DGIM Innere Medizin
Autoren
Holger S. Willenberg

Conn-Syndrom

Die Fähigkeit, Salz (und damit Wasser) für den Körper zu konservieren, bot evolutionär sicherlich Vorteile zu einer Zeit, in der sich der Mensch salzarm ernähren musste. Andererseits bestand kein hoher Selektionsdruck für die Entstehung von Mechanismen, die der Natriumelimination dienen. Während die „großzügige“ Sekretion von Aldosteron infolge verschiedener Stimuli sowie das Auftreten von Autonomien einst förderlich sein konnte, sind diese Prozesse heutzutage, da wir Menschen länger leben und generell zu viel Salz aufnehmen, mit einem stark erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden.

Einleitung

Die Fähigkeit, Salz (und damit Wasser) für den Körper zu konservieren, bot evolutionär sicherlich Vorteile zu einer Zeit, in der sich der Mensch salzarm ernähren musste. Andererseits bestand kein hoher Selektionsdruck für die Entstehung von Mechanismen, die der Natriumelimination dienen. Während die „großzügige“ Sekretion von Aldosteron infolge verschiedener Stimuli sowie das Auftreten von Autonomien einst förderlich sein konnte, sind diese Prozesse heutzutage, da wir Menschen länger leben und generell zu viel Salz aufnehmen, mit einem stark erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden.
Aldosteron wird in den Kalium-, Angiotensin II- und ACTH-sensitiven Zellen der Zona glomerulosa in der Nebennierenrinde gebildet. Uni- oder bilaterale hyperplastische Veränderungen (häufig), mehr oder weniger kleine gutartige Nebennierenrindentumore (häufig) oder größere Nebennierenrindenkarzinome (sehr selten) können die Quelle einer autonomen Aldosteronsekretion sein. Diese Läsionen treten in der Regel sporadisch auf, wenngleich bei ca. 30–50 % somatische Mutationen gefunden werden: veränderte Kaliumkanal- bzw. ATPase-Aktivitäten. Es gibt wenige familiäre Formen eines Conn-Syndroms. Bei der Variante des glukokortikoidabhängigen Aldosteronismus ist der Promotor der Aldosteronsynthase derart verändert, dass ACTH zum Hauptregulator der Aldosteronsynthese wird und diese unabhängig von Kalium und Angiotensin II erfolgt. Bei einer anderen Form ist – ähnlich wie bei den sporadischen Aldosteronomen – das Gen des Kaliumkanals KCNJ5 betroffen, nur eben als Keimbahnmutation.

Pathophysiologie

Die autonome, also von Kalium- oder Angiotensin-II-Blutkonzentrationen unabhängige Aldosteronproduktion, bedingt in der Niere eine auf Kosten von Kalium und Protonen gesteigerte Natriumretention. Die Serumnatriumkonzentration wird über ein vermehrtes Durstgefühl und eine inadäquate Vasopressinsekretion und Wasserretention entsprechend verdünnt, wobei die Flüssigkeit über das Herz bei guter Funktion aus dem venösen Pool auch in das arterielle Gefäßsystem überführt wird.
Die Hypervolämie führt zur Vorhofdehnung und damit zur Sekretion natriuretischer Faktoren wie ANP und BNP aber auch bei entsprechender Füllung zu einem erhöhten Gefäßwiderstand und somit zu einer Hypertonie. Die Suppression von Renin bewirkt niedrige Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II, die jedoch keinen Zugriff auf die inadäquat gesteigerte Aldosteronsynthese in den autonomen Zellen haben.

Epidemiologie, Alter, Gender

Man kann davon ausgehen, dass ca. 2–10 % der Patienten mit einer arteriellen Hypertonie ein Conn-Syndrom haben. Hierbeit gilt, dass die Wahrscheinlichkeit für eine solche Erkrankung steigt:
  • bei jungem Alter (<40 Jahre)
  • mit dem Hypertoniegrad
  • mit der Zahl der eingesetzten Medikamente zur Kontrolle der Hypertonie
  • wenn hypertensive Entgleisungen auftreten
  • wenn kardiovaskuläre Komplikationen der Hypertonie bereits vor dem 50. Lebensjahr auftreten
  • wenn die Patienten einen Nebennierenrindentumor haben
  • wenn eine Hypokaliämie vorliegt
  • wenn die Hypertonie familiär auftritt

Klinik

Im Vordergrund steht die arterielle Hypertonie. Klassischerweise lässt sich keine Nachtabsenkung finden. Das kann als Kopfschmerzen und innere Spannung gefühlt werden. Auch wenn die Hypertonie sehr schwer und mit Komplikationen schon in relativ jungem Alter assoziiert sein kann, sind milde Hypertonieformen bei jungen Patienten genauso möglich.
Sehr typisch ist auch bei den milden Verläufen, dass das Ansprechen auf die antihypertensive Medikation reduziert ist. Aufgrund der Suppression von Renin und Angiotensin läuft die antihypertensive Medikation mit Betablocker, Reninantagonisten, ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten oder deren Kombination ins Leere. Die Therapie mit Vasodilatatoren schafft zwar etwas „Raum“, doch erst die Therapie mit Diuretika beseitigt die Hypervolämie. Der Einsatz von Thiaziden und Schleifendiuretika bleibt allerdings limitiert, da sie den renalen Kaliumverlust und die Neigung zur Hypokaliämie steigern.
Liegt eine Hypokaliämie vor, so kann diese schließlich auch Missempfindungen oder gar Muskelkrämpfe oder Tetanien verursachen.
Die Polyurie-Polydipsie-Symptomatik hat ihren Ursprung in der gesteigerten Hyperfiltration im Glomerulum bei hohem Filtrationsdruck sowie in einem gesteigerten Durstempfinden bzw. dem Gefühl eines ständig trockenen Mundes, die aus der Natriumretention resultieren. Auch sehr junge Menschen und Patienten ohne augenscheinliche Herzinsuffizienz geben bei Diagnosestellung deshalb häufig eine Nykturie an.
Die Hypervolämie führt bei relativ guter Herzfunktion bereits früh zu Ödemen. Das hohe Blutvolumen lässt wenig Spielraum zur Modulation des Blutdrucks durch vasoaktive Prozesse, so dass kleine Anlässe, die eine Vasokonstriktion zur Folge haben, bereits zu krisenhaften Blutdruckanstiegen führen können. Hinzu kommt, dass bei Entstehen einer Herzinsuffizienz das Volumen im venösen Gefäßsystem und somit das Renin inadäquat hoch für das Blutvolumen bleiben, was Anlass für wiederholte kardiale Dekompensationen ist.
Da der Schweregrad der Erkrankung nicht nur vom Aldosteronexzess abhängt, sondern auch vom Salzkonsum, wird gelegentlich eine episodenhafte Blutdruckproblematik beschrieben (unterschiedliche Ausprägung der Hypertonie während des Alltags im Vergleich zu Urlaub, Kur, Auslandsaufenthalt, Schwangerschaft, etc.).
Nicht zuletzt sollten Anamnese und klinische Untersuchung auch dazