharmaka waren (in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit) Diuretika, Antipsychotika, Anxiolytika, Kaliumpräparate, Digoxin, nicht steroidale Analgetika, Insulin, Theophyllin, H₂-Rezeptorantagonisten, Antibiotika, Antikonvulsiva und Schilddrüsenhormone (Cooper 1996).

Klinik

Anticholinerges Syndrom

Zahlreiche Pharmaka (Tab. 1, Abschn. 1) verursachen bei älteren Patienten ein anticholinerges Syndrom, das sowohl periphere Symptome (Obstipation, Mundtrockenheit, orthostatische Dysregulation, kardiale Arrhythmien) als auch Symptome des Zentralnervensystems (ZNS) (Benommenheit, innere Unruhe, Verwirrtheit, delirante Syndrome) aufweist. Die am häufigsten beteiligten Medikamente sind klassische Neuroleptika und Antidepressiva, aber auch atypische Neuroleptika, Antihistaminika und urologische Spasmolytika (Tab. 1, Abschn. 1, a-e).

Tab. 1

Differenzialdiagnostische Leitsymptome von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und „adverse drug events“ (ADE) im höheren Lebensalter mit den zugehörigen potenziell gefährlichen Pharmaka („potentially inappropriate medications“, PIM). Alle Daten (Auswahl) wurden der American Geriatric Society (AGS) 2012 Beers Criteria List (neuestes Update des AGS-Expert-Panel) und der deutschen PRISCUS-Liste (Holt et al. 2010) entnommen (Mühlberg und Sieber 2014)

Differenzialdiagnostische Leitsymptome unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen (UAW, ADE)	Pharmakagruppen, Pharmaka	Therapieempfehlung und Alternativen (Beers 2012; PRISCUS 2010), Interaktionen mit Erkrankungen oder Pharmaka	Dringlichkeit der Empfehlung (Beers 2012)	Evidenzgrad (Beers 2012)	Literatur
1. Anticholinerges Syndrom	a) Klassische Antidepressiva: Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Clomipramin, Malprotilin, Trimipramin	Vermeiden (Beers 2012)	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
Peripher: Obstipation, Mundtrockenheit, orthostatische Dysregulation, kardiale Arrhythmie)		Alternativ (PRISCUS): SSRI (z. B. Sertralin, Citalopram, max. 20 mg; cave: Hyponatriämie), Mirtazapin	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
ZNS: Benommenheit, innere Unruhe, Verwirrtheit, delirante Syndrome	b) Klassische Neuroleptika:	Vermeiden (Beers 2012; PRISCUS) Erhöhte Mortalität und erhöhtes Schlaganfallrisiko (Beers 2012; PRISCUS) bei Demenz	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Thioridazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Perphenazin, Haloperidol (>2 mg), Promethazin		+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	c) Atypische Neuroleptika:	Siehe klassische Neuroleptika	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	- Clozapin
	- Olanzapin
	- Quetiapin
	- Risperidon
	d) Antihistaminika:	Vermeiden (Beers 2012, PRISCUS)	+++	+++ (für Promethazin, Hydroxyzin)	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Hydroxyzin, Clemastin, Dimetinden, Chorphenamin, Triprolidin, Promethazin	Alternativ (PRISCUS): nicht sedierende, nicht anticholinerg wirkende Antihistaminika (z. B. Cetirizin, Lortadin)	+++	++ Für alle sonst.	Beers 2012, PRISCUS 2010
	e) Spasmolytika (urologische):	Vermeiden (PRISCUS)			PRISCUS 2010
	Osybutinin, Tolderodin	Alternativ (PRISCUS): Trospium			PRISCUS 2010
2. Delir (auch adynames), Verwirrtheitszustände, zentralnervöse UAW (zentral anticholinerg: Schwindel, Benommenheit, innere Unruhe), kognitive Leistungsabnahme	Klassische Antidepressive (siehe unter a), klassische Neuroleptika (siehe unter b), atypische Neuroleptika (siehe unter c), Antihistaminika (siehe unter d)				Beers 2012, PRISCUS 2010
	f) Langwirksame Benzodiazepine:	Benzodiazepine (alle Arten) vermeiden bei der Therapie von Schlaflosigkeit, Agitiertheit oder Delir (Beers 2012)	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010, PRISCUS 2010
	Chlordiazepoxid, Diazepam, Flurazepam, Dikalumchlorazepat, Bromazepam, Prazepam, Clobazam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Melazepam	Alternativ (PRISCUS):
	Kurzwirksame Benzodiazepine	Kurz-/kürzer wirksame Benzodiazepine, Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon in niedriger Dosierung,
	Temazepam, Triazolam, Lorazepam (>2 mg/Tag), Oxazepam (>60 mg/Tag), Loremetazepam, Brotizolam	-Opipramol, sedierende Antidepressiva (Mirtazapin), niederpotente Neuroleptika (Melperon, Pipamperon)
	g) Z-Substanzen:	Vermeidung einer Dauertherapie (>90 Tage)	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010, PRISCUS 2010
	- Zolpidem (>5 mg/Tag)	Alternativ: kurzwirksame Benzodiazepine (siehe unter f)
	- Zopiclon (>3,75 mg/Tag)
	- Zaleplon (>5 mg/Tag)
	h) Andere Sedative:	Siehe Abschn. 1, d (Antihistaminika)			PRISCUS 2010
	- Doxalamin
	- Diphenhydramin
	- Chloralhydrat
	i) SSRI:	Vermeiden, da zusätzlich erhöhtes Risiko einer Hyponatriämie, Ataxie, verschlechterten psychomotorischen Funktion, Synkope mit Sturz und Fraktur	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Fluoxetin		+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	j) Opioid-Analgetika:	Vermeiden, da auch erhöhtes Sturz-Risiko (PRISCUS)			PRISCUS 2010
	Pethidin	Alternativ (PRICUS): Paracetamol, andere Opioide			PRISCUS 2010
3. Orthostatische Dysregulation: Blutdruckabfall, Synkopen, erhöhtes Sturzrisiko, Frakturen	Opioidanalgetika (siehe unter j): erhöhtes Risiko für Delir (siehe Abschn. 2) und Stürze	Vermeiden			PRISCUS 2010
		Alternativ (PRISCUS): Paracetamol, andere Opioide mit geringem Delir-Risiko: Morphin, Tilidin/Naloxon, Oxycodon, Buprenorphin, Hydromorphon			PRISCUS 2010
	Klassische Antidepressive (siehe unter a)	Vermeiden wegen erhöhtem Sturzrisiko und kognitiver Defizite	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Klassische Antidepressive (siehe unter a)	Alternativ: (siehe Abschn. 1, a)	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	SSRI (siehe Abschn. 2, i)	Vermeiden wegen erhöhter Sturzgefahr	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Klassische Neuroleptika (siehe unter b)	Vemeiden wegen erhöhter Sturzgefahr und Sedierung (siehe Abschn. 2, b)	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Atypische Neuroleptika (siehe Abschn. 1, c)	Vermeiden wegen erhöhter Sturzgefahr und Sedierung (siehe Abschn. 2, b)			PRISCUS 2010
	Benzodiazepine (alle) (siehe Abschn. 2, f)	Vermeiden wegen erhöhter Sturzgefahr (häufig Hüftfrakturen), kognitiver Einschränkung, verzögertem Reaktionsvermögen und muskelrelaxierender Wirkung (siehe Abschn. 2, f)	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Z-Substanzen (Zolpidem, Zopiclon, siehe Abschn. 2, g)	Vermeiden (siehe Abschn. 2, g)	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	k) Muskelrelaxanzien:	Vermeiden wegen erhöhtem Sturzrisiko, Sedierung und Verwirrtheit	+	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010, PRISCUS 2010
	Baclofen, Tetrazepam	Alternativ (PRISCUS): Tolpersison, Tizanidin, Tetrazepam nur in niedriger Dosierung	+	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010, PRISCUS 2010
	l) Alpha-1-Rezeptorenblocker:	Vermeiden wegen orthostatischer Hypotension, Bradykardie, Synkopen	+	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Doxazosin, Prazosin, Terazosin		+	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	m) Zentrale Alpha-Rezeptoragonisten:	Vermeiden wegen orthostatischer Hypotension, Bradykardie und Synkopen, zentralnervöse UAW	+	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Clonidin, Methyldopa, Reserpin		+	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	n) Kalziumkanalblocker:	Nicht retardiertes Nifedipin vermeiden wegen Blutdruckabfall und erhöhtem Myokardinfarktrisiko	+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Nifedipin		+++	+++	Beers 2012, PRISCUS 2010
4. Kardiale UAW: Rhythmusstörungen, EKG-Veränderungen, QT-Verlängerung, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz	o) Digitalispräparate:	Vermeiden bei Patienten mit Herzinsuffizienz: Höhere Digoxindosen sind wirkungslos und erhöhen das Toxizitätsrisiko; cave: Toxizität bei Niereninsuffizienz (Beers 2012)	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	Digoxin >0,125 mg/Tag, Acetyldigoxin, Metildigoxin	Alternativ (PRISCUS): Betablocker, Diuretika, ACE-Hemmer	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010
	p) Antiarrhythmika (Klasse Ia, 1c, III):	Vermeiden als „First-line“-Medikation bei Vorhofflimmern, Vorhofflattern. Multiple Toxizität von Amiodaron: bei Schilddrüsen- und pulmonalen Erkrankungen, Verlängerung des QT-Intervalls	+++	+++	Beers 2012
	Amiodaron, Dronedaron, Fluainid, Procainamid, Propafenon, Quinidin, Sotalol		+++	+++	Beers 2012
	Dronedaron	Vermeiden bei Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern	+++	++	Beers 2012
	Disopyramid	Vermeiden bei Herzinsuffizienz wegen Bradykardie	+++	+	Beers 2012
	Thioridazin (siehe Abschn. 1, b)	Vermeiden wegen QT-Verlängerung	+++	++	Beers 2012
	q) NSAR und COX-2-Inhibitoren:	Vermeiden wegen Flüssigkeitsretention und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (Beers 2012)	+++	++	Beers 2012
	Indomethazin, Acematecin, Ketoprofen, Piroxicam, Meloxicam, Phenylbutazon, Etoricoxib		+++	++	Beers 2012
	r) Orale Antidiabetika:	(siehe Abschn. 4, q)	+++	+++	Beers 2012
	Pioglitazon, Rosiglitazon	(siehe Abschn. 4, q)	+++	+++	Beers 2012
5. Gastrointestinale (GI) UAW: Blutung, Ulzeration, Perforation	NSAID:	Vermeiden bei GI-Ulcera in der Anamnese.	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010 PRISCUS 2010
	(siehe Abschn. 4, q)	Alternativ (PRISCUS): Paracetamol, schwache Opioide (Tramadol)	+++	++	Beers 2012, PRISCUS 2010 PRISCUS 2010

