DGIM Innere Medizin
Autoren
Markus Ketteler und Jürgen Floege

Chronische Niereninsuffizienz: Störungen im Mineral- und Knochenstoffwechsel

Mineralhaushaltstörungen sind eine Komplikation chronischer Nierenkrankheiten („chronic kidney disease“, CKD) und werden unter den CKD-MBD ("CKD-mineral bone disorder") zusammengefasst. Die Veränderungen im Kalzium-, Phosphat-, Parathormon- und Vitamin-D-Haushalt führen zu kardiovaskulären Erkrankungen und Knochenpathologien (z. B. Ostitis fibrosa, Osteomalazie, adyname Knochenkrankheit, Osteopenie, Osteoporose). Die High-turnover-Osteopathie bzw. der sekundäre Hyperparathyreoidismus manifestiert sich am ehesten in unspezifischen Knochenschmerzen, daneben kommt es u. a. zu Muskelschwäche, Juckreiz und in sehr fortgeschrittenen Fällen zu Skelettdeformitäten. Die Low-turnover-Osteopathie verläuft klinisch asymptomatischer. Bei der Diagnostik steht die Labordiagnostik im Vordergrund (Parathormon, Vitamin-D-Status, Kalzium- und Phosphatwerte, alkalische Phosphatase, knochenspezifische AP). Das Ziel der Therapie besteht in einer Annäherung der Werte an den Normbereich. Zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus stehen aktive Vitamin-D-Derivate und Kalzimimetika zur Verfügung. Die Behandlung der Hyperphosphatämie kann mit diätetischer Phosphatrestriktion, Phosphatbindern und bei Dialysepatienten Intensivierung der Dialyseeffizienz erfolgen.

Definition und Pathophysiologie

Störungen im Mineralhaushalt stellen eine nahezu regelhafte Komplikation chronischer Nierenkrankheiten („chronic kidney disease“, CKD) dar (Levin et al. 2007) und werden unter dem Begriff CKD-MBD („CKD-mineral bone disorder“) subsummiert. Führend sind Veränderungen im Kalzium-, Phosphat-, Parathormon- und Vitamin-D-Haushalt (Abb. 1). In ihrer Gesamtheit tragen diese Störungen zu kardiovaskulären Erkrankungen bei CKD (Kap. Chronische Nierenschäden: Kardiovaskuläre Probleme) sowie verschiedenen Knochenpathologien bei (Abb. 2):
  • Osteitis fibrosa (die sog. High-turnover-Osteopathie) als typische Manifestation des sekundären Hyperparathyreoidismus, der wiederum getriggert wird durch Hypokalzämie (im Rahmen eines Mangels an aktivem Vitamin D, d. h. Calcitriol) und durch die Hyperphosphatämie, die sich durch mangelnde renale Exkretion in der CKD entwickelt. Die Hyperphosphatämie kann initial durch erhöhte Serumspiegel des phosphaturisch wirkenden Fibroblastenwachstumsfaktors (FGF) 23 (das wiederum die Calcitriolsynthese supprimiert) aufgefangen werden. Ab ca. CKD Stadium IV reicht dieser Kompensationsmechanismus nicht aus, und es kommt zur manifesten Hyperphosphatämie.
  • Osteomalazie durch Vitamin-D-Mangel oder insuffiziente Aktivierung von Vitamin-D durch die Niere oder durch Aluminiumablagerungen im Knochen (aus Dialysatwasser oder aluminiumhaltigen Phosphatbindern)
  • Adyname Knochenkrankheit (sog. Low-turnover-Osteopathie), die inzwischen vermutlich häufigste Knochenerkrankung bei fortgeschrittener CKD; am ehesten sind im Detail nicht bekannte Urämie-Toxine für einen abnorm niedrigen Knochenumsatz bzw. Parathormon(PTH)-Resistenz des Knochens bei Dialysepatienten verantwortlich. Angesichts dieser häufigen Situation ist vermutlich bei fortgeschrittener CKD eine gewisse Erhöhung des Serum-PTH notwendig, um die urämisch induzierte Inaktivität des Knochens zu antagonisieren (siehe unten).
  • Osteopenie bzw. Osteoporose
  • Andere Störungen mit Skelettmanifestationen wie z. B. metabolische Azidose oder bei Langzeitdialyse Ablagerungen von β-Mikroglobulinamyloid.

