DGIM Innere Medizin
Autoren
Christoph Lübbert

Chronisch infektiöse Darmkrankheiten

Chronisch-infektiöse Darmkrankheiten kommen in der Praxis vor allem bei einer mehr als vier Wochen andauernden Durchfallerkrankung in Betracht. Diese umfasst ein breites Spektrum von Ursachen. Dabei handelt es sich nur in den wenigsten Fällen um Infektionserreger wie Giardia lamblia, Kryptosporidien, Mykobakterien oder Tropheryma whipplei, während die Mehrzahl der Erkrankten an erregerunabhängigen Krankheiten leidet. Neben bakteriellen Erkrankungen sind ferner Viren wie das Zytomegalievirus (CMV) oder parasitäre Erkrankungen in Betracht zu ziehen. Die wichtigsten Symptome bei chronisch-infektiösen Darmkrankheiten sind Durchfall und Gewichtsverlust.

Definition

Chronisch-infektiöse Darmkrankheiten kommen in der Praxis vor allem bei einer mehr als vier Wochen andauernden Durchfallerkrankung in Betracht. Diese umfasst ein breites Spektrum von Ursachen. Dabei handelt es sich nur in den wenigsten Fällen um Infektionserreger wie Giardia lamblia, Kryptosporidien, Mykobakterien oder Tropheryma whipplei, während die Mehrzahl der Erkrankten an erregerunabhängigen Krankheiten leidet (siehe dazu auch Abschn. 5).

Ätiologie und Pathophysiologie

Chronische Infektionen des Gastrointestinaltrakts stellen beim immunkompetenten Patienten in Mitteleuropa und Nordamerika eine äußerst seltene Krankheitsproblematik dar. Bei iatrogen immunsupprimierten Patienten (z. B. Transplantatempfängern), HIV-positiven Individuen, im Rahmen eines schlechten Ernährungs- und Allgemeinzustandes häufig immunologisch kompromittierten Bewohnern der sog. Entwicklungsländer oder immunologisch unreifen Kleinkindern hingegen sind entsprechende Infektionen klinisch äußerst relevant.

Erreger

Zu berücksichtigende bakterielle Erregerätiologien sind der Mycobacterium-tuberculosis-Komplex (kurz: MTB-Komplex – darin sind in erster Linie M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum und M. microti enthalten), atypische Mykobakterien wie Mycobacterium avium-intracellulare (auch als MAC-Komplex bezeichnet) sowie Tropheryma whipplei als Auslöser des Morbus Whipple. Neben bakteriellen Erkrankungen sind ferner Viren wie das Zytomegalievirus (CMV) oder parasitäre Erkrankungen in Betracht zu ziehen, letztere insbesondere in den Tropen und Subtropen. Klinisch relevant sind die Protozoen Giardia lamblia (Lambliasis/Giardiasis), Entamoeba histolytica (Amöbiasis), Isospora belli (Isosporiasis), Cryptosporidium parvum (Kryptosporidiose), Cyclospora cayetanensis (Cyclosporiasis) und auch Mikrosporidien (z. B. Enterocytozoon bieneusi).

Krankheitsbilder, Diagnostik und Therapie

Die wichtigsten Symptome bei chronisch-infektiösen Darmkrankheiten sind Durchfall und Gewichtsverlust, insbesondere bei primärer Dünndarmmanifestation. Häufig liegt zusätzlich ein Malabsorptionssyndrom vor. Neben dem Gastrointestinaltrakt können auch andere Organe betroffen sein, z. B. Haut, Gelenke, kardiovaskuläres System oder Zentralnervensystem (ZNS). In der Regel ist das klinische Bild relativ unspezifisch und ohne Erregernachweis nicht eindeutig von nicht infektiös bedingter Diarrhoe mit Gewichtsverlust und/oder Malabsorption abgrenzbar.

Morbus Whipple

Der Morbus Whipple (siehe auch Kap. Tropheryma-whipplei-bedingte Erkrankungen) ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch das in der Umwelt ubiquitär vorkommende intrazelluläre Bakterium Tropheryma whipplei hervorgerufen wird. Die Inzidenz des M. Whipple in den USA wird auf ca. 1/1.000.000 geschätzt, in erster Linie sind Männer zwischen 40 und 60 Jahren betroffen. Aussagekräftige epidemiologische Daten aus Deutschland liegen nicht vor. Die Erkrankung wird heute als seltene Multisystemkrankheit verstanden. Wichtige Leitsymptome sind Gewichtsverlust, Diarrhoe, Arthralgien und unspezifische abdominelle Beschwerden. Der M. Whipple verläuft typischerweise über viele Monate bis Jahre. Im fortgeschrittenen Stadium sind schwere Mangelernährung sowie kardiologische (Myokardinsuffizienz mit Hypotonie) und neurologische (z. B. zerebrale Krampfanfälle) Symptome häufig.
Laborchemisch imponiert eine Anämie, häufig verbunden mit Eisen-, Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel. Bildgebend (Ultraschall, Computertomographie, Magnetresonanztomographie) können vergrößerte mesenteriale oder retroperitoneale Lymphknoten nachgewiesen werden. Die Diagnose wird über die histologische Untersuchung von PAS-gefärbten Dünndarmbiopsien (Abb. 1) und den molekulargenetischen Direktnachweis von Tropheryma whippeli mittels spezifischer In-situ-PCR gestellt.
Die Therapie erfolgt antibiotisch. Bislang galt als Behandlung der ersten Wahl die Gabe eines liquorgängigen Breitspektrumantibiotikums (z. B. Ceftriaxon 1× 2 g i.v.) über zwei Wochen mit daran anschließender Erhaltungstherapie bzw. Rezidivprophylaxe mit Cotrimoxazol 2× 960 mg p.o. oder einem Tetracyclin (z. B. Doxycyclin 2× 100 mg p.o.) über mindestens 12 Monate. Auch kürzere Therapieschemata mit Aminopenicillinen (z. B. Amoxicillin 3× 1 g p.o.) oder Tetracyclinen über nur 8 Wochen scheinen nach kleineren Fallserien ausreichend wirksam zu sein. Der Therapieerfolg sollte durch Kontrollendoskopien überwacht werden. Jedoch gibt es immer wieder Patienten mit M. Whipple, die auf die antibiotische Therapie ungenügend ansprechen und wiederkehrende Krankheitsschübe erleiden. Diese Patienten weisen häufig einen ausgeprägten Befall des ZNS auf und zeigen einen ungünstigen klinischen Verlauf, der nicht selten letal endet. Eine erfolgreiche supportive Immuntherapie mit Interferon-γ wurde in Fallberichten publiziert. Patienten mit ausgeprägtem ZNS-Befall oder langanhaltendem Fieber trotz Antibiotikatherapie profitieren darüber hinaus von einer begleitenden Kortikosteroidtherapie.

Darmtuberkulose

Eine Tuberkulose des Gastrointestinaltrakts tritt meist in den sog. Entwicklungsländern auf und wird auf die Aufnahme mykobakterienhaltiger Nahrungsmittel (z. B. Rohmilch oder ungenügend gegartes Fleisch) zurückgeführt. In den Industrienationen wird die Darmtuberkulose vor allem bei Migranten (meist aus dem subsaharischen Afrika, Indien und Indonesien) gesehen, aber auch bei HIV-positiven Patienten mit fortgeschrittenem zellulären Immundefekt. Die Krankheit kann sich primär im Dünndarm (meist im terminalen Ileum), sehr viel seltener im Dickdarm, manifestieren oder dort sekundär nach einem Lungenbefall auftreten. Typische Symptome sind Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit. Begleitend ist fast immer eine mesenteriale Lymphadenopathie vorhanden. Eine peritoneale Aussaat mit Entwicklung eines akuten Abdomens ist möglich.
Diagnostisch entscheidend ist neben bildgebenden Verfahren (Ultraschall, Computertomographie, Magnetresonanztomographie) die Endoskopie (evtl. auch Laparoskopie) mit typischer Histologie (Abb. 2) und kulturellem und/oder molekulargenetischem Erregernachweis. Indirekte Testverfahren wie der klassische Tuberkulinhauttest nach Mendel-Mantoux oder Interferon-Gamma-Release-Assays (IGRA) sind nicht beweisend für das Vorliegen einer aktiven Tuberkulose. Wichtig ist eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zum Morbus Crohn, intestinalen Tumoren sowie zum Kolonamöbom.
Nach den derzeit existierenden Leitlinien sollte die Therapie einer unkomplizierten Darmtuberkulose bei Nachweis von Mykobakterien des MTB-Komplexes aus einer Vierfachkombination von Rifampicin (1× 600 mg p.o.), Isoniazid (1× 300 mg p.o.), Ethambutol (1× 1500–2000 mg p.o.) und Pyrazinamid (1× 2000–2500 mg p.o.) bestehen und zunächst für zwei Monate durchgeführt werden. Anschließend wird die Behandlung für weitere vier Monate mit Isoniazid und Rifampicin fortgesetzt. Mögliche Resistenzen sind gerade bei Migranten zu beachten und erfordern ggf. eine Therapieumstellung auf Reservepräparate wie Amoxicillin, Aminoglykoside (Capreomycin oder Kanamycin), Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Moxifloxacin oder Levofloxacin), Thionamide (Ethionamid oder Prothionamid), Paraaminosalicylsäure (PAS) oder Cycloserin. Die Behandlung einer multiresistenten Tuberkulose („multidrug-resistant tuberculosis“, MDR-TB) erfordert aussagekräftige mikrobiologische Resistenzbestimmungen und basiert auf der Einnahme mehrerer Medikamente gleichzeitig über einen Zeitraum von mindestens 18–24 Monaten (zunächst in Fünffachkombination für drei Monate, danach in Dreifachkombination). Der Behandlungserfolg bei Vorliegen einer MDR-Tuberkulose ist deutlich schlechter als bei der Therapie einer unkomplizierten Tuberkulose.
Der seltenere Darmbefall durch atypische Mykobakterien (z. B. durch Mycobacterium avium-intracellulare bei HIV-positiven Patienten) erfordert andere Therapieschemata unter Einschluss von Makrolidantibiotika.

Zytomegalievirusinfektion des Gastrointestinaltrakts

Das Zytomegalievirus (CMV, HHV-5) gehört zur Gruppe der Herpesviren und führt normalerweise zu einer latenten, inapparenten Infektion. Bei Immunsuppression kann es aber zur Reaktivierung und Auftreten einer CMV-Kolitis kommen (Abb. 3 und 4). Betroffen sind in erster Linie immunsupprimierte Empfänger von soliden Organtransplantaten und Patienten nach Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation, HIV-Patienten mit fortgeschrittenem zellulären Immundefekt und in zunehmendem Maße offensichtlich auch Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter immunsuppressiver Therapie. Leitsymptome sind blutige Durchfälle, abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust und Fieber. Endoskopisch zeigen sich scharf abgegrenzte Schleimhautulzerationen („wie ausgestanzt“).
Die Diagnose wird endoskopisch über gezielte Biopsien mit typischer Histologie (Nachweis sog. Eulenaugenzellen) und molekulargenetischem Direktnachweis von CMV in Epithelzellen mittels spezifischer In-situ-PCR gestellt. Virämische Verläufe lassen sich über den CMV-Nachweis mittels PCR oder pp65-Antigentest im Blut detektieren.
Die Therapie erfolgt primär mit Ganciclovir in einer Dosierung von 2× 5 mg/kg KG i.v. über mindestens 14 Tage. Aussagekräftige vergleichende klinische Daten zur oralen Therapie mit Valganciclovir (2× 450 mg p.o. über mindestens 21 Tage) liegen leider nicht vor. Als Ausweichsubstanz z. B. bei Ganciclovirresistenz steht das mit höherer Toxizität behaftete Foscarnet in einer Dosierung von 2× 90 mg/kg KG i.v. zur Verfügung. Die Therapie sollte bis zum Verschwinden einer CMV-Virämie – gemessen mittels CMV-PCR im Plasma – durchgeführt werden. Die Therapiebedürftigkeit einer CMV-Kolitis wird bislang uneinheitlich gehandhabt, gerade wenn nicht virämische Verläufe vorliegen.

HIV-Enteropathie und HIV-assoziierte Darminfektionen

Humane Immundefizienzviren (HIV) befallen in der Darmschleimhaut CD4-positive Lymphozyten (T-Helferzellen) und Makrophagen. Die dadurch hervorgerufenen Störungen im spezialisierten Immunsystem des Gastrointestinaltrakts können zur Ausbreitung sonst eher harmloser, opportunistischer Durchfallerreger wie z. B. dem Protozoon Cryptosporidium parvum oder Mikrosporidien wie Enterocytozoon bieneusii und Encephalitozoon intestinalis führen. Eine Infektion mit diesen Erregern kann im Stadium AIDS unbehandelt tödlich verlaufen.
Neben opportunistischen Infektionen kann es im Rahmen der HIV-Infektion schon sehr früh zu Veränderungen im Aufbau der für die Resorption von Nahrungsbestandteilen verantwortlichen Dünndarmschleimhaut kommen. Klinisch zeigt sich eine meist ausgeprägte Durchfallsymptomatik. Mikroskopisch imponiert eine funktionell bedeutsame Zottenatrophie. Diese Beobachtungen führten bereits Ende der 1980er-Jahre zur Prägung des Begriffs der HIV-Enteropathie und erklären unter anderem den schlechten Ernährungszustand von HIV-Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt. Die Diagnose einer HIV-Enteropathie wird in erster Linie klinisch gestellt.
Seit Mitte der 1990er-Jahre konnte durch die Kombination von mehreren gegen HIV gerichteten Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (sog. hoch-aktive antiretrovirale Therapie, HAART oder ART) ein entscheidender Fortschritt in der Behandlung der HIV-Infektion erzielt werden. Die Therapie führt durch anhaltende Suppression der Vermehrung von HIV auch im Gastrointestinaltrakt zu einer Regeneration des intestinalen Immunsystems und zu einer weitgehenden Wiederherstellung des Aufbaus und der Funktion der Dünndarmschleimhaut. Die medikamentös erzielte Immunrekonstitution bewirkt ferner eine Ausheilung von vorher nicht therapierbaren chronischen Darminfektionen, wie z. B. Kryptosporidiose, sodass die ART hier als primäre Therapie angesehen werden kann. Allerdings können eine Reihe von im Rahmen der ART eingesetzten Substanzen, insbesondere Medikamente aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren (z. B. Lopinavir), als typische Nebenwirkung selbst eine milde chronische Diarrhoe hervorrufen.
Kryptosporidien und Isospora belli sind die häufigsten intestinalen Durchfallerreger bei HIV-Patienten. Klinisch stehen chronischer Durchfall, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust im Vordergrund. Der Nachweis von Kryptosporidien oder Mikrosporidien im Stuhl setzt den Einsatz von Spezialfärbungen oder PCR-Verfahren voraus.

Kryptosporidiose

Cryptosporidium hominis und Cryptosporidium parvum sind die häufigsten Erreger der humanen Kryptosporidiose, einer Erkrankung, die bis zu 7 % der akuten Diarrhoen verursacht. Klinisch zeigt sich die Kryptosporidiose bei immunkompetenten Patienten als selbstlimitierender, mit Übelkeit und Bauchschmerzen einhergehender wässriger Durchfall. Vor allem Kinder und ältere Menschen sind betroffen. Bei immunkomprimierten Patienten allerdings kann eine Cryptosporidium-Infektion zu lebensbedrohlichen und chronischen Verläufen führen. Wie bei der Lambliasis scheint bereits die Aufnahme von zehn Oozysten für eine Infektion ausreichend zu sein. Die Infektion erfolgt in der Regel über verunreinigtes Trinkwasser.
Die erregerspezifische Therapie der Kryptosporidiose ist schwierig. In den bislang vorliegenden Studien wurde eine fehlende Evidenz für die medikamentöse Behandlung der Kryptosporidiose bei Immunsupprimierten festgestellt. Bei immunkompetenten Patienten konnte Nitaxozanid erfolgreich eingesetzt werden. Die Autoren schlussfolgern, dass aufgrund des fatalen Ausganges der Erkrankung bei immunkomprimierten Patienten trotz fehlender Evidenz Nitaxozanid ebenfalls eingesetzt werden sollte. Eine Kombination von Paromomycin und Azithromycin erscheint ebenfalls möglich, ohne dass dafür eine hinreichende Evidenz bekannt wäre.

