Chronische lymphatische Leukämie

Informationen zu neuen Diagnose- und Therapiemöglichkeiten der CLL finden sich auf der Webseite der Deutschen CLL-Studiengruppe (www.dcllsg.de).

Mit einer Inzidenz von 4,2 pro 100.000 Einwohner ist die chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ (CLL) die häufigste Leukämie in den westlichen Ländern. Männer erkranken häufiger als Frauen (M:F = 1,9:1). Das mediane Erkrankungsalter bei Diagnosestellung ist 72 Jahre (Howlader et al. 2011). Durch häufigere Blutbildkontrollen in der Routinediagnostik ist in den letzten Jahren der Anteil jüngerer Patienten (<55 Jahre) auf 11 % angestiegen (NCCN 2012).

Die CLL ist ein lymphozytisches B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL), das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist. Im Knochenmark und in den Lymphknoten kommt es zu einer monoklonalen Expansion von lymphatischen B-Zellen, die in das periphere Blut ausschwemmen und in Lymphknoten, Milz und Leber akkumulieren.

Durch Hemmung des programmierten Zelltodes (Apoptose) kommt es zu einer Akkumulation neoplastischer, immunologisch inkompetenter B-Lymphozyten. Als Ursprungszelle kommen zwei unterschiedliche Zelltypen in Betracht: naive B-Zellen, die noch keine somatischen Mutationen der IGHV-Gene („immunoglobulin heavy chain variable region gene“) aufweisen, oder Gedächtnis-B-Zellen mit somatischen Mutationen nach Antigenkontakt. Bei mehr als 50 % der CLL-Patienten sind die IGHV-Gene unmutiert, d. h. im Zustand naiver B-Zellen. Das mediane Überleben ist mit 8 Jahren deutlich erniedrigt verglichen mit einem Überleben von 25 Jahren bei Patienten mit mutierten IGHV-Status (Damle et al. 1999; Hamblin et al. 1999).

Die Diagnosesicherung der CLL erfolgt nach den IWCLL-Kriterien (Hallek et al. 2008):

Die CLL beginnt meist schleichend und schreitet langsam voran. Meistens erfolgt daher die Diagnose als Zufallsbefund, am häufigsten bei der Abklärung einer länger bestehenden Lymphozytose. Die Beschwerden sind uncharakteristisch; als Leitsymptome treten Lymphknotenschwellungen, Leber- und Milzvergrößerungen sowie eine Leukozytose auf. 20 % der Patienten haben bei Diagnosestellung B-Symptomatik (Nachtschweiß, Fieber oder Gewichtsverlust). Der Krankheitsverlauf ist durch die unterschiedlich rasch zunehmende Tumorzellmasse und eine hämatopoetische und immunologische Insuffizienz gekennzeichnet. Durch eine bei der CLL bestehende T-Zelldysfunktion wird der klinische Verlauf durch eine gesteigerte Infektanfälligkeit kompliziert. Haupttodesursachen sind Infektionen (Pneumonie und Sepsis), Blutungen und Tumorkachexie. Weitere typische Komplikationen der CLL sind Autoimmunzytopenien (ca. 20 %), insbesondere autoimmunhämolytische Anämien (AIHA), die meist durch polyklonale IgG-Wärmeantikörper ausgelöst werden. Weniger häufig treten Autoimmunthrombozytopenien und „pure red cell“-Anämien auf. In 5–10 % der Fälle beobachtet man eine Transformation in ein aggressives Non-Hodgkin-Lymphom (Richter-Syndrom), sehr viel seltener in ein Hodgkin-Lymphom, ein Plasmozytom oder eine akute lymphoblastische Leukämie.

Die Stadieneinteilung zur Prognoseabschätzung erfolgt in Europa nach der Binet- und in Nordamerika nach der Rai-Klassifikation (Binet et al. 1981; Rai et al. 1975). Die körperliche Untersuchung und das Blutbild dienen als wichtigste Grundlage für die Beurteilung des Stadiums; bildgebenden Verfahren sind nicht erforderlich (Tab. 1).

Durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) werden bei 82 % der CLL-Patienten chromosomale Aberrationen gefunden. Dabei sind strukturelle Aberrationen des Chromosoms 13q mit 55 % am häufigsten, gefolgt von strukturellen Aberrationen des Chromosoms 11q mit 18 % und der Trisomie 12 mit 16 %. Patienten mit alleiniger Aberration 13q haben eine etwas günstigere Prognose als die übrigen Patienten (medianes Überleben 11 Jahre). Die chromosomalen Aberrationen del(11q) und v. a. die del(17p), die die Deletion des TP53-Gens enthält, sind die bedeutsamsten, unabhängigen prognostischen Faktoren. Bei Vorhandensein dieser Chromosomenanomalien verringert sich das mediane Überleben auf 6 bzw. 3 Jahre (Dohner et al. 2000). Die TP53-Mutation ist häufig auf dem zweiten Allel bei einer gleichzeitigen TP53-Deletion auf dem anderen Allel zu finden. Bei ca. 4 % der Patienten im fortgeschrittenen Stadium besteht eine alleinige TP53-Mutation, die prognostisch genauso ungünstig ist wie die Deletion des Gens (Zenz et al. 2010; Stilgenbauer et al. 2012a).

Weitere Prognosefaktoren sind: Lymphozytenverdoppelungszeit (<12 Monate), diffuse Knochenmarksinfiltration, Serumthymidinkinase, Serum-β₂-Mikroglobulin, NOTCH1-Mutation, CD38-Positivität, Expression der Tyrosinkinase ZAP-70 und minimal residuelle Resterkrankung (MRD) (Dohner et al. 2000; Zenz et al. 2010; Hallek et al. 1999; Crespo et al. 2003; Rassenti et al. 2004; Rossi et al. 2012; Bottcher et al. 2012).

Von der Deutschen CLL-Studiengruppe wurde ein prognostischer Score entwickelt, der sich aus den folgenden Risikofaktoren zusammensetzt: Alter, Geschlecht, ECOG-Status, Serumthymidinkinase, Serum-β₂-Mikroglobulin, IGHV-Status und genetische Aberrationen (del17p, del11q). Unabhängig vom Binet-Stadium werden 4 Risikogruppen identifiziert, die sich signifikant im Gesamtüberleben unterscheiden (Pflug et al. 2014).

Vor Einleitung einer Therapie sollten folgende Untersuchungen zur Abschätzung der Prognose und Therapieverträglichkeit durchgeführt werden:

Außerhalb von klinischen Studien besteht eine Therapieindikation im fortgeschrittenen Stadium Binet C oder bei folgenden CLL-assoziierten Symptomen (Hallek et al. 2008):

Für die asymptomatischen Stadien Binet A oder B wird eine „watch-and-wait“-Strategie empfohlen. Eine autoimmunhämolytische Anämie oder eine sekundäre Immunthrombozytopenie mit Blutungsgefahr werden mit Kortikosteroiden behandelt; sie allein sind keine Indikation zur Chemotherapie (Hallek et al. 2008).

Das jeweilige Therapieregime sollte den aktuellen Therapiestandards entsprechen, dabei individuell auf den Patienten abgestimmt und der Nutzen einer aggressiven Therapie gegenüber den zu erwartenden Nebenwirkungen abgewogen werden. Neben dem Binet-Stadium und dem individuellen Risikoprofil muss die physische Verfassung unter Berücksichtigung der körperlichen Fitness und der Komorbidität bestimmt werden. Körperlich fitte Patienten („go-go“-Patienten) sollten intensiver und mit dem Ziel einer qualitativ sehr guten und damit lang anhaltenden kompletten Remission behandelt werden.

In der täglichen Praxis werden klinische und hämatologische Parameter verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen (Hallek et al. 2008).

Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) hat in den vergangenen Jahren enorm an Bedeutung gewonnen. Zur Bestimmung wird meist eine Vierfarbenimmunphänotypisierung herangezogen. Für dieses Antikörperpanel gibt es eine Empfehlung, die von mehreren europäischen Arbeitsgruppen verfasst wurde. Ein Patient gilt als MRD-negativ, wenn weniger als eine CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten nachweisbar ist (Rawstron et al. 2013). Die Evaluation der MRD stellt aber noch keine Routine im Alltag dar, da sich außerhalb von klinischen Studien keine therapeutischen Konsequenzen ergeben.

In den letzten Jahren hat sich das diagnostische und therapeutische Spektrum der CLL erheblich erweitert. Folgende Punkte müssen vor einer Therapieeinleitung berücksichtigt werden:

Körperlich fitte Patienten erhalten als Erstlinientherapie FCR; falls sie dafür nicht geeignet sind, älter als 65 Jahre oder ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, kann alternativ BR verabreicht werden.

Körperlich fitte Hochrisikopatienten (TP53-Mutation/17p-Deletion) erhielten bisher FCR oder Alemtuzumab-Kombinationen. Seit Herbst 2014 ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib in der Erstlinientherapie zugelassen. Ibrutinib ist bei guter Ansprechrate und günstigen Nebenwirkungsprofil die vielversprechendste Therapie in dieser Höchstrisikogruppe. Alternativ kann der PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib plus Rituximab verabreicht werden. Eine allogene Stammzelltransplantation in erster Remission sollte erwogen werden.

Patienten mit relevanter Komorbidität erhalten Chlorambucil in Kombination mit einem CD20-Antikörper (Rituximab, Ofatumumab oder Obinutuzumab). Die Kombination mit Obinituzumab ist hierbei am effektivsten (Goede et al. 2014).

„Slow go“-Patienten mit Hochrisikofaktoren (TP53-/17p-Mutation) erhalten Ibrutinib, oder den PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib plus Rituximab. Alternativ kann eine antikörperbasierte Therapie plus Steroide verabreicht werden (Rituximab, Ofatumumab, Alemtuzumab).

Körperlich fitte Patienten mit einem Spätrezidiv (>2 Jahre) sollten die Erstlinientherapie wiederholen.

„Go go“-Patienten mit Hochrisikofaktoren oder einem Frührezidiv (<2 Jahre) erhalten Ibrutinib. Alternativ kann der PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib plus Rituximab verabreicht werden.

Bei „slow go“-Patienten mit einem Spätrezidiv (>2 Jahre) wird bisher empfohlen die Erstlinientherapie zu wiederholen (Tab. 2 und 3). Alternativ kann BR verabreicht werden.

„Slow go“-Patienten mit Hochrisikofaktoren erhalten Ibrutinib oder Idelalisib plus Rituximab.

Patienten mit einem Frührezidiv (<2 Jahre) ohne Risikofaktoren können BR, Ibrutinib oder Idelalisib plus Rituximab erhalten.

Die in der Therapie der CLL früher am häufigsten eingesetzte Substanz ist das Alkylanz Chlorambucil (CLB). Chlorambucil sollte diskontinuierlich alle 2 Wochen in einer Dosis von 0,4 mg/kg/d an Tag 1 (Wiederholung an Tag 15) mit einer Dosissteigerung um 0,1 mg/kg/d (an einem Tag) bis zur Maximaldosis von 0,8 mg/kg/d bzw. bis zum Eintreten myelotoxischer Nebenwirkungen. Die Chlorambuciltherapie sollte bis zum maximalen Ansprechen bzw. für bis zu 12 Monate durchgeführt werden. Bei myelotoxischen Nebenwirkungen muss die Dosis entsprechend reduziert werden. Mit konventionell dosierten Chlorambucil werden bei unvorbehandelten Patienten zwischen 30 und 70 % Remissionen erzielt, die aber nur selten (<5 %) komplett sind und meist nicht lange anhalten. Die Ergebnisse der CLL5-Studie (F vs. CLB) zeigen, dass bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen Fludarabin verglichen zu Chlorambucil keinen Vorteil im krankheitsfreien- oder Gesamtüberleben hat (Eichhorst et al. 2009). Chlorambucil hat sich bei komorbiden („slow-go“) CLL-Patienten etabliert.

Bendamustin (B) wurde in den 60er-Jahren in der ehemaligen Deutschen Demokratischen Republik entwickelt und ist nur entfernt mit den Alkylanzien verwandt, da es über einen zusätzlichen Wirkmechanismus, der denen von Purinanaloga ähnlich ist, verfügt (Ozegowski und Krebs 1963). Als Mono- und Kombinationstherapie zeigt es gute Ansprechraten und macht weniger hämatologische und infektiologische Nebenwirkungen als fludarabinbasierte Therapien (Eichhorst et al. 2014). Darüber hinaus muss Bendamustin nicht an die Nierenfunktion angepasst werden und hat sich somit bei komorbiden „slow-go“-Patienten etabliert, ohne dass eindeutige Daten aus randomisierten Studien bei dieser Patientengruppe vorliegen. Als Monotherapie wird es in einer Dosierung von 100 mg/m² in Kombination mit Rituximab in 90 mg/m² bzw. 70 mg/m² für 2 Tage intravenös appliziert (Wiederholung alle 4 Wochen für 4–6 Zyklen).

Fludarabin (F) ist das am besten untersuchte Purinanalogon bei der CLL und erzielt häufiger und länger anhaltende komplette Remissionen als die Chlorambucilmonotherapie. Fludarabin wird gewöhnlich in einer Dosis von 25 mg/m² Köperoberfläche pro Tag über 5 Tage intravenös verabreicht (Wiederholung alle vier Wochen für 4–6 Zyklen). Fludarabin erreicht Ansprechraten von bis zu 67 % bei vorbehandelten (davon bis zu 37 % komplette Remissionen) und bis zu 80 % bei nichtvorbehandelten Patienten. Aufgrund der Nichtüberlegenheit gegenüber Chlorambucil spielt die Fludarabinmonotherapie heute keine Rolle mehr.

Die Hauptnebenwirkung von Fludarabin ist die Myelosuppression mit Neutro- und Lymphopenie, die v. a. die CD4-positiven T-Zellen betrifft. Zwei weitere seltene Nebenwirkungen von Fludarabin sind das Tumorlysesyndrom und in etwa 5 % der Fälle Autoimmunzytopenien (Eichhorst et al. 2006; Myint et al. 1995).

Durch den Einsatz monoklonaler Antikörper in der Primär- und Rezidivtherapie der CLL konnten die Ansprechraten weiter verbessert werden. Die Antikörper binden Oberflächenantigene und führen über verschiedene Wirkungsmechanismen (Apoptose, Komplementaktivierung) zum Zelltod der Leukämiezellen. Hauptnebenwirkungen sind Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz durch Zytokinfreisetzungen aus den Lymphomzellen.

Der CD20-Antikörper Rituximab (R) erzielte dabei als Monotherapie bei der rezidivierten CLL nur sehr geringe Ansprechraten. Mit Einführung der antikörperbasierten Erstlinientherapie zeigt sich erstmals ein verlängertes Gesamtüberleben für fitte CLL Patienten. Eine Primärtherapie mit FCR erzielte eine Ansprechrate von 90 % mit 44 % kompletten Remissionen. Die Kombination FCR wird daher als Erstlinientherapie bei körperlich fitten CLL-Patienten empfohlen (Hallek et al. 2010; Fischer et al. 2012a). In einer Phase-II-Studie wurde die Sicherheit und Effektivität einer Kombinationstherapie mit Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit therapienaiver und rezidivierter CLL überprüft: In der Erstlinientherapie lag die Ansprechrate bei 88 % (23 % CR) und in der Rezidivsituation bei 59 % mit 9 % kompletten Remissionen (Fischer et al. 2011, 2012b).

Der gegen das CD52-Antigen gerichtete Antikörper CAMPATH-1H oder Alemtuzumab (CAM) erzielt in der Rezidivtherapie bei Hochrisikopatienten (del(17p) oder Fudarabin-refraktär) Ansprechraten von 42 %, in der Primärtherapie wurden sogar bis 82 % Remissionen erreicht (Hillmen et al. 2007; Stilgenbauer et al. 2009). Durch die T-Zelldepletion besteht ein Risiko für Infektionen, insbesondere CMV-Reaktivierungen. Die Marktrücknahme des Medikaments hatte den Einsatz der Substanz bereits erschwert. Durch die Zulassung von Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auch bei Hochrisiko-CLL eine gute Aktivität haben, wird diese Substanz in der Behandlung der CLL zukünftig kaum eine Rolle spielen.

Ofatumumab ist ein voll humanisierter CD20-Antikörper, der eine Zulassung für Fludarabin- oder Alemtuzumab-refraktäre CLL hat. Der Antikörper erreicht als Monotherapeutikum Ansprechraten bis zu 58 % (Wierda et al. 2010). In der Erstlinientherapie ist der Antikörper für die Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin zugelassen.

Der humanisierte CD20-Antikörper GA-101 oder Obinutuzumab hat eine deutlich stärkere Induktion des direkten Zelltodes verglichen zu Rituximab. Ein signifikant längeres Progressions-freies und Gesamtüberleben wurde durch die Kombination Chlorambucil plus Obinutuzumab bei „slow go“-Patienten gezeigt (Goede et al. 2014).

Im Rahmen von klinischen Studien werden neue Therapieansätze untersucht. Die wichtigsten Substanzgruppen werden kurz vorgestellt:

Nach Empfehlungen der European Group for Blood and Marrow (EBMT) ist eine allogene Stammzelltransplantation (allo-PBSTx) nur bei CLL-Patienten mit hohem Risiko indiziert. Ein hohes Risiko definiert sich durch Nichtansprechen oder frühes Rezidiv (<24 Monate) nach purinbasierter Erstlinientherapie oder eine therapiebedürftige CLL mit TP53- oder 17(p)-Mutation (Dreger et al. 2007). Auch Patienten mit einer Richter Transformation sollten in erster Remission bei geeigneter körperlicher Verfassung und vorhandenem Spender eine allo-PBSTx erhalten.

Mit dieser Therapie werden zwar in bis zu 70 % der Fälle Remissionen erreicht, jedoch beträgt die therapieassoziierte Mortalität der myeolablativen Konditionierung vor allo-PBSTx bis zu 44 % (Dreger et al. 2007). Durch den Einsatz von dosisreduzierten Konditionierungsschemata konnte die therapieassoziierte Mortalität bislang auf 20 % gesenkt werden (Dreger et al. 2003). Durch den Graft-versus-Leukemia-Effekt lassen sich auch bei Höchstrisiko-CLL-Patienten mit TP53-Mutation langfristige Remissionen erreichen (Dreger et al. 2013). Zeitpunkt und Indikation einer allo-PBSTx müssen unter Berücksichtigung des körperlichen Allgemeinzustands und Verfügbarkeit eines passenden Spenders mit dem Patienten ausführlich besprochen und abgewogen werden. Aufgrund des fehlenden kuratives Potenzials einer autologen Transplantation auf der einen Seite und sehr guten Effektivität von Chemoimmuntherapien wie FCR auf der anderen Seite, haben die autologen Transplantationen bei der Behandlung der CLL keinen Stellenwert.