Epidemiologie

In Knochenbiopsiestudien bei fortgeschrittener CKD finden sich nahezu gleich häufig eine High-turnover- und eine Low-turnover-Osteopathie. Eine reine Osteomalazie tritt dagegen nur selten auf. Die relative Bedeutung der Osteoporose, die sich z. B. als normale Altersosteoporose zusätzlich zu den renalen Störungen manifestieren kann, ist dagegen unbekannt.

Klinik

High-turnover-Osteopathie

Die High-turnover-Osteopathie bzw. der sekundäre Hyperparathyreoidismus manifestiert sich zunächst nur in Form von biochemischen Auffälligkeiten (z. B. intaktes PTH-Erhöhung im Serum) bzw. radiologischen Auffälligkeiten wie Veränderungen der Knochenstruktur und/oder Gefäßverkalkungen (siehe unten). Klinisch kommt es im Verlauf am ehesten zu unspezifischen Knochenschmerzen vorrangig im Lumbalbereich, den Hüften und den Beinen, seltener zu einer arthritischen oder periarthritischen Manifestation z. B. im Sinne einer Pseudogicht (induziert durch Kalziumphosphatablagerung). Daneben können sich eine Muskelschwäche, Juckreiz (durch kutane Kalziumkristallablagerungen) und in selten Fällen eine Kalziphylaxie finden. In sehr fortgeschrittenen Fällen führen Frakturen und/oder braune Tumoren infolge eines schweren Hyperparathyreoidismus zu Skelettdeformitäten.

Low-turnover-Osteopathie

Im Vergleich zur High-turnover-Osteopathie verläuft die Low-turnover-Osteopathie klinisch noch asymptomatischer. Sie tritt typischerweise bei älteren und diabetischen Patienten mit fortgeschrittener CKD auf. Durch den geringen Knochenumsatz steht der Knochen als Puffer für exogen zugeführtes Kalzium und Phosphat nur noch in geringem Maß zur Verfügung, sodass sich Kalzium und Phosphat extraossär – z. B. in Gefäßen (Abb. 3) – ablagern und zur erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität dieser Patienten beitragen. Zusätzlich verdoppelt sich die Frakturrate im Vergleich zu nierengesunden Gleichaltrigen.

Diagnostik

Bei der Bewertung der renalen Osteopathien bzw. der CKD-MBD steht die Labordiagnostik im Vordergrund. Parathormon (PTH), Vitamin-D-Status, Kalzium- und Phosphatwerte stellen hier die Basisparameter dar, ggf. ergänzt durch Messungen der alkalischen Phosphatase (AP) bzw. der knochenspezifischen AP (BAP). Hinsichtlich des PTH kann das intakte oder das biointakte PTH gemessen werden. PTH-Werte steigen unbehandelt praktisch linear mit dem Verlust der Nierenfunktion an. Für die CKD-Stadien III bis V sind die optimalen PTH-Werte nicht bekannt, aber vermutlich sind leichtgradige bis mäßige Erhöhungen sogar wünschenswert zur Aufrechterhaltung einer einigermaßen normalen Knochenumsatzkapazität (offensichtlich führen bisher nicht gut charakterisierte urämische Toxine zu einer relativen Resistenz des Knochens gegen PTH). Bezüglich Kalzium- und Phosphatwerten sollte der Normalbereich angestrebt werden. Hinsichtlich des Vitamin-D-Status wird trotz mangelhafter Datenlage empfohlen, einen 25-OH-Vitamin-D-Mangel zu korrigieren, d. h. Zielspiegel von mindestens >20 ng/ml, vermutlich sogar >30 ng/ml anzustreben. Erhöhte sowie erniedrigte AP- bzw. BAP-Werte liefern mitunter brauchbare additive Hinweise auf den tatsächlichen Knochenumsatz. Die Messung des phosphatregulatorischen Hormons FGF23 in der klinischen Routine empfiehlt sich aufgrund unklarer therapeutischer Konsequenzen und hoher Kosten noch nicht.
Die radiologische Knochendichtemessung liefert allenfalls im Stadium III verwertbare Hinweise auf das potenzielle Vorliegen einer primären Osteoporose, in späteren Stadien kann aus einer verminderten Knochendichte alleine keine ursächliche Diagnose mehr und damit auch keine Therapie unmittelbar abgeleitet werden. Bei klinisch symptomatischer Osteopathie (Frakturen, Schmerzen etc.) und nicht eindeutiger Labordiagnostik bei CKD-Patienten empfiehlt sich die Durchführung einer Knochenbiopsie.

Differenzialdiagnostik

Erhöhte PTH-Werte können in Prädialysestadien in Einzelfällen auf einen primären Hyperparathyreoidismus hinweisen, sind dann aber im Gegensatz zum sekundären Hyperparathyreoidismus mit Hyperkalzämie assoziiert. Erhöhte AP- bzw. BAP-Werte können selbstverständlich auch bei CKD-Patienten bei osteolytischen Prozessen oder Frakturen beobachtet werden. Bei implausiblen oder dysproportionalen Erhöhungen sollte eine entsprechende Bildgebung (Röntgen, Szintigraphie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie) zu Rate gezogen werden. Die Prävalenz und therapeutische Relevanz einer klassischen Osteoporose bei Dialysepatienten ist unbekannt, vermutlich aber sehr selten. Dieser Umstand könnte sich aber durch die steigende Inzidenz alter Patienten verändern, die durch ein akutes auf chronisches Nierenversagen relativ kurzfristig terminal dialysepflichtig werden. Hier eignet sich aktuell erneut nur die Knochenbiopsie als zuverlässiges differenzialdiagnostisches Instrument.

Therapie

Primäres Ziel der Therapie der Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischen Nierenerkrankungen wäre selbstverständlich die Verhütung klinisch relevanter Endpunkte wie Mortalität, kardiovaskulärer Ereignisse, Frakturen, Hospitalisierungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität. Die aktuelle Datenlage erlaubt hierzu jedoch keine definitiven Aussagen, sodass nur Surrogatparameter wie z. B. der Knochenstoffwechsel oder Gefäß- und Weichteilverkalkungen zur Verfügung stehen.
Bei Dialysepatienten wird gemäß aktueller Leitlinien empfohlen, die PTH-Werte im Bereich des zwei- bis neunfachen des Normalbereichs des jeweiligen Assays zu halten. In allen CKD-Stadien sollte bei klaren Trends (d. h. steigenden oder abfallenden PTH-Werten) die Therapie adaptiert werden, um die Entwicklung einer High- bzw. Low-turnover-Osteopathie zu verhindern. Generell stehen zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus die Phosphatreduktion (siehe unten), aktive Vitamin-D-Derivate (Calcitriol, Alphacalcidol, Paricalcitol) und Kalzimimetika (Cinacalcet, nur bei Dialysepatienten), bzw. Kombinationen, zur Verfügung. Die Auswahl sollte sich primär an den jeweiligen Kalzium- und Phosphatwerten orientieren (niedrigere Wertebereiche favorisieren eher Vitamin-D-Derivate, höhere Wertebereiche Kalzimimetika). Man sollte sich jedoch stets vor Augen führen, dass man nicht alleine Laborparameter, sondern einen pathologischen Knochenstoffwechsel normalisieren will. Hier ist man aber mitunter wiederum diagnostisch limitiert und kann sich nur an mäßig gut interpretierbaren Laborwerten (PTH, AP, BAP) orientieren. Kalzimimetika haben kürzlich in zwei prospektiven Untersuchungen statistisch betrachtet “Borderline” Ergebnisse erbracht, d. h. eine Verlangsamung der Gefäßverkalkungsprogression (Raggi et al. 2011) und Reduktion von Mortalität und kardiovaskulärer Morbidität (Chertow et al. 2012). Zur Therapie mit aktiven Vitamin-D-Derivaten liegen nur Beobachtungsstudien vor, die eine reduzierte Mortalität unter Therapie beschreiben. Letztendlich sind diese Daten nicht ausreichend eindeutig, um klare und über die Indikation der Therapeutika hinausgehende Empfehlungen abzugeben (Moorthi et al. 2011).
Die Behandlung der Hyperphosphatämie kann mit diätetischer Phosphatrestriktion, Phosphatbindern und bei Dialysepatienten durch eine Intensivierung der Dialyseeffizienz erfolgen. Der Hyperphosphatämietherapie wird große Bedeutung zugemessen, da der Serumphosphatspiegel konsistent mit Mortalität korreliert und da pathobiologisch die phosphatbedingte Induktion von Gefäß- und Weichteilverkalkungen gut belegt ist. An Phosphatbindern stehen kalziumhaltige (Kalziumazetat, Kalziumkarbonat) und kalziumfreie Substanzen (Sevelamer-HCL und -karbonat, Lanthanumkarbonat, Magnesiumkarbonat) zur Verfügung (Tab. 1) (Ketteler et al. 2013). Aluminiumhaltige Phosphatbinder werden aufgrund potenzieller Knochen- und ZNS-Toxizität nur noch in temporären Ausnahmeindikationen empfohlen. Bedenken bestehen gegenüber höheren Dosen kalziumhaltiger Phosphatbinder bei Patienten mit Hyperkalzämie, präexistenten Gefäßverkalkungen, erniedrigten PTH-Werten und nachgewiesener oder vermuteter adynamer Knochenerkrankung. Leitliniengerechtes Ziel der Behandlung wäre die Senkung des Phosphats in den Normalbereich, wobei dieses Ziel bei Dialysepatienten häufig nicht in letzter Instanz erreichbar ist. In der Zukunft werden weitere phosphatsenkende Substanzen (eisenhaltige Binder, Nicotinamidderivate, Cholestilan) das therapeutische Armatorium erweitern. Ein durchaus viel versprechender weiterer Ansatz könnte die selektive diätetische Vermeidung von Nahrungsmitteln mit Phosphatzusätzen darstellen, wobei dann allerdings die Produktkennzeichnung angepasst und detailliert verbessert werden müsste.
Tab. 1
Charakteristika der verfügbaren Phosphatbinder
 
Behandlungscharakteristika
Aluminiumhydroxid
Sehr gute Wirksamkeit; Gefahr der Resorption und Akkumulation (adyname Knochenerkrankung, Enzephalopathie)
Calciumazetat/-carbonat
Gute Wirksamkeit; bei höheren Dosen Gefahr der positiven Calciumbilanz mit Kalkablagerungen in Weichteilgeweben und Gefäßen
Sevelamer-HCl/-carbonat
Gute Wirksamkeit; parallel lipidsenkende Wirkung; reduziert die Progression von Gefäßverkalkungen im Vergleich zu Calciumsalzen
Lanthanumcarbonat
Sehr gute Wirksamkeit; intrahepatische Lanthanumablagerungen in experimentellen Studien, jedoch keine Hepatotoxizität in klinischen Studien (über 6 Jahre)
Magnesiumcarbonat
Gute Wirksamkeit; erhältlich als Kombination mit Calciumazetat
Literatur
Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, Drüeke TB, Floege J, Goodman WG, Herzog CA, Kubo Y, London GM, Mahaffey KW, Mix TC, Moe SM, Trotman ML, Wheeler DC, Parfrey PS, EVOLVE Trial Investigators (2012) Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 367:2482–2494CrossRefPubMed
Ketteler M, Wüthrich RP, Floege J (2013) Management of hyperphosphataemia in chronic kidney disease – challenges and solutions. Clin Kidney J 6:128–136PubMedCentralCrossRefPubMed
Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL (2007) Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 71:31–38CrossRefPubMed
Moorthi RN, Kandula P, Moe SM (2011) Optimal vitamin D, calcitriol, and vitamin D analog replacement in CKD: to D or not to D; that is the question. Curr Opin Nephrol Hypertens 20:354–359CrossRefPubMed
Raggi P, Chertow GM, Torres PU, Csiky B, Naso A, Nossuli K, Moustafa M, Goodman WG, Lopez N, Downey G, Dehmel B, Floege J, ADVANCE Study Group (2011) The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 26:1327–1339CrossRefPubMed
Internetadressen
http://​www.​kdigo.​org (Leitlinien: Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)