(Adynames) Delir, Verwirrtheitszustände und kognitive Leistungsminderung

In einer Studie auf einer Notfallaufnahmestation war das am häufigsten übersehene Krankheitsbild (75 % aller Fälle) bei älteren Patienten ein Delir oder delirante Zustandsbilder. Dies wohl auch deshalb, weil das Delir bei älteren Patienten mit einer ausgeprägten Hypoaktivität assoziiert war. Eine Vielzahl von Medikamenten kann im Alter ein Delir, Verwirrtheitszustände und kognitive Leistungsminderung verursachen (Tab. 1, Abschn. 1, a-e und Abschn. 2, a-j).

Vor allem bei hochbetagten Patienten und fehlender Fremdanamnese (verwirrter Patient in der Notaufnahme, keine Angehörigen erreichbar) wird eine medikamentenbedingte kognitive Leistungsminderung häufig mit einer Demenz verwechselt.

Praktisch alle Medikamente, die ein anticholinerges Syndrom verursachen, können auch delirante und verwirrte Zustandsbilder mit kognitiver Leistungsminderung hervorrufen.

Hinzu kommen die Benzodiazepine (alle Arten) und die sog. Z-Substanzen (Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon), andere Sedativa, SSRI und Opioidanalgetika (Tab. 1, Abschn. 2, f-j).

Für UAW im Alter sind sehr häufig Benzodiazepine verantwortlich. Der Verbrauch an Benzodiazepinen (als Schlafmittel) nimmt mit dem Lebensalter zu (Greenblatt et al. 1991a, b), wohl auch deshalb, weil das physiologische Schlafbedürfnis mit dem Alter abnimmt. Eine repräsentative Untersuchung in Großbritannien über den Schlafmittelverbrauch unter alten Menschen ergab, dass 73 % ihre Schlafmittel bereits über ein Jahr lang einnahmen, 25 % sogar schon über zehn Jahre! Als UAW ist dabei nicht nur die Sedierung zu beachten, weitaus gefährlicher sind (neben dem erhöhten Sturzrisiko) bei älteren Patienten mit langjähriger Benzodiazepineinnahme nach plötzlichem Absetzen paradoxe psychiatrische Reaktionen (PRISCUS 2010).

Fallbeispiel: Ein 80-jähriger Patient mit einer Schenkelhalsfraktur wird nach erfolgreicher Operation für eine stationäre geriatrische Komplextherapie übernommen. Der Patient nimmt bereits seit vielen Jahren niedrigdosiert Diazepam als Schlafmittel ein (Benzodiazepine verursachen eine sog. Niedrigdosenabhängigkeit), was bei der Übernahme aber nicht bekannt ist. Nach einigen Tagen (die Halbwertszeit von Diazepam verlängert sich mit zunehmendem Alter um das Vierfache) entwickelt der Patient eine agitierte delirante Symptomatik bis hin zu psychotischen Zustandsbildern. Rasches Sistieren der psychiatrischen Symptome, nachdem der Patient Diazepam in der bisherigen niedrigen täglichen Dosis erhalten hat (Beers 2012).

Synkopen, orthostatische Dysregulation, Stürze und Frakturen

Für fast alle in Tab. 1 (Abschn. 1–2, a-j) aufgeführten Pharmaka ist im Alter als UAW das Risiko eines plötzlichen Blutdruckabfalls, einer orthostatischen Dysregulation mit Synkopen, Stürzen und Frakturen erhöht. Die genannten UAW treten bei älteren Patienten zusätzlich noch bei Muskelrelaxanzien, Alpha-1-Rezeptorenblockern, zentralen Alpha-Rezeptoragonisten und bei Kalziumkanalblockern auf (Tab. 1, Abschn. 3, k-n).

Das Sturzrisiko (häufig mit Hüftgelenksfrakturen) ist im Alter bei Benzodiazepinen besonders hoch. Alle Benzodiazepine bewirken eine Sedierung, eine verlängerte Reaktionszeit und eine Muskelrelaxation; alle drei Eigenschaften erhöhen im Alter das Sturzrisiko. Bei einem Vergleich älterer Patienten mit Stürzen mit einer gleichaltrigen Vergleichsgruppe ohne Stürze war bei der Sturzgruppe der Verbrauch an Benzodiazepinen doppelt so hoch (Gales und Menard 1995).

Die Benzodiazepinpräparate Lorazepam und Alprazolam wiesen bei geriatrischen Patienten mehrgipflige Plasmakonzentrationsverläufe (mit Zweit- und Drittgipfeln) auf (Mühlberg et al. 1997). Zu einem unerwarteten späteren Zeitpunkt erneut auftretende Wirkungsmaxima könnten ebenfalls zu einem erhöhten Sturzrisiko beitragen.

Kardiale UAW: Rhythmusstörungen, EKG-Veränderungen, OT-Verlängerung, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

Vergleiche auch Tab. 1, Abschn. 4, o-r.

Digoxin sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden: Höhere Digoxindosen sind wirkungslos und erhöhten das Toxizitätsrisiko. Bei Niereninsuffizenz ist Digoxin kontraindiziert (Beers-Liste 2012; PRISCUS-Liste 2010).

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und COX-2-Inhibitoren sowie die oralen Antidiabetika Pioglitazon und Rosiglitazon können über eine vermehrte Flüssigkeitsretention bei älteren Patienten zur Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz führen (Beers-Liste 2012).

Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic und III sind im Alter als „First-line“-Therapie bei Vorhofflimmern/Vorhofflattern zu vermeiden (Tab. 1, Abschn. 4, o–r; Beers-Liste 2012).

Gastrointestinale unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW): Blutung, Ulzeration und Perforation

Vergleiche auch Tab. 1, Abschn. 5 und 4, q.

Bei älteren Patienten, die wegen UAW stationär behandelt werden müssen, sind NSAR die häufigste Ursache. Das Risiko einer Ulcusblutung mit letalem Ausgang ist bei älteren Patienten um den Faktor 4 erhöht! Erhöht ist auch die Gefahr eines akuten Nierenversagens im Alter bei hochdosierter Diuretikatherapie und gleichzeitiger NSAR-Gabe (Buffum und Buffum 2000; Beers-Liste 2012; PRISCUS-Liste 2010).

Vergiftungen im höheren Lebensalter

In einer retrospektive Studie von 13.680 Patienten, die von 1997 bis 2004 auf der toxikologischen Intensivstation des Klinikums Nürnberg behandelt wurden, war bei Patienten ≥80 Jahre die Suizidrate fast 3,5-mal häufiger als in allen anderen Altersgruppen (p < 0,001, Abb. 3, Mühlberg et al. 2012a).

Bei den über 70 Jahre alten Patienten waren Vergiftungen mit Benzodiazepinen hochsignifikant überrepräsentiert (p < 0,001), im Gegensatz zu Vergiftungen mit anderen Substanzgruppen (Abb. 4).

Auch der Vergiftungsverlauf ist bei Benzodiazepinen im Alter komplikationsreicher, die stationäre Intensivbehandlungsdauer ist verlängert. Der relative Anteil älterer Patienten mit akuten Benzodiazepinvergiftungen, die wegen der Schwere des Vergiftungsverlaufs anschließend auf einer normalen Station noch weiterbehandelt werden müssen, ist im Vergleich zu jüngeren Patienten fünfmal höher (Mühlberg et al. 2010) (Abb. 5).

Differenzialdiagnostische Leitsymptome zur Früherkennung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Alter

Vergleiche Tab. 1 (Mühlberg und Sieber 2014).

„Updated 2012 American Geriatric Society (AGS) Beers Criteria“ und PRISCUS-Liste

Die weltweit mit Abstand wichtigste systematische Zusammenstellung von potenziell gefährlichen Pharmaka („potentially inappropriate medication“, PIM) bei geriatrischen Patienten ist die Beers-Liste. Erstmals zusammengestellt und publiziert 1991 (Beers et al. 1991), revidiert 1997 (Beers 1997) und 2003 (Fick et al. 2003), wurde 2012 in Zusammenarbeit mit der American Geriatrics Society die nochmals aktualisierte und erweiterte „Updated 2012 American Geriatric Society (AGS) Beers Criteria“-Liste (nachfolgend Beers-Liste 2012 genannt) publiziert (American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, JAGS 2012).

In dieser Beers-Liste 2012 wurden auch Interaktionen mit Begleiterkrankungen und -pharmaka erfasst, zudem wurde für jedes im Alter potenziell gefährliche Medikament der Evidenzgrad und die Dringlichkeit der Therapieempfehlung angegeben.

Eine für Deutschland angepasste entsprechende Liste ist die PRISCUS-Liste (Holt et al. 2010; www.priscus.net). Diese Liste hat als zusätzlichen Vorteil, dass für potenziell gefährliche und damit zu vermeidende Pharmaka im Alter Alternativen (andere Medikamente) aufgezeigt werden.

Eine Auswahl der wichtigsten für ältere Patienten potenziell gefährlichen und damit zu vermeidenden Pharmaka ist in Tab. 1 aufgeführt. Diese Tabelle ist das Kernstück dieses Beitrags. Die darin aufgeführten Angaben stützen sich ausschließlich auf die Daten der Beers-Liste 2012 und der PRISCUS-Liste 2010.

Der vorliegende Beitrag kann die Lektüre der Beers-Liste 2012 und der PRISCUS-Liste nicht ersetzen. Da jedoch beide Listen jeweils zuerst die im Alter potenziell gefährlichen Medikamente und dann erst die zugehörigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufführen, wurde in Tab. 1 versucht, hinsichtlich der Früherkennung von UAW die Angaben beider Listen „vom Kopf auf die Füße zu stellen“. Die in der Behandlung geriatrischer Patienten klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte werden in der Regel zuerst mit den Symptomen der UAW konfrontiert und erst danach nach den potenziell ursächlich verantwortlichen Pharmaka suchen. Ein umgekehrtes Vorgehen wäre zwar wünschenswerter, erscheint aber zurzeit nur partiell realistisch. Die Tab. 1 versucht daher, die Früherkennung von UAW durch eine Auflistung der wichtigsten differenzialdiagnostischen Leitsymptome von UAW im Alter zu erleichtern (Mühlberg und Sieber 2014).

Ausblick, zukünftige Forschung und Konsequenzen für die Pharmakotherapie im Alter

Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen bei älteren Patienten – zwangsläufig durch den verordnenden Arzt mitverursacht – stellen weiterhin eine Herausforderung für die ärztliche Tätigkeit dar. Ihre Erforschung wird von der pharmazeutischen Industrie nur mit begrenzter Begeisterung finanziell unterstützt, da die Ergebnisse häufig zumindest kurzfristig eher „geschäftsschädigend“ sind. Zudem sind die ursächlichen Faktoren, wie bereits dargelegt, derart komplex miteinander verknüpft, dass die Erkennung und Vermeidung von UAW im Alter extrem schwierig ist. In einer Übersicht des Medical Expenditure Panel Survey der USA wurden die Kosten für das Gesundheitssystem, die allein in den Jahren 2000 und 2001 durch die Verordnung von potenziell gefährlichen Pharmaka (PIM) bei geriatrischen Patienten entstanden, auf 7,2 Milliarden Dollar geschätzt (Fu et al. 2007).

Die US-amerikanische Beers-Liste wie auch die deutsche PRISCUS-Liste (Holt et al. 2010) sind Negativlisten, die für geriatrische Patienten potenziell gefährliche Pharmaka benennen. Für die praktische ärztliche Therapie wäre aber eine Positivliste, welche die für ältere Patienten geeigneten Medikamente (differenziert nach Begleiterkrankungen und -pharmaka) aufführt, mindestens ebenso wichtig (Wehling 2009). Zu diesem Zweck wurde 2012 ein multizentrisch angelegtes mehrstufiges Forschungsprojekt (FORTA = Fit for the Aged) initiert, das August 2012 in seine zweite Phase eintrat (Wehling 2009; Kuhn-Thiel et al. 2014).

Danksagung

Für die Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts bedanken sich die Autoren bei Frau Heike Geyer-Vogel.

Literatur

American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel (2012) American Geriatrics Society updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. JAGS, 2012

Beavers KM, Beavers DP, Serra MC, Bowden RG, Wilson RL (2009) Low relative skeletal muscle mass indicative of sarcopenia is associated with elevations in serum uric acid levels: findings from NHANES III. J Nutr Health Aging 13(3):177–182CrossRefPubMed

Beers MH (1997) Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. An update. Arch Intern Med 157:1531–1536CrossRefPubMed

Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I et al (1991) Explicit criteria for determinating inappropriate medications use in nursing home residents. Arch Intern Med 151:1825–1832CrossRefPubMed

Buffum M, Buffum JC (2000) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the elderly. Pain Manag Nurs 1(2):40–50CrossRefPubMed

Cooper JW (1996) Probable adverse drug reactions in a rural geriatric nursing home population: a four-year study. J Am Geriatr Soc 44(2):194–197CrossRefPubMed

De Leonardis F, Govoni M, Colina M, Bruschi M, Trotta F (2007) Elderly-onset gout: a review. Rheumatol Int 28(1):1–6, Epub 2007 Jul 26CrossRefPubMed

Fick DM, Cooper JW, Wade WE et al (2003) Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med 163:2716–2724CrossRefPubMed

Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan JY, Somes GW, Applegate WB (2000) Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Programm (SHEP). J Hypertens 18(8):1149–1154CrossRefPubMed

Fu AZ, Jiang JZ, Reeves JH et al (2007) Potentially inappropriate medication use and healthcare expenditures in the US community-dwelling elderly. Med Care 45:472–476CrossRefPubMed

Gales BJ, Menard SM (1995) Relationship between the administration of selected medications and falls in hospitalized elderly patients. Ann Pharmacother 29(4):354–358PubMed

Greenblatt DJ, Harmath JS, Shader RI (1991a) Clinical pharmacokinetics of anxiolytics and hypnotics in the elderly. Clin Pharmacokinet 21:165–177CrossRefPubMed

