Brugada-Syndrom

Das Brugada-Syndrom ist eine erbliche, heterogene Ionenkanalerkrankung (Mendelian Inheritance in Man/MIM-Eintrag: 601144), die durch charakteristische rechtspräkordiale EKG-Veränderungen, dem Fehlen von strukturellen Herzauffälligkeiten und einem erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod durch Kammertachykardien gekennzeichnet ist.

Die Erkrankung ist den sog. seltenen Erkrankungen (Prävalenz <1:2.000) zuzuordnen. Diagnostik und Therapie finden daher oft in Referenzzentren statt.

Obgleich die meisten Patienten mit Brugada-Syndrom (MIM-Abkürzung: BRGDA) keine positive Familienanamnese im eigentlichen Sinn (Brugada-Syndrom, plötzlicher Herztod, ICD-Träger) haben und viele Fälle sporadisch sind, ist die Vererbung des Brugada-Syndroms typischerweise autosomal dominant. Die Weitergabewahrscheinlichkeit des Krankheitsalleles beträgt damit 50 %.

Derzeit sind mindestens 12 Gene hierfür kausal (Mizusawa und Wilde 2012; http://klinikum.uni-muenster.de/index.php?id=6405). In allen zwölf genetischen Untertypen kommt es entweder zu einer Reduktion des einwärts gerichteten Natriumstroms oder Kalziumstroms oder zu einer Vermehrung eines auswärts gerichteten Kaliumkanalstroms.

Eine genetische Diagnostik wird in Abwesenheit des diagnostischen EKG derzeit nicht empfohlen für Indexpatienten, Sie kann aber bei Familienmitgliedern zum Ausschluss der Merkmalsträgerschaft durchgeführt werden (Ackerman et al. 2011), wenn die kausale Mutation des Indexpatienten bekannt ist.

Zur Prävalenz des Brugada-Syndroms gibt es keine verlässlichen epidemiologischen Daten. In Asien und südostasiatischen Ländern, insbesondere in Thailand, Philippinen oder Japan, scheint die Prävalenz deutlich höher zu sein als in Europa und liegt hier bei 0,5–1,0 pro 10.000 Einwohner (Antzelevitch et al. 2005). In einigen Teilen von Südost-Asien scheint das Brugada-Syndrom eine der häufigsten, meist nächtlichen Todesursachen bei Männern unter 50 Jahren zu sein; es ist dort auch als Lai Tai (Thailand), Bangungut (Philippinen) oder Pokkuri (Japan) bekannt. Die Ursachen für die mögliche höhere Prävalenz in den asiatischen Ländern sind unbekannt. Es wird jedoch angenommen, dass bestimmte regulatorische Gensequenzen im Promotorbereich des SCN5A-Gens, das hauptursächlich für das Brugada-Syndrom ist, in den asiatischen Bevölkerungsgruppen angereichert sind (Bezzina et al. 2006).

Das Brugada-Syndrom bzw der diagnostische EKG ist zudem acht- bis zehnmal häufiger bei Männern als bei Frauen (Antzelevitch et al. 2005). Die Ursachen hierfür liegen möglicherweise in einem prominenteren (geschlechtsspezifischen) Kaliumauswärtsstrom (der sog. I(to)-Kaliumstrom) im epikardialen Herzgewebe bei Männern als bei Frauen. Experimentell wurde gezeigt, dass die typischen EKG-Veränderungen beim Brugada-Syndrom, die sich nach unmittelbarer Depolarisation am Ende des QRS-Komplexes zeigen, auf geschlechtsspezifische Unterschiede des I(to)-Stromes zurückführen lassen, der gerade zu diesem Zeitpunkt, d. h. in der Phase 1 des myozellulären Aktionspotenzials, besonders aktiv ist (Di Diego et al. 2002). Zudem wurde gezeigt, dass die Regulation des I(to)-Kaliumkanals testosteronabhängig ist (Shimizu et al. 2007).

Kardiale Symptome beim Brugada-Syndrom resultieren nicht durch die beschriebenen diagnostischen EKG-Auffälligkeiten, sondern durch sekundäre, tachykarde oder seltener bradykarde Herzrhythmusstörungen.

Typische Symptome sind daher

Ein relativ typisches zeichen ist dass diese Symptome bei Patienten mit Brugada-Syndrom überwiegend in Ruhe bzw. Schlaf, während eines Fieberanstiegs oder unter vagotonen Bedingungen entstehen. Extrakardiale Symptome wurden bislang nicht beschrieben, ebenso ist das Auftreten der kardialen Symptome unter sportlicher und/oder emotionaler Betätigung eher ungewöhnlich.

Erste Krankheitszeichen im EKG und Symptome zeigen sich altersabhängig und typsicherweise ab dem zweiten Lebensjahrzehnt, wobei der plötzliche Herztod ein typisches Manifestationsalter in der vierten Lebensdekade (mittleres Alter: 41 ± 15 Jahre) hat (Antzelevitch et al. 2005).

Die Diagnosekriterien wurden zunächst im Jahre 2005 im Rahmen der zweiten Konsensuskonferenz festgelegt (Antzelevitch et al. 2005) und vor kurzem weiter spezifiziert (Priori et al. 2013). Hintergrund für diese Überarbeitung und Spezifizierung der Diagnosekriterien waren untersuchungen über die Sensitivität und Spezifität des diagnostischen EKG im ein Brugada-Syndrom.

Das Brugada-Syndrom kann daher bei einem Patienten definitiv diagnostiziert werden, wenn eine Typ-1-ST-Segment-Elevation (auch: Typ-1-EKG; Abb. 1) spontan oder nach medikamentöser Provokation mit einem Natriumkanalblocker (Ajmalin, Flecainid, Pilsicainid, Procainamid) erfolgt. In Abweichung zu den Diagnosekriterien aus dem Jahre 2005 reicht es nun aus, dass ein Typ-1-EKG in einer (oder mehreren) rechtspräkordialen Ableitungen (V1 und/oder V2) registriert werden kann, die neben typischer EKG-Position (4. Interkostalraum [ICR]) auch in atypischer, superiorer Position (2. bzw. 3. Interkostalraum) registriert werden kann (Miyamoto et al. 2007; Nagase et al. 2010).

In bildgebenden kardiologischen Verfahren (transthorakale Echokardiographie, Kardio-MRT, invasive bildgebende Diagnostik) finden sich keine wesentlichen Hinweise auf eine strukturelle Herzerkrankung, weswegen das Brugada-Syndrom als primär elektrische Herzerkrankung klassifiziert wird. In einigen wenigen Studien gibt es diskrete Hinweise auf leichte links- oder rechtsventrikuläre strukturelle Auffälligkeiten (Van et al. 2012; Catalano et al. 2009), die jedoch nicht typisch und am ehesten sekundär, d. h. im Rahmen einer ausgeprägten Erkrankung zu sehen sind.

Neben der Aufzeichnung des wegweisenden Typ-1-EKG ist der Ausschluss von sog. Phänokopie-Erkrankungen wichtig und sollte daher immer differentialdiagnostisch Erwägung finden.

Diesbezüglich gibt es eine ganze Reihe von Erkrankungen, die zu Brugada-ähnlichen EKG-Veränderungen bzw. zu Verwechselungen führen können. Hierzu gehören insbesondere der atypische Rechtsschenkelblock, fehlerhafte EKG-Ableitungen, linksventrikuläre Hypertrophie, die akute (z. B. rechtsventrikuläre) Myokardischämie, Schlaganfall, Lungenembolie, Aortendissektion und andere autonome Nervenstörungen. Weitere seltene Ursachen für ein Brugada-ähnliches EKG sind bei Duchenne’scher-Muskeldystrophie, Thiaminmangel, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC), Pectus excavatum mit atypischer intrakardialer Lage der elektrischen Herzachse, Hypothermie oder mechanischer Kompression des rechtsventrikulären Ausflusstraktes (z. B. bei mediastinalen Tumoren, Lymphknotenpathologien oder Hämopericardium) zu finden (Antzelevitch et al. 2005; Shimizu, 2005). Daher kann die Durchführung eines Kardio-MRT im Rahmen des diagnostischen Procedere wichtig sein.

Eine spezifische dauerhafte Medikation zur Behandlung des Brugada-Syndroms beim Menschen ist derzeit nicht verfügbar. Die Therapie ist daher neben allgemeinen Maßnahmen zur Vermeidung bzw. Triggerung von Kammertachykardien an der Erkrankungsschwere orientiert und primär auf der Implantation eines Defibrillators (ICD) basiert, die derzeit die einzige effektive und gesicherte Strategie zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes bei Patienten mit Brugada-Syndrom.

Jedoch kann es bei dieser in aller Regal Langzeittherapie durch Aggregatwechsel und Deviceimmanenten Problemen über die Zeit zu erheblichen, nicht zu vernachlässigenden Nachteilen kommen, insbesondere bei jungen, anderweitig herzgesunden und aktiven Patienten. Hierzu zählen neben adäquate Schockabgaben bei den Patienten (8–15 %, mittleres Follow-up über 45 Monate) auch operative, hohe Komplikationsraten und inadäquate Schockabgaben (20–36 % nach 21–47 Monaten Follow-up) (Zipes et al. 2006; Sarkozy et al. 2007; Rosso et al. 2008).

Aus diesem Grunde sollte in asymptomatischen Brugada-Patienten keine primärprophylaktische ICD-Implantation erfolgen, weil die jährliche Eventrate und insbesondere die Eventrate für lebensbedrohliche Ereignisse sehr niedrig ist (<1 %) (Mizusawa und Wilde 2012). Bei diesen Patienten steht die individuelle Identifizierung von Risikofaktoren und Vermeidung von Krankeitstriggern im Vordergrund.

Die pharmakologische Behandlung ist aufgrund mangelnder Spezifität und in Abwesenheit von validen prospektiven und kontrollierten Studien derzeit nicht gesichert. Eine Behandlung mit Chinidin, einem Klasse-1A-Antiarrhythmikum, das sowohl den Kaliumstrom I(to) als auch den Kaliumstrom I(Kr) blockiert, wurde als effektiv gezeigt, die Induzierbarkeit von Kammerflimmern während einer elektrophysiologischen Untersuchung als auch spontane ventrikuläre Tachykardien bei Patienten mit Brugada-Syndrom zu supprimieren. Insofern ist eine antiarrhythmische Therapie mit Chinidin für die Patienten mit multiplen ICD-Schocks oder Kontraindikationen für einen ICD oder auch zur gleichzeitigen Behandlung von supraventrikulären Tachykardien erwägenswert (Marquez et al. 2012). Einige Studien berichten, dass eine Chinidintherapie im elektrischen Sturm („electrical storm“) oder ebenfalls bei Kindern mit Brugada-Syndrom sinnvoll sein kann (Schweizer et al. 2010; Kakishita et al. 2000), um beispielsweise den Zeitraum bis zu einer ICD-Implantation zur überbrücken.

Als derzeit noch in Erprobung befindliche interventionelle Therapie ist die Ablationstherapie anzusehen, nachdem gezeigt werden konnte, dass oft monomorphe ventrikuläre Ektopien bei Patienten mit Brugada-Syndrom Kammerflimmern induzieren können. In wenigen Studien konnte eine gezielte Katheterablation dieser ventrikulären Ektopie im rechtsventrikulären Ausflusstrakt die Induzierbarkeit von Kammerflimmern in manchen Patienten mit einem hohen kardialen Risiko effektiv supprimieren. Jedoch bestehen auch diesbezüglich keine randomisierten klinischen Daten, sodass dieses nur im Einzelfall erwogen werden sollte.

Das relative Risiko für einen Exitus letalis oder für einen überlebten plötzlichen Herztod bei bislang asymptomatischen Patienten mit Brugada-Syndrom schwankt in einzelnen Berichten: In einer initialen Studie von Brugada et al. (2002) war noch eine jährliche Eventrate bei ca. 8 % (Follow-up: 33 ± 39 Monate) angegeben, wohingegen spätere Studien deutlich niedrigere Raten berichten (6 % bei einem Follow-up von 34 ± 44 Monaten) (Priori et al. 2012). In größeren retrospektiven Beobachtungsstudien wird die jährliche Eventrate sogar bei ca. 1–1,5 % angegeben (Eckardt et al. 2005; Giustetto et al. 2009; Probst et al. 2010).

Obgleich Daten aus größeren Registern übereinstimmend berichten, dass eine Induzierbarkeit von Kammerflimmern im Rahmen einer invasiven elektrischen Untersuchung (EPU) erhöht ist bei Patienten mit vorherigem überlebten plötzlichen Herztod oder einer Synkope (Eckardt et al. 2005; Priori et al. 2002), besteht keine Übereinstimmung diesbezüglich, inwieweit eine invasive elektrophysiologische Untersuchung das spätere Outcome oder ein erneutes, kardiales Ereignis sicher vorhersagen kann. Einige Daten (Brugada et al. 2003) zeigen, dass die Induzierbarkeit von Kammerflimmern im Rahmen einer EPU ein unabhängiger Prädiktor für weitere, kardiale Ereignisse darstellt; eine andere Untersuchung (Giustetto et al. 2009) sieht jedoch hingegen die größte Bedeutung einer EPU im negativ-prädiktiven Wert (d. h. keiner der Patienten, der nicht induzierbar im Rahmen einer EPU war, hatte im Follow-up ein kardiales Ereignis erlitten). Einige andere größere Studien konnten jedoch diesen Zusammenhang nicht weiter erhärten (Eckardt et al. 2005; Priori et al. 2002; Probst et al. 2010). Die PRELUDE-Studie zeigte ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen der Induzierbarkeit von Kammerflimmern im Rahmen einer EPU und dem negativ-prädiktiven Wert für weitere Ereignisse bei Patienten mit Brugada-Syndrom (Priori et al. 2012).

