Chronische Pankreatitis: Klinik, Labordiagnostik und bildgebende Diagnostik

Schmerzen sind bei den meisten Patienten das führende klinische Symptom. Sie sind der häufigste Grund für eine interventionelle oder chirurgische Therapie. Typisch sind epigastrische Schmerzen mit gürtelförmiger Ausstrahlung in den Rücken, häufig einhergehend mit Übelkeit und Erbrechen und damit den Beschwerden im Rahmen einer akuten Pankreatitis ähnelnd. Zwei unterschiedliche Schmerzverläufe konnten in klinischen Kohortenstudien charakterisiert werden (Ammann 1996; Mullady et al. 2011): rekurrierende starke Schmerzen mit dazwischenliegenden annähernd schmerzfreien Episoden (Typ A) und chronische kontinuierliche Schmerzen (Typ B), die bei Patienten mit meist alkoholinduzierter chronischer Pankreatitis beobachtet werden. In seltenen Fällen (10–15 % der Patienten) werden Schmerzen gar nicht berichtet, und die Erkrankung wird durch die Symptome der Pankreasinsuffizienz apparent. Dies trifft vor allem für Patienten mit idiopathischer chronischer Pankreatitis vom „Late-onset“-Typ oder für Patienten mit autoimmuner Pankreatitis zu, bei denen die Erkrankung durch einen Diabetes, einen Ikterus oder Zeichen der Maldigestion manifest wird (Park et al. 2009). Differenzialdiagnostisch muss auch bei Patienten mit chronischer Pankreatitis jedoch immer an andere mögliche Schmerzursachen gedacht werden, die nicht in direktem Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen. Während infolge der chronischen Pankreatitis Schmerzen durch akute entzündliche Schübe, durch eine Komplikation wie eine Pseudozyste mit Kompressionserscheinungen, Gallengangsobstruktion, Duodenalstenose durch einen entzündlichen Pankreaskopftumor oder im Rahmen einer Thrombose der Milzvene oder der Pfortader auftreten können, können auch bei diesen Patienten Schmerzen durch extrapankreatische Erkrankungen wie Ulcera ventriculi et duodeni, Gallensteine oder mesenteriale Ischämien auftreten. Auch opioidinduzierte Nebenwirkungen wie Gastroparese und Obstipation können Schmerzen ähnlich der Dyspepsie und dem Reizdarmsyndrom auslösen (Braganza et al. 2011).

Die in klinischen Studien schwierige objektive Erfassung des Symptoms Schmerz, die Tatsache, dass annähernd asymptomatische Patienten häufig unerfasst bleiben und der retrospektive Charakter der meisten Studien machen verlässliche Aussagen zum Schmerzverlauf schwierig. Die beobachteten morphologischen Veränderungen korrelieren nicht mit der Inzidenz und der Schwere der Schmerzen (Ammann und Muellhaupt 1999; Malfertheiner et al. 1990).

Bei einem Teil der Patienten (in der Literatur bis 80 %) wird ein Verschwinden des Schmerzes im Langzeitverlauf beschrieben (sog. „burn out“) (Lankisch et al. 1995). Eine prospektive Kohortenstudie konnte dies sogar für 95,6 % der Patienten nach einer medianen Zeit von zehn Jahren nach Krankheitsbeginn zeigen. Dieser Zeitpunkt fiel mit dem Auftreten der exokrinen und/oder endokrinen Insuffizienz zusammen (Müllhaupt et al. 2005). Andere Studien belegen einen Zusammenhang zwischen der Abnahme des Schmerzes und dem Auftreten einer Pankreasinsuffizienz nicht (Lankisch et al. 1993) und gehen davon aus, dass bei 50 % der Patienten die Schmerzen persistieren. Die alkoholinduzierte chronische Pankreatitis ist durch zwei klinische Krankheitsphasen charakterisiert. Während initial wiederholte akute Pankreatitiden mit in diesem Rahmen auftretenden Schmerzen das Bild dominieren, bestimmen die Folgen des endokrinen und exokrinen Funktionsverlustes das klinische Bild in der späteren Erkrankungsphase, in der sich morphologisch häufig Kalzifikationen des Organs zeigen.

Der Einfluss interventioneller Therapien (operative resezierende und/oder drainierende Verfahren und endoskopische Interventionen wie Stenteinlagen und extrakorporale Stoßwellenlithotripsie) auf den Verlauf der Schmerzen wurde in vielen klinischen Studien mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen adressiert.

Unabhängig von der vorangegangenen Schmerztherapie konnte in einigen Studien durch eine Resektion des Pankreaskopfes, der als Schrittmacher der chronischen Entzündung gilt, auch eine langfristige Schmerzfreiheit erreicht werden (Alexakis et al. 2004). Die Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer Schmerzfreiheit scheint dabei höher zu sein, wenn der operative Eingriff früher im Verlauf der Erkrankung durchgeführt wird (Ahmed Ali et al. 2012). Nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion sind bis zu 80 % der Patienten langfristig schmerzfrei (Beger 1987). Durch die postoperativ verringerte Schubfrequenz, Verringerung der Schmerzintensität bis hin zur Schmerzfreiheit und die daraus resultierende verbesserte Lebensqualität verändert der operative Eingriff häufig den natürlichen Verlauf der Erkrankung (Beger et al. 1999). In Bezug auf den Schmerzverlauf ist die operative Therapie der endoskopischen überlegen, jedoch liegen hier nur wenige qualitativ hochwertige Studien mit adäquaten Patientenzahlen vor (Ahmed Ali et al. 2012; Díte et al. 2003; Cahen et al. 2005). Ein großer Teil der Patienten, bei denen initial durch eine endoskopische Therapie eine Beschwerdelinderung erzielt werden kann, muss im Langzeitverlauf dennoch operativ therapiert werden (Cahen et al. 2011). Die im direkten Vergleich gezeigte Überlegenheit der Chirurgie über die Endoskopie bezüglich des Langzeitverlaufs der Schmerzen wurde bisher nur für chirurgische Drainageverfahren (z. B. Puestow, Partington-Rochelle), aber noch nicht für die resezierenden Verfahren gezeigt.

Die Symptome der exokrinen Pankreasinsuffizienz in Form von Fettstühlen treten meist erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf, nämlich dann, wenn durch den fibrotischen Umbau des Organs 80–90 % des Parenchyms zerstört sind und die Lipasesekretion auf weniger als 10 % des Normalen reduziert ist (DiMagno et al. 1973). Die gestörte Fettverdauung wird dabei häufig zuerst klinisch manifest, weil die Lipasesekretion schneller abnimmt als die Sekretion von Proteasen oder Amylasen und zusätzlich gastrale und intestinale Enzyme die Kohlenhydrat- und Proteinverdauung bei Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz partiell kompensieren können. Entscheidend für das Auftreten von Fettstühlen ist allerdings die Aufnahme von ausreichend Fett mit der Nahrung. Infolge der gestörten Fettverdauung kann es zu einer Malabsorption von Vitamin B12 und der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K kommen, auch wenn manifeste Vitaminmangelerkrankungen selten sind (Toskes et al. 1971).

Mit fortschreitender Fibrose nimmt die Prävalenz einer exokrinen Pankreasinsuffizienz zu (Ammann et al. 1996). Auch unter Noxenkarenz schreitet die exokrine Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit alkoholinduzierter chronischer Pankreatitis voran, jedoch weniger schnell und weniger ausgeprägt als bei Patienten, die einen Alkoholabusus fortführen (Gullo et al. 1988). Die Entwicklung einer exokrinen Insuffizienz läuft bei Patienten mit nicht alkoholischer chronischer Pankreatitis langsamer ab als bei Patienten mit alkoholinduzierter chronischer Pankreatitis, bei denen eine exokrine Insuffizienz bereits im Median sechs Jahre nach Krankheitsbeginn beobachtet wird (Müllhaupt et al. 2005; Ammann et al. 1987). Dies trifft insbesondere auf Patienten mit hereditärer und „juveniler“ chronischer Pankreatitis zu. Nach einer Erkrankungszeit von zehn Jahren leiden 80 % der Patienten mit alkoholinduzierter chronischer Pankreatitis an einer exokrinen Insuffizienz (Ammann und Muellhaupt 1999). Tabakrauch wurde inzwischen als zweiter wichtiger Faktor für die Progression der chronischen Pankreatitis identifiziert.

Durch eine operative oder endoskopische Intervention kann bei einigen Patienten das Fortschreiten des Funktionsverlustes möglicherweise verzögert werden (Nealon und Thompson 1993). Eine resezierende Pankreasoperation hingegen kann die Manifestation einer exokrinen Insuffizienz beschleunigen (van der Gaag et al. 2012; Keck et al. 2012). Zu beiden Aussagen ist die Studienlage allerdings noch kontrovers.

Die endokrine Insuffizienz infolge einer chronischen Pankreatitis wird als Typ 3c kategorisiert (Diagnosis and classification of diabetes mellitus 2012).

Unabhängig von der Ätiologie tritt die endokrine Insuffizienz bei den meisten Patienten erst nach der exokrinen Insuffizienz auf und wird bei 30–50 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis im Verlauf diagnostiziert (Mitchell et al. 2003). Der pankreoprive Diabetes entsteht dabei zum einen infolge einer Betazelldysfunktion in einem chronisch-entzündlichen Milieu, zum anderen durch Zerstörung von Betazellen im Rahmen der fortschreitenden Fibrosierung (Sasikala et al. 2012) oder infolge einer resezierenden Therapie. Zusätzlich bestehen ein Defizit an pankreatischem Polypeptid, eine hepatische Insulinresistenz sowie eine gesteigerte periphere Insulinresistenz. In der alkoholinduzierten chronischen Pankreatitis wird die endokrine Insuffizienz im Median acht Jahre nach Krankheitsbeginn diagnostiziert, während dies bei Patienten mit der frühen Form der idiopathischen chronischen Pankreatitis erst nach 27 Jahren zutrifft. Die tropische Pankreatitis zeichnet sich dadurch aus, dass bereits zum Zeitpunkt der Diagnose bei etwa 70 % der Patienten sowohl eine exokrine als auch eine endokrine Insuffizienz vorliegen.

Da der Zelluntergang aber auch die glukagonproduzierenden Zellen betrifft, ist diese Diabetesform durch schwere Steuerbarkeit und häufige Hypoglykämien gekennzeichnet (Kap. Typ-3-Diabetes).

Die Komplikationen der chronischen Pankreatitis sind vielfältig und können sowohl im Pankreas selbst als auch an den benachbarten Organstrukturen auftreten (Tab. 1 und 2). Pseudozysten, die im Gegensatz zu den Pseudozysten infolge einer akuten Pankreatitis nicht aus peripankreatischen Flüssigkeitsformationen, sondern meist aus Gangrupturen resultieren, treten bei etwa 10 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis auf. Meist kommunizieren sie mit dem Pankreasgangsystem und zeigen daher laborchemisch hohe Konzentrationen an Pankreasenzymen. Sie sind von einer Kapsel aus fibrösem oder granulomatösem Gewebe ohne Epithelauskleidung umgeben und meist asymptomatisch. Abhängig von Größe und Lokalisation können sie jedoch ein breites Spektrum an klinischen Problemen auslösen: Schmerzen, Obstruktion des Duodenum mit Magenausgangstenose oder Stenose der ableitenden Gallenwege mit Ikterus, pankreatogene Ergüsse in Pleura oder Perikard, spontane Infektionen mit Ausbildung eines Abszesses oder Ausbildung von Pseudoaneurysmata durch Andauung von Gefäßstrukturen mit der Gefahr von Blutungskomplikationen mit hoher Mortalität sind mögliche Komplikationen. Milzvenenthrombosen, die durch eine linksseitige portale Hypertension in Form von Varizen in Magen und Ösophagus oder Splenomegalie klinisch evident werden können, sind eine weitere mögliche Folge der chronischen Pankreatitis.

Die chronische Pankreatitis mit ihrer meist wechselnd intensiven klinischen Schmerzsymptomatik mindert im hohen Maße die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Dies betrifft im besonderen Maße auch emotionale und soziale Komponenten des Lebens, weil häufige Schmerzepisoden, Nebenwirkungen der Therapie und oft zahlreiche Krankenhausaufenthalte die Teilnahme am regulären Alltag verhindern und die Erfüllung von familiären und beruflichen Aufgaben signifikant einschränken (Fitzsimmons et al. 2005).

Der Langzeitverlauf der chronischen Pankreatitis wird vom Fortschreiten der morphologischen Veränderungen in Folge der Fibrosierung, dem Verlauf der Schmerzen und des endokrinen und exokrinen Funktionsverlustes sowie dem Auftreten von Komplikationen der Erkrankung, von denen das Pankreaskarzinom die gefürchtetste ist, bestimmt. Viele Variablen beeinflussen den Langzeitverlauf der Erkrankung zusätzlich. Dazu zählen Komorbiditäten, von denen eine chronische Alkoholkrankheit mit ihren Folgen häufig die dominierende ist. Hinzu kommen als weitere erschwerende Faktoren die Variabilität der klinischen Symptome mit oft später Diagnosestellung, die Variabilität der diagnostischen Kriterien sowie die fehlende Möglichkeit histologischer Untersuchungen im Verlauf. Charakterisierungen des Langzeitverlaufes der Erkrankungen bleiben daher schwer.

Die publizierten Daten im Hinblick auf den Einfluss der Ätiologie auf den Verlauf der chronischen Pankreatitis sind zum Teil widersprüchlich. In der Endphase des Verlaufs, im Stadium der fortgeschrittenen Fibrose, scheint es nur diskrete Unterschiede zwischen den unterschiedlichen ätiologischen Patientengruppen zu geben. Eine Ausnahme bildet die autoimmune Pankreatitis, bei der durch eine Steroidtherapie eine Besserung des klinischen Bildes erzielt werden kann (Pickartz et al 2007). Auch die chronisch-obstruktive Pankreatitis stellt eine Sonderform dar, in deren Verlauf es nach Beseitigung der Obstruktion zu einer Verbesserung des klinischen Bildes kommen kann. Die Progression bis zum Endzustand der fortgeschrittenen Fibrose unterscheidet sich zwischen den verschiedenen ätiologischen Gruppen hingegen zum Teil beträchtlich.

Die Lebenserwartung von Patienten mit chronischer Pankreatitis im Vergleich mit einer gesunden Normalbevölkerung ist verkürzt. In einer multizentrischen Langzeitstudie an 2015 Patienten mit chronischer Pankreatitis konnte gezeigt werden, dass zehn Jahre nach der Diagnosestellung 70 % der Patienten lebten, während nach 20 Jahren bereits 55 % der Patienten verstorben waren. In einer multivariaten Analyse konnten Alter, Nikotinabusus, Alkoholabusus und die Entwicklung einer Leberzirrhose als signifikante Einflussfaktoren identifiziert werden (Lowenfels et al. 1994). Nur bei etwa 20 % der Patienten steht die Todesursache in einem direkten Zusammenhang mit der chronischen Pankreatitis (Levy et al. 1989), bei den übrigen Patienten dominieren Langzeitfolgen des Rauchens oder des Alkoholabusus sowie kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei Patienten mit hereditärer chronischer Pankreatitis scheint die Lebenserwartung jedoch nicht kürzer als in der gesunden Normalbevölkerung, sofern sie nicht an einem Pankreaskarzinom erkranken (Rebours et al. 2009).

Mit der Erkrankungsdauer steigt das Risiko höhergradiger fibrotischer Veränderungen des Pankreas. Diese verursachen, gemeinsam mit den intraduktalen Konkrementen in der Spätphase der Erkrankung, die unregelmäßigen Pankreasgangverläufe, die ein diagnostisches Kriterium für die Diagnose der chronischen Pankreatitis sind und zum Staging der morphologischen Veränderungen herangezogen werden (Cambridge-Klassifikation) (Sarner und Cotton 1984). In der späten Erkrankungsphase können bei bis zu 90 % der Patienten Kalzifikationen beobachtet werden, die jedoch bei einem kleinen Teil von Patienten im weiteren Verlauf auch spontan wieder verschwinden (Tab. 1) (Ammann et al. 1988, 1996).

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer chronischen Pankreatitis wird in der aktuellen deutschen S3-Leitlinie die Durchführung eines Pankreasfunktionstestes empfohlen. Bei unauffälliger morphologischer Diagnostik und klinischem Verdacht auf eine chronische Pankreatitis kann ein pathologischer Funktionstest in Einzelfällen Grundlage der Diagnosestellung sein. Des Weiteren ist die klinische Symptomatik für die Erfassung einer exokrinen Insuffizienz nicht immer zuverlässig, und alternative Ursachen für eine Diarrhoe sind auch bei Patienten mit chronischer Pankreatitis möglich (Hoffmeister et al. 2012). Für die Untersuchung der exokrinen Funktion stehen direkte und indirekte Pankreasfunktionstest mit unterschiedlicher Aussagekraft und unterschiedlicher Praktikabilität zur Verfügung (Tab. 3).

Die Definition des Diabetes mellitus durch die WHO sowie die Empfehlungen zum Nachweis und zum Ausschluss eines Diabetes mellitus haben sich in den letzten Jahren gewandelt. Für den pankreopriven Diabetes mellitus gelten dabei jedoch grundsätzlich dieselben Regeln wie für die übrigen Diabetesformen (Kap. Typ-3-Diabetes mellitus).

