Die chronische myeloische Leukämie (CML) wird durch die onkogene BCR-ABL Translokation verursacht. Diese Erkenntnis führte – erstmals in der Onkologie – zur rationalen Entwicklung eines spezifischen Onkogeninhibitors. Heute kann durch die BCR-ABL Hemmung das Überleben von Patienten mit CML in chronischer Phase dem der altersgleichen, gesunden Normalbevölkerung angeglichen werden. Das Prinzip der molekularen Signaltransduktionsinhibition hat sich seither in der gesamten Onkologie durchgesetzt. Das molekulare Verständnis der CML Genetik und der darauf basierenden Therapie ist lehrreich für jeden Arzt, weil man hieran die Prinzipien einer molekularen Therapie in der Medizin verstehen lernt.
Die CML zählt zur Gruppe der myeloproliferativen Erkrankungen. Klinische Erstbeschreiber der Erkrankung waren John Bennett und Rudolf Virchow im Jahr 1845 und 1847.
Genetische Ursache der CML ist die Translokation t(9;22)(q34.12;q11.21), bei der Anteile des „break point cluster region“ (BCR)-Gens auf Chromosom 9 mit Sequenzen des Abelson Tyrosinkinase-Gens (ABL) auf Chromosom 22 fusionieren (Abb. 1) (Nowell und Hungerford 1961; Rowley 1973). Da das Chromosom 22 durch das Bruchereignis verkürzt wird, wurde es nach dem Erstbeschreibungsort unter dem Namen „Philadelphia Chromosom“ (Ph+) bekannt. Genprodukt des aberranten BCR-ABL-Fusionsgens ist eine dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase, BCR-ABL (Ben-Neriah et al. 1986). Die BCR-ABL-Translokation manifestiert sich in einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Als dauerhaft aktive Kinase treibt BCR-ABL viele Signaltransduktionswege an, die zur Expansion des betroffenen Stammzellklons und der sich hieraus ableitenden Vorstufen der Granulo-, Erythro- und Megakaryopoiese führen. Früher war eine Heilung der CML nur durch eine Stammzelltransplantation möglich. Aufgrund der deutlich höheren behandlungsassoziierten Morbidität und Mortalität werden CML-Patienten heute standardmäßig mit hocheffektiven ABL-spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) therapiert und nur noch in Ausnahmen (TKI-Resistenz, fortgeschrittene Phase der Erkrankung) transplantiert. Unter TKI-Therapie bleiben allerdings BCR-ABL-mRNA Transkripte u. U. auch noch Jahre nach Therapiestart auf niedrigem Niveau nachweisbar. Daher hat sich der Begriff einer „conditional cure“ – d. h. sichere Krankheitsfreiheit solange TKI eingenommen werden, etabliert.
Abb. 1
a, b Die Philadelphia-Translokation. a Im normalen menschlichen Chromosomensatz befindet sich das ABL-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 9 an der Lokalisation q34.12. Das BCR-Gen ist auf dem langen Arm von Chromosom 22 lokalisiert (q11.21). Die Bruchlokalisationen liegen in Introns der BCR- und ABL-Gene und sind in den Chromosomen 9 und 22 als Bruchlinien eingezeichnet. Es kommt nach den Chromosomenbrüchen zu einem reziproken Austausch der freien Fragmente, sodass das freie Genmaterial von Chromosom 9 an das Chromosom 22 im Bereich des durchgetrennten BCR-Gens ligiert wird und vice versa (Pfeile). b Dadurch entstehen ein verlängertes Chromosom 9+ und ein verkürztes Chromosom 22– (mit Philadelphia Translokation). Es entstehen auf Transkriptionsebene BCR-ABL auf dem Chromosom 22- und ABL-BCR (nicht onkogen) auf Chromosom 9+. Chromosom 22 erscheint zytogenetisch trotz Ausbildung der BCR-ABL-Translokation verkürzt
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Pathophysiologie
Nur selten kann eine einzelne Mutation kausal für die Entstehung eines Tumors oder einer Leukämie verantwortlich gemacht werden. Die Erkenntnis, dass BCR-ABL entscheidend für die Entstehung und Progression der CML ist, führte Ende der 90er-Jahre zur Entwicklung eines revolutionären Therapiekonzeptes, das direkt darauf abzielte, das Genprodukt einer krankheitsauslösenden Mutation, die BCR-ABL-Kinase, pharmakologisch spezifisch abzuschalten. Zunächst soll daher die molekulare Struktur der BCR-ABL-Aberration eingehender beleuchtet werden.
BCR-ABL-Fusionsgene
In Abhängigkeit von der Lokalisation des genomischen BCR-Bruchpunktes auf Chromosom 22 und des ABL-Bruchpunktes auf Chromosom 9 (Abb. 2a) entstehen unterschiedlich große BCR-ABL-mRNA-Transkripte (Abb. 2b). Da Exon 1a nicht abgelesen wird, ist der ABL-Proteinanteil im resultierenden BCR-ABL-Protein (Abb. 3) identisch. Im Gegensatz hierzu resultieren die drei alternativen Bruchpunktregionen innerhalb des BCR-Gens, die Minor- (m-BCR), Major- (M-BCR) und Mikro-Bruchpunktregion (μ-BCR) in unterschiedlich große BCR-Fragmente, die damit für die unterschiedlichen Molekülgrößen der BCR-ABL-Isoformen verantwortlich sind (Hochhaus 2002).
Abb. 2
a, b Entstehung und genomische Organisation von BCR-ABL-Fusionsgenen. a Exone des BCR-Gens auf Chromosom 22 sind mit schwarzen Kästchen (e1–e23 bzw. b1–c4), die von ABL auf Chromosom 9 mit weißen Kästchen (a2–a11) und intronische Bereiche dazwischen jeweils durch Linien illustriert. Drei Bruchpunktregionen im BCR-Gen und eine ABL-Bruchpunktregion vor dem ABL-Exon 2 sind mit Klammern, die Bruchstellen mit Blitzsymbolen markiert. b Die BCR-ABL-mRNA-Struktur ergibt sich nach Fusion der möglichen Bruchfragmente von BCR und ABL; nach Deletion der Introns ergibt sich ein einzelnes zusammenhängendes Leseraster für ein BCR-ABL-Fusionsgen. In 98 % der CML-Patienten finden sich b3a2- oder b2a2-mRNA-Transkripte. Bei der Ph+-akuten lymphatischen Leukämie liegen hingegen nahezu immer die m-BCR-, e1a2-Fusionstranskripte vor
Abb. 3
a, bBCR-ABL-Proteinstruktur, Signaltransduktionswege, Inhibition durch TKI. In allen BCR-ABL-Proteinen ist Abl mit denselben Domänen vertreten. Das Molekulargewicht von Bcr-Abl wird durch die unterschiedlichen Größe des BCR-Anteils bestimmt. a Durch Pfeile angedeutet ist der aus dem m-BCR-Bruchpunkt resultierende kleinere BCR-Anteil in p190 BCR-ABL (Ph+ALL) und der größere BCR-Anteil mit Rho/GEF-Domäne im p210-BCR-ABL-Protein (M-BCR-Bruchpunkte). Der N-Terminus von ABL besitzt N-terminal 3 Src-Homologie (SH)-Domänen (SH1 Tyrosinkinase (TK)-Domäne, SH2 und SH3). In der TK-Domäne befindet sich die ATP-Bindungsstelle, in der ATP gebunden wird. Hier erfolgt die Hydrolyse von ATP zu ADP, wobei die entstehenden Phosphate zur Phosphorylierung von Tyrosinresten in den SH2- und SH3-Domänen der Kinase utilisiert werden. BCR-ABL aktiviert gleichzeitig zahlreiche Signalkaskaden wie die Ras-, JAK-STAT- und Phosphoinositol-3-Kinase-/Akt-Signaltransduktionswege und induziert damit Proliferation, Differenzierungsdefekte, Apoptoseresistenz und genetische Instabilität. b TKI (z.B. Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib) binden an die ATP Bindungsstelle der ABL Kinase und blockieren diese hochspezifisch. TKI unterbrechen hierdurch die von BCR-ABL ausgehende Signaltransduktion. (SH2 src-Homologiedomäne 2; PxxP prolinreiche Domänen, NLS nukleäre Lokalisationssignalsequenz, NES nukleäre Exportsignalsequenzen, DNA-DB DNA-Bindungsdomäne, Aktin-DB Aktinbindungsdomänen)
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BCR-ABL-Proteinstruktur
ABL ist eine ubiquitär exprimierte Nichtrezeptortyrosinkinase mit einem Molekulargewicht von 145 kD. Normales Abl „bewegt“ sich zwischen Kern und Zytoplasma. Nukleäres ABL reguliert DNA-Reparatur und den Zellzyklus, während zytoplasmatisch lokalisiertes ABL eine Rolle bei der Integrin-vermittelten Signaltransduktion spielt. Abl besitzt unterschiedliche funktionelle Domänen (Abb. 3a).
BCR ist ein 160kD großes, zytoplasmatisch lokalisiertes Protein, dessen funktionelle Domänen, in der p210BCR-ABL-Isoform in Abb. 3 dargestellt sind. Die Funktion von BCR konnte durch genetische Experimente bisher nicht eindeutig definiert werden.
BCR-ABL ist zytoplasmatisch lokalisiert. Durch die BCR-Anteile in BCR-Abl und durch einen Verlust von N-terminalen auto-inhibitorischen ABL-Strukturen ist der Abl-Anteil im BCR-ABL-Fusionsprotein dauerhaft aktiv, d. h. autophosphoryliert. Die Fähigkeit zur Autophosphorylierung ist eine enzymatische Eigenschaft von Kinasen. Dabei werden Phosphatreste, die durch Spaltung von ATP in der ATP-Bindungsstelle der SH1-Tyrosinkinasedomäne generiert werden, fortwährend an Tyrosinreste der SH2- und SH3-Domänen von ABL transferiert, wodurch Bindungsstellen für Adapterproteine (Grb2, Shc u. a. mehr) generiert werden, die verschiedene Signaltransduktionskaskaden aktivieren und unterhalten (Abb. 3a).
BCR-ABL-abhängige Signaltransduktion
BCR-ABL katalysiert durch Phosphorylierung seiner Tyrosinreste in den BCR-ABL-SH2-Domänen das Binden von Adaptorproteinen wie Grb2, Shc, Sos, CrkL, die ihrerseits über eine Phosphorylierung/Aktivierung weiterer signalweiterleitender Proteine (MAPK, MAPKK, Akt, mTOR) ein ganzes Netzwerk miteinander kooperierender Signalketten dauerhaft anschalten (O’Hare et al. 2012). Drei dieser zentralen Signalwege sind der Ras/Raf-, der Janus-Kinase (JAK)-STAT und der Phosphoinositol-3-Kinase-Signaltransduktionsweg (Abb. 3a). Im Ergebnis deren Aktivierung kommt es zu einer Deregulation des Zellzyklus sowie einer Blockade des natürlichen Zelltodes. BCR-ABL induziert auf diese Weise in CML-Zellen ein deutliches Überangebot von Signalaktivität, welches zu einer starken BCR-ABL-Abhängigkeit führt (sog. „onkogene Abhängigkeit“). Letztere stellt die Basis für den therapeutischen Erfolg einer BCR-ABL-Blockade mit ABL-spezifischen TKI dar: der TKI-induzierte, abrupte Wegfall aller Signalkaskadenaktivität durch Blockade der ATP-Bindungsstelle wird von BCR-ABL-transformierten Zellen nicht verkraftet (Abb. 3b). Ein dramatischer Wachstumsarrest oder Zelltod sind die Folgen.
Epidemiologie, Ätiologie, Risikofaktoren
Die CML ist mit einer Inzidenz von 1–2 Fällen/100.000 Einwohner pro Jahr bzw. 15 % aller Leukämieneudiagnosen selten (Rohrbacher und Hasford 2009). Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind. Eine familiäre Häufung ist nicht bekannt.
Erbliche oder infektiöse Faktoren, die für eine CML prädisponieren, sind nicht bekannt. Radioaktive Strahlenexposition führt zu erhöhter CML-Inzidenz.
Klinik
Stadieneinteilung
Die CML kann sich in unterschiedlichen Krankheitsphasen manifestieren. Am häufigsten erfolgt die Diagnose zufällig in der meist inapparent verlaufenden chronischen Phase. Ohne eine adäquate Therapie kommt es jedoch nach unterschiedlicher Dauer immer zum Übergang in eine prognostisch ungünstige Akzeleration oder Blastenkrise.
Anstieg der Basophilen auf >20 % im peripheren Blutausstrich,
klinische Zustandsverschlechterung.
Blastenkrise. Blasten können eine lymphatische (30 %) oder myeloische Differenzierung aufweisen. Kriterien der Blastenkrise sind:
Blasten im Blut >30 % (nach WHO-Definition bereits ab >20 %),
Blasten und Promyelozyten >50 % im Knochenmark,
extramedulläre blastäre Infiltrate.
Symptomatik
Wie bereits angemerkt, die chronische Phase verläuft oligo- oder asymptomatisch. Meist führen zufällige Blutbilduntersuchungen, z. B. im Rahmen eines hausärztlichen „Routinechecks“ zur Diagnose einer Leukozytose. Mögliche Symptome in der chronischen Phase können sein:
abnehmende Leistungsfähigkeit im Berufsalltag oder beim Sport,
Schmerzen im linken Oberbauch oder abdominelles Druck- oder Völlegefühl (bei deutlicherer Splenomegalie),
bei Leukozytose >200 G/l Auftreten ist das von Leukostasesymptomen möglich (Kopfschmerzen, Visusverlust bei Verschluss der V. centralis retinae = Notfall, Priapismus = Notfall).
Wird eine CML in der Akzeleration oder Blastenkrise diagnostiziert, treten ggf. zusätzlich Symptome einer hämatopoietischen Insuffizienz auf:
Blutungszeichen (Petechien und oder Hämatome) bei Tumorlyse mit Verbrauchskoagulopathie oder durch Thrombopenie,
Infektionen (Pneumonie, Weichteile, Nasennebenhöhlen) Zahnwurzelinfektionen, Fieber, SIRS- und Sepsiszeichen,
Die Diagnose einer CML wird durch den Nachweis der BCR-ABL-Translokation gestellt. Der Verdacht auf eine CML besteht, wenn im Blutbild eine anders nicht zu erklärende persistierende Leukozytose (meist >20 Gpt/l) bei dominierender Granulozytose und folgenden Differenzialblutbildveränderungen vorliegen:
Knochenmarkaspiration zur Quantifizierung des Blasten- und Promyelozytenanteils (zur Differenzierung chronische Phase/Akzeleration/Blastenkirse),
Zytogenetik an 20–25 Knochenmarkzellen (Metaphasen) zum Nachweis des Ph-Chromosoms (Ph+) als CML-definierendes Kriterium. Zusätzliche Chromosomenveränderungen, die bei Diagnose im Ph+ Klon auftreten können (+8, +19, Isochromosom 17, zusätzliches Ph+) sind prognostisch ungünstig. Immer muss auch eine molekulare BCR-ABL Diagnostik durchgeführt werden, da eine BCR-ABL-Translokation bei ca. 5 % der CML-Patienten nur molekulargenetisch nachweisbar ist. Der molekulargenetische BCR-ABL-Nachweis mittels PCR ist auch zur Bestimmung des BCR-ABL-Bruchpunktes erforderlich, da dies Voraussetzung für die quantitative molekulare Verlaufsdiagnostik unter CML-Therapie ist (Abschn. Verlaufsuntersuchungen und Prognose),
Die BCR-ABL-spezifische Fluoreszenzin situ-Hybridisierung (FISH) stellt eine weitere molekulare Methode des BCR-ABL Nachweises dar, die in der Praxis an Bedeutung verliert.