Greenblatt DJ, Harmath JS, Shader RI (1991b) Clinical pharmacokinetics of anxiolytics and hypnotics in the elderly. Clin Pharmacokinet 21:262–273CrossRefPubMed

Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA (2010) Potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen: Die PRISCUS-Liste. Dtsch Arztebl Int 107:543–551PubMedCentralPubMed

Kuhn-Thiel AM, Weiß C, Wehling M (2014) FORTA authors/expert panel members consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) list: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging 31(2):131–140. doi:10.1007/s40266-013-0146-0PubMedCentralCrossRefPubMed

McAdams DeMarco MA, Maynard JW, Baer AN, Gelber AC, Young JH, Alonso A, Coresh J (2012) Diuretic use, increased serum urate levels, and risk of incident gout in a population-based study of adults with hypertension: the Atherosclerosis Risk in Communities cohort study. Arthritis Rheum 64(1):121–129PubMedCentralCrossRefPubMed

Milionis HJ, Kalantzi KJ, Goudevenos JA, Seferiadis K, Mikhailidis DP, Elisaf MS (2005) Serum uric acid levels and risk for acute ischaemic non-embolic stroke in elderly subjects. J Intern Med 258(5):435–441CrossRefPubMed

Monette J, Gurwitz JH, Avorn J (1995) Epidemiology of adverse drug events in the nursing home setting. Drugs Aging 7(3):203–211CrossRefPubMed

Mühlberg W, Platt D (1999) Age-dependent changes of the kidneys: pharmacological implications. Gerontology 45:243–253CrossRefPubMed

Mühlberg W, Sieber CC (2005) Häufige unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen (UAW) und Vergiftungen im Alter. Notfall Hausarztmedizin 31:276–281

Mühlberg W, Sieber CC (2012) Geriatrische Notfälle. In: Fleischmann T (Hrsg) Klinische Notfallmedizin. Urban & Fischer Verlag, Elsevier GmbH, München, S 530–538

Mühlberg W, Sieber CC (2014) Iatrogene Schäden durch Polypharmazie im Alter. In: Pantel J, Schröder J, Bollheimer C, Sieber C, Kruse A (Hrsg) Praxishandbuch Altersmedizin: Geriatrie – Gerontopsychiatrie – Gerontologie. Kohlhammer, Stuttgart

Mühlberg W, Rieck W, Arnold E, Ott G, Lungershausen E (1997) Pharmacokinetics of alprazolam in elderly patients with multiple diseases. Arch Gerontol Geriatr 25:91–100CrossRefPubMed

Mühlberg W, Becher K, Heppner HJ, Arnon E, Sieber CC (2010) Der Einfluß des Alters auf den Verlauf akuter Benzodiazepin-Vergiftungen auf einer toxikologischen Intensivstation. Abstract und Posterpräsentation auf der 116. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Wiesbaden

Mühlberg W, Heppner HJ, Ziegler E, Sieber CC (2012a) Der Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Art, Häufigkeit und Suizid-Rate von akuten Vergiftungen bei 13680 Patienten einer toxikologischen Intensivstation (Jahre 1997 bis 2004, Med. Klinik 2, Klinikum Nürnberg). Abstract und Posterpräsentation auf der 24. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie, Köln

Nolan L, O’Malley K (1989) Adverse drug reations in the elderly. Br J Hops Med 41(5):446–448, 452–7

Nordt SP, Clark R (1997) Midazolam: a review of therapeutic uses and toxicity. J Emerg Med 15(3):357–365CrossRefPubMed

Oh VM (1991) Multiple medication: problems of the elderly patient. Int Dent J 41(6):348–358PubMed

Rochon PA, Gurwitz JH (1995) Drug therapy. Lancet 346(8966):32–36CrossRefPubMed

Stamp LK, Jordan S (2011) The challenges of gout management in the elderly. Drugs Aging 28(8):591–603CrossRefPubMed

Tamblyn R (1996) Medication use in seniors: challenges and solutions. Therapie 51(3):269–282PubMed

Wehling M (2009) Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? proposal of a new drug classification: fit for the aged. JAGS 3(57):560–561CrossRef

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