Das große FINGER-Register mit Brugada Patienten (Frankreich, Italien, Holland und Deutschland) das die größte patientenbasierte Studie derzeit darstellt, zeigte, dass die Induzierbarkeit von Kammertachykardien signifikant assoziiert war mit einer kürzeren Dauer zum ersten kardialen Ereignis (univariate Analyse); bei multivariater Betrachtung wurde jedoch deutlich, dass die EPU-Induzierbarkeit von Kammerflimmern keinen positiv-prädiktiven Wert hatte (Probst et al. 2010). Diese Ergebnisse wurden durch eine weitere, kürzlich veröffentlichte und prospektiv angelegte Studie bei asymptomatischen Patienten mit Brugada-Syndrom belegt (Priori et al. 2012). Übereinstimmend wurde berichtet, dass weder eine positive Familienanamnese für einen plötzlichen Herztod noch die Präsenz einer bona fide Natriumkanalmutation (SCN5A) Keinen Risikofaktor für weitere, kardiale Ereignisse darstellen (Eckardt et al. 2005; Priori et al. 2002; Gehi et al. 2006).

Derzeit wird untersucht, inwieweit weitere, polymorphe Genvarianz oder spezifische Mutationen (z. B. Abbruchmutationen versus Aminosäureaustauschmutationen) eine mögliche prognostische Rolle bei Patienten mit Brugada-Syndrom spielen (Viswanathan et al. 2003; Meregalli et al. 2009; Poelzing et al. 2006; Sacher et al. 2006; Bezzina et al. 2013). Valide Aussage sind derzeit nicht bekannt.

Nach den initialen Berichten sind zunehmend Publikationen mit niedrigeren, jährlichen Eventraten erschienen (Priori et al. 2002, 2012; Brugada et al. 1998, 2002, 2003; Eckardt et al. 2005; Brugada und Brugada, 1992; Kamakura et al. 2009; Benito et al. 2008). Dieser scheinbare Wandel zur Prognose-Einschðtzung von Brugada-Syndrom in den zurückliegenden 10–15 Jahren ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass initial ein Hochrisikokollektiv beschrieben worden ist. Verschiedene klinische Parameter sind jedoch mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Als Hochrisikopatienten werden diejenigen eingestuft, die einen überlebten plötzlichen Herztod oder eine Erstmanifestation mit Kammerflimmern haben. Es besteht eine generelle Übereinstimmung, dass die Patienten im Rahmen der Sekundärprävention mit einem ICD zu behandeln sind, unabhängig davon, ob weitere Risikofaktoren vorliegen (Antzelevitch et al. 2005). Die überwiegende Anzahl von Studien hat diesbezüglich übereinstimmend berichtet, dass eine positive Anamnese für Synkopen und das spontan registrierte Typ-1-Brugada-EKG (in Abwesenheit von Phänokopien) ein erhöhtes Risiko für weitere kardiale Ereignisse darstellten (Priori et al. 2002, 2012; Brugada et al. 1998, 2002, 2003; Eckardt et al. 2005; Brugada und Brugada, 1992; Kamakura et al. 2009; Benito et al. 2008).

Im Rahmen weiterer, klinischer Parameter zur Risikostratifikation wurde zudem kürzlich berichtet, dass die Aufzeichnung von fragmentierten QRS-Komplexen (Morita et al. 2008; Priori et al. 2012) und eine kurze, effektive ventrikuläre Refraktärperiode (unter 200 ms) (Priori et al. 2012; Makimoto et al. 2012) mögliche weitere Parameter für eine Risikostratifizierung darstellen.

In vielen Studien wurde übereinstimmend berichtet, dass das männliche Geschlecht mit einem erhöhten Risiko für plötzlichen Herztod oder kardiale Ereignisse assoziiert ist (Gehi et al. 2006).

Spontane Episoden von Vorhofflimmern, die in 10–53 % der Fälle auftreten können, scheinen ebenfalls eine prognostische Signifikanz zu haben und sind mit einer höheren Inzidenz von kardialen Ereignissen (Synkope, dokumentiertes Kammerflimmern) assoziiert (Morita et al. 2002; Kusano et al. 2008).