Alle molekularen Nachweismethoden der BCR-ABL-Translokation (Zytogenetik, FISH, BCR-ABL-PCR) sind gleichwertig beweisend für das Vorliegen einer CML.
Differenzialdiagnosen
Mit Hilfe des Nachweises der BCR-ABL-Translokation können alle CML-ähnlichen Krankheitsbilder von der CML sicher und schnell abgegrenzt werden. Hierzu gehören vom klinischen Aspekt betrachtet:
Erkrankungen des myeloproliferativen Formenkreises, insbesondere Frühformen der primären Myelofibrose (PMF), der Polyzythämia vera (PV) (in 60–90 % JAK-2-Mutation positiv) oder die essentielle Thrombozythämie. PMF-Patienten zeigen im Verlauf meist eine deutlichere Markfibrose, Splenomegalie und Normoblasten im Blutausstrich,
die chronische myelomonozytäre Leukämie (Monozytenanteil im Differenzialblutbild über 2 Gpt/l),
reaktive Leukozytosen/Thrombozytosen bei Infektionen oder Leukozytosen, z. B. auch bei Tumorerkrankungen mit paraneoplastischer G-CSF-Sekretion.
Die Unterscheidung einer AML von der myeloischen Blastenkrise einer CML erfolgt molekulargenetisch durch Nachweis von BCR-ABL. Die Abgrenzung einer lymphatischen Blastenkrise einer CML von einer akuten lymphatischen Leukämie erfolgt durch den Nachweis des e1a2-Fusionstranskriptes, das nur sehr selten (in <2 %) bei CML-Patienten vorkommt.
Therapie
Erstlinientherapie der CML in chronischer Phase
Therapiestand für alle Patienten mit CML ist die Therapie mit ABL-spezifischen TKI (Druker et al. 2001). Der erste zugelassene TKI zur Therapie der CML war Imatinib. TKI werden grundsätzlich als Dauertherapie gegeben (Ausnahmen s. Abschn. 7.2.4). Das krankheitsfreie Langzeitüberleben mit Imatinib beträgt 85 % nach 8 Jahren (O’Brien et al. 2003; Hochhaus et al. 2009). Zum Vergleich: in der Zeit vor Imatinib betrug das Gesamtüberleben mit konservativer Therapie (Hydroxyurea oder Interferon alpha) weniger als 10 %.
Eine unregelmäßige TKI-Einnahme kann zur Resistenzausbildung führen. Das unkontrollierte Absetzen eines TKI führt in der Regel innerhalb von 3–6 Monaten zu einem Rezidiv der Erkrankung.
Neben Imatinib sind aktuell zwei weitere TKI in der Erstlinientherapie der CML in Deutschland zugelassen: Dasatinib (Shah et al. 2004) (100 mg 1-mal tgl. p.o.) und Nilotinib (Weisberg et al. 2005) (2-mal 300 mg tgl. p.o., nüchtern). Diese TKI hemmen BCR-ABL vielfach potenter als Imatinib. Hieraus resultiert ein schnellerer Abfall der BCR-ABL mRNA Last (DASISION- und ENESTnd-Studien). Das Überleben verbessert sich dadurch bisher aber nicht. Bezüglich des Vergleichs zwischen Imatinib und den neuen Erstlinientherapie TKI sei auf deren Gegenüberstellung in Tab. 1 verwiesen.
Tab. 1
Vergleich der zugelassenen Erstlinientherapeutika in der CML-Therapie
Imatinib (Glivec)
Dasatinib (Sprycel)
Nilotinib (Tasigna)
Spezifität
ABL und BCR-ABL
c-kit Rezeptor
PDGFR-Rezeptor
ABL und BCR-ABL
(325-fach stärker als Imatinib)
c-kit Rezeptor
PDGFR-Rezeptor
Src-Kinasen
ABL und BCR-ABL
(20- bis 30-fach potenter als Imatinib)
c-kit Rezeptor
PDGF-Rezeptor
Dosierung
CML chronische Phase
CML Akzeleration
CML Blastenkrise, Ph+ALL
400 mg tgl.
600 mg tgl.
600–800 mg tgl.
100 mg tgl.
1-mal 140 mg tgl.
2-mal 70 mg tgl.
2-mal 300 mg tgl.
2-mal 300 mg oder 2-mal 400 mg tgl.
Wirksam, aber keine Zulassung
Klinische Effektivität
(CML chronische Phase)
Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 96 %
(CML-Studie IV)
Gesamtüberleben nach 8 Jahren: 85 %
Bei 93 % CML-spezifischem Überleben (IRIS-Studie)
Gesamtüberleben nach 2 Jahren: 94 %
(Dasision-Studie)
Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 97 %
(ENESTnd-Studie)
Hauptnebenwirkungen
(nicht hämatologisch)
Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, periorbitale Ödeme, Gesichtsblässe, Diarrhoe, Hautausschläge, Müdigkeit, Übelkeit (meist WHO Grad I-II)
Eine Imatinibtherapie ist in der Regel recht gut verträglich. Treten inakzeptable Unverträglichkeiten auf (Tab. 1) kann eine Therapie mit Dasatinib, Nilotinib sowie dem 3. Generations-TKI Bosutinib (Bosulif 400 mg oder 500 mg tgl. p.o.) angezeigt sein. Werden Dasatinib oder Nilotinib in der Erstlinientherapie eingesetzt, sind bei Unverträglichkeiten die jeweils anderen TKI einsetzbar.
Therapie in fortgeschrittenen Phasen
Liegt eine CML in Akzeleration oder Blastenkrise vor, besteht unter gegebenen Voraussetzungen (Alter, Komorbiditäten, Spenderverfügbarkeit) die Indikation zur Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation in kurativer Absicht. Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten in fortgeschrittener Phase einer CML (Blastenkrise, Akzeleration) beträgt ohne Stammzelltransplantation weniger als 12 Monate (Burchert und Neubauer 2011). Eine Monotherapie mit Imatinib (600 mg tgl. p.o.) oder Dasatinib (140 mg tgl. p.o.) führt in etwa 50 % zu einem Ansprechen, wird aber immer durch das Auftreten von TKI-Resistenz limitiert. Zur Behandlung der Blastenkrise werden TKI oft mit Chemotherapie kombiniert. Ziel ist das Erreichen einer kompletten hämatologischen und zytogenetischen Remission vor Stammzelltransplantation. Das Überleben von CML-Patienten in Blastenkrise lag in einer Studie nach allogener Stammzelltransplantation bei 59 % nach 3 Jahren (Saussele et al. 2010).
TKI-Resistenz
TKI-Resistenz ist das Versagen, trotz TKI-Therapie ein bestimmtes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zu erreichen oder aufrecht zu halten (Tab. 2).
Tab. 2
Zeitabhängige Beurteilung des Ansprechens. (Modifiziert nach den Empfehlungen des „European Leukemia Net“, ELN, Baccarani et al. 2013)
Dauer der Therapie
Resistenz
Warnzeichen
Optimales Ansprechen
3 Monate
Keine CHR oder
Ph+ >95 %
BCR-ABL >10 % und/oder
Ph+ 65–95 %
BCR-ABL <10 % und/oder
Ph+ <65 %
6 Monate
BCR-ABL >10 % und/oder
Ph+ >65 %
Ph+ 35–65 %
BCR-ABL ≤10 % und/oder
Ph+ <35 %
12 Monate
BCR-ABL >10 % und/oder
Ph+ >35 %
BCR-ABL 1–10 % und/oder
Ph+ 1–35 %
BCR-ABL <1 % und/oder
Ph+ 0 %
Nach Monat 12
Verlust CHR
Verlust zytogenetischer Remission
Neue Mutation
Bestätigter Verlust MMR und BCR-ABL >1 %
CCA in Ph+-Klon
Keine MMR
CCA in Ph−-Klon
(–7 oder –7q)
MMR
Das molekulare Ansprechen wird als BCR-ABL/ABL-Ratio ( % ) gemessen und nach internationaler Skalierung (IS) normiert.
MMR majore molekulare Remission, entsprechend einer BCR-ABL Ratio von <0,1 % (IS)
CHR komplette hämatologische Remission;
Ph+ Philadelphia Chromosom-positive Metaphasen (Angabe in % von mindestens 20 analysierten Metaphasen)
In den ersten 4 Jahren entwickeln jährlich ca. 2–5 % der CML-Patienten in chronischer Phase eine TKI-Resistenz. Ab dem 4. Therapiejahr geht diese Rate deutlich zurück. Wurde eine MMR erreicht, ist die Chance im weiteren Verlauf trotz weiterer regelmäßiger Einnahme des TKI eine Resistenz zu entwickeln vernachlässigbar gering.
Der am besten verstandene Imatinib (und TKI)-Resistenzmechanismus ist das Auftreten von BCR-ABL-Kinasemutationen (Gorre et al. 2001; Hochhaus et al. 2001; Bradeen et al. 2006). Kinasemutationen kompromittieren das Binden eines TKI an die ABL-Kinasedomäne. Nur etwa die Hälfte der auf Imatinib resistenten CML-Patienten zeigen diese Resistenzmechanismen. BCR-ABL-Mutanten sind variabel auf Zweitlinien-TKI sensitiv (Dasatinib, Nilotinib). Die Wahl eines Zweitlinien-TKI wird bei Resistenz von der Art der detektierten BCR-ABL-Kinasemutation abhängig gemacht. Währenddessen die T315I-Mutation eine absolute Resistenz gegen Imatinib, Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib vermittelt, besteht im Falle von F317L und V299L neben einer Imatinib- auch eine ausgeprägte Dasatinibresistenz. Im Falle von Y253H, E255K, E255V, F359C und F359V besteht neben der Imatinib- auch eine relevante Nilotinibresistenz (Bradeen et al. 2006; O’Hare et al. 2005). Im Falle von Dasatinib- oder Nilotinibversagen oder bei T315I Mutation ist Ponatinib ein sehr potenter und zugelassener TKI.
Therapiepausen
Therapiepausen oder Dosisreduktionen von TKI sind nur in Ausnahmesituationen (schwere Toxizitäten, Schwangerschaftswunsch) akzeptabel, da sie das Risiko von TKI-Resistenzentwicklung erhöhen.
Im Rahmen von TKI-Absetzstudien konnte gezeigt werden, dass 40 % der CML-Patienten, die zuvor eine langjährige, sehr niedrige oder nicht mehr nachweisbare residuelle BCR-ABL-Transkriptmenge aufwiesen, z. B. eine BCR-ABL Ratio von <0,01 % (MR4) oder <0,0032 % (MR4.5), Imatinib pausieren konnten, ohne dass es zu einem Rückfall der Erkrankung kam (Mahon et al. 2010). Dies führte zur Reevaluation des Paradigmas, die Heilung einer CML sei durch TKI nicht zu erreichen, weil CML-Stammzellen TKI-resistent sind. Warum nur weniger als ein Fünftel aller CML-Patienten nach TKI-Pausierung therapiefrei bleiben, ist unverstanden. Therapiepausen sind kein Therapiestandard und sollten nur kontrolliert, d.h., im Rahmen von Studien durchgeführt werden.
Rolle von Interferon α (IFNα)
IFNα war in der Prä-Imatinib-Ära Standard der konservativen CML-Therapie. Der Wirkmechanismus von IFNα basiert am ehesten auf der Induktion antileukämischer Immunantworten. Nur etwa 15–20 % der IFNα-Patienten erreichten ein sehr gutes zytogenetisches Ansprechen, oft unter Inkaufnahme erheblicher Nebenwirkungen. Da IFNα Imatinib in der IRIS-Studie im direkten Vergleich unterlegen war (O’Brien et al. 2003), ist die Substanz als Monotherapeutikum heute weitgehend bedeutungslos geworden. Neuere Daten weisen allerdings darauf hin, dass die Kombination von Imatinib mit pegyliertem IFNα sehr effizient ist. Insbesondere im Kontext einer Therapieabsetzstrategien, wie sie in der deutschen CML-V-Studie getestet wird, könnte IFNα wieder an Bedeutung gewinnen (Preudhomme et al. 2010; Burchert et al. 2010; Simonsson et al. 2011).
Verlaufsuntersuchungen und Prognose
Prognosebeurteilung vor Therapiestart
Die Prognoseabschätzung einer CML erfolgt bei zum Zeitpunkt der Diagnosestellung über die Berechnung von Prognose-Scores. Für den für die Imatinibtherapie entwickelten EUTOS-Score sind der Prozentsatz an Basophilien im peripheren Blut und die klinisch getastete Milzgröße in cm unterhalb des Rippenbogens relevant. Andere gebräuchliche CML-Prognose-Scores sind der Sokal-Score und der EURO (Hasford)-Score. Der EBMT-Score ermittelt das Transplantationsrisiko für CML-Patienten.
Beurteilung des Therapieansprechens im Verlauf
Die Beurteilung des Ansprechens auf eine TKI-Therapie erfolgt bis zur Normalisierung des Blutbildes zytologisch, im weiteren Verlauf molekulargenetisch (quantitative BCR-ABL-RT-PCR an cDNA des peripheren Blutes) und/oder zytogenetisch (Knochenmarkpunktion zur Bestimmung der Ph+-Metaphasen unter 20 analysierten Metaphasen) an festgelegten Zeitpunkten (s. Tab. 2). Nach dem Erreichen einer guten molekularen Remission, MMR, erfolgen Verlaufskontrollen nur noch durch PCR Diagnostik in 6-monatigem Abstand. Das Therapieansprechen wird nach Kriterien des „Europäischen Leukämienetzes“ (ELN) zeitabhängig mit „optimal“, „warning“ oder Resistenz bewertet (s. Tab. 2). Bei Vorliegen von Warnzeichen kann, bei Resistenz muss eine Änderung der Therapie erfolgen (s. Tab. 2).
CML und Schwangerschaft
Knochen-, Schädel-, Nieren- und Lungenabnormitäten wurden in einem geringen Prozentsatz bei Neugeborenen von CML-Patientinnen, die Imatinib einnahmen, beobachtet. Daher müssen alle CML-Patientinnen über die mögliche Teratogenität von Imatinib und den anderen ABL-TKI aufgeklärt werden. Eine effektive Kontrazeption ist aus diesem Grund Pflicht. Sollten Frauen unter TKI-Therapie dennoch schwanger werden, sollte die TKI-Therapie unterbrochen und mit IFNα weiter behandelt werden. IFNα gilt als nicht teratogen.
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