Die Bestimmung des HbA1c-Wertes, ggf. ergänzt um die Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels oder die Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests sind dabei die Basisuntersuchungen zum Ausschluss eines Diabetes (siehe Empfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft). Eine Bestimmung des C-Peptids kann bei der Differenzierung der Ursache eines Diabetes hilfreich sein. Zum Monitoring der Blutzuckereinstellung ist die Messung des HbA1c-Wertes hilfreich.

Für die nicht invasiven bildgebenden Verfahren definieren die Gangveränderungen, wie sie ursprünglich für die endoskopisch retrograde Pankreasgangdarstellung festgelegt wurden, den Goldstandard. Die hier dargestellten Veränderungen von Seitengängen und/oder Hauptgang lassen mithilfe der Cambridge-Klassifikation eine Graduierung der morphologischen Veränderungen zu (Sarner und Cotton 1984). Diese Klassifikation sollte in modifizierter Form auch auf die übrigen bildgebenden Verfahren übertragen werden, die wegen der hohen Morbidität der diagnostischen ERP dieser vorgezogen werden sollten. Sensitivität und Spezifität der verschiedenen Untersuchungsverfahren sind in Tab. 4 zusammengefasst. Die rein diagnostische endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP)/ERP spielt heute bei der chronischen Pankreatitis keine Rolle mehr und wird nur noch in seltenen Fällen einer anders nicht aufzuklärenden Autoimmunpankreatitis eingesetzt.

Eine konventionelle Röntgenaufnahme des Abdomens kann eine chronische Pankreatitis zwar nicht ausschließen, jedoch kann der Nachweis fokaler oder diffuser Kalzifikationen in Projektion auf das Pankreas die Diagnose einer chronischen Pankreatitis sehr wahrscheinlich machen, sofern der Untersucher ausschließen kann, dass es sich um verkalkte Gefäßstrukturen oder um verkalkte Anteile eines Tumors handelt. In der Routinediagnostik wird sie nicht mehr verwendet und ihre Sensitivität bezüglich des Kalknachweises ist der Sonographie, dem endoskopischen Ultraschall (EUS) und der Computertomographie unterlegen.

Die transabdominelle Sonographie sollte die Basisuntersuchung bei klinischem Verdacht auf eine chronische Pankreatitis sein, da sie einfach anwendbar ist, ubiquitär zur Verfügung steht, billig ist und häufig eine gute Visualisierung des Organs ermöglicht. Auch Komplikationen der chronischen Pankreatitis wie Pseudozysten, obstruktive Cholestase oder Milzvenenthrombosen mit resultierender Splenomegalie können zuverlässig erkannt werden. Die Aussagekraft ist jedoch in Abhängigkeit von der Konstitution des Patienten und der Erfahrung des Untersuchers gelegentlich eingeschränkt.

Die Magnetresonanztomographie (MRT), die den Vorteil der gleichzeitigen Beurteilbarkeit des Pankreasgangsystems durch eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) bietet, erlaubt sowohl eine Beurteilung des Pankreasgangsystems als auch des Parenchyms. Die Aussagekraft der MRCP wird durch die zusätzliche Gabe von Sekretin während der Untersuchung noch verbessert, sodass die MRCP die invasive Diagnostik mittels ERCP ersetzen kann. Frühe parenchymatöse Veränderungen werden jedoch auch mittels MRT nicht immer detektiert.

Die Computertomographie (CT) kann mit hoher Zuverlässigkeit Veränderungen in fortgeschrittenen Stadien der chronischen Pankreatitis in Form von Pankreasgangerweiterungen und Kalzifikationen, Atrophie oder Vergrößerung des Organs sowie Komplikationen der Erkrankung wie Pseudozysten darstellen. Veränderungen des Parenchyms in frühen Erkrankungsstadien oder Veränderungen, die nur die Seitenäste betreffen, werden allerdings häufig nicht erkannt. Die Strahlenexposition des Patienten ist ein Nachteil gegenüber den anderen nicht invasiven Verfahren. Vor einer operativen Therapie ist die Computertomographie jedoch vielerorts diagnostischer Standard.

Die Endosonographie ist das beste Verfahren zur Detektion frühzeitig auftretender morphologischer Veränderungen bei chronischer Pankreatitis. Ihre Stärke liegt vor allem in der Erkennung parenchymatöser Zeichen einer chronischen Pankreatitis zu einem Zeitpunkt, an dem noch keine Gangveränderungen vorliegen. Die auf der Endosonographie basierende Rosemont-Klassifikation erlaubt eine Beurteilung des Schweregrades der chronischen Pankreatitis (Catalano et al. 2009).