Mikrosporidiose

Als Mikrosporidiose werden opportunistische Infektionen mit den intrazellulären Erregern Enterocytozoon bieneusii (bei HIV-Infizierten >80 % der Fälle) und seltener Encephalitozoon intestinalis bezeichnet. Sie treten in erster Linie bei Vorliegen eines fortgeschrittenen zellulären Immundefekts mit CD4-Zellzahl <50/μl auf. Die Übertragung erfolgt ebenfalls über verunreinigtes Wasser und Lebensmittel. Enterocytozoon bieneusi kann prinzipiell mit dem in Deutschland nicht zugelassenen Fumagillin behandelt werden. Die Therapie ist relativ toxisch und erfordert eine Dosierung von täglich 3× 20 mg p.o. über zwei Wochen. Infektionen durch Encephalitozoon intestinalis sprechen auf die Gabe von Albendazol in einer Dosierung von 2× 400 mg über mindestens drei Wochen an.

Isosporiasis und Cyclosporiasis

Isospora belli und Cyclospora cayetanensis können bei Immunkompetenten flüchtige Durchfallerkrankungen ohne spezielle Therapiebedürftigkeit hervorrufen. Die Infektion erfolgt über kontaminiertes Wasser oder Lebensmittel bzw. als Schmierinfektion. Bei Vorliegen einer Immunsuppression, insbesondere HIV-Infektion mit fortgeschrittenem zellulärem Immundefekt, können Isospora belli und Cyclospora cayetanensis selten zu einem Kryptosporidiose-ähnlichen Krankheitsbild mit chronischer Diarrhoe und Malabsorption führen. Genaue Zahlen zur Inzidenz sind nicht verfügbar. Diagnostisch müssen spezielle Färbungen eingesetzt werden, unter Verwendung von Stuhlanreicherungsverfahren oder Dünndarmbiopsien. Die Isosporiasis kann mit einer milden Bluteosinophilie einhergehen.
Therapeutisch wirksam bei Isosporiasis wie auch Cyclosporiasis ist Cotrimoxazol in einer Dosierung von 4× 960 mg für mindestens 7–10 Tage. Vermutlich profitieren die Patienten von einer längeren Therapiedauer, um Rezidive zu vermeiden. Eine längerfristige, niedriger dosierte Suppressionsbehandlung bzw. Rezidivprophylaxe kann bei Vorliegen eines fortgeschrittenen zellulären Immundefekts erforderlich sein (z. B. 960 mg Cotrimoxazol 3×/Woche).

Andere

Zu Lambliasis/Giardiasis siehe Kap. Giardia lamblia und zu Amöbiasis siehe Kap. Amöbiasis.

Differenzialdiagnose der chronischen Diarrhoe

Die Differentialdiagnose ist bei Vorliegen einer chronischen Diarrhoe sehr breit und umfasst neben den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa und Morbus Crohn auch gastrointestinale Tumoren, exokrine Pankreasinsuffizienz, vaskuläre und funktionelle Enteropathien, kollagene und lymphozytäre Kolitis, Sprue, Laktose- bzw. Fruktoseintolerenz, autonome Neuropathie bei Diabetes mellitus, Schilddrüsenfunktionsstörungen, intestinale Resorptionsstörungen (z. B. Kurzdarmsyndrom) und medikamentös induzierte oder bestrahlungsassoziierte Enteropathien (z. B. radiogene Kolitis).
Literatur
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Internetaddressen
www.​pneumologie.​de/​dzk/​empfehlungen.​html (Empfehlungen des Deutschen Zentralkomittees zur Bekämpfung der Tuberkulose, DZK). Zugegriffen am 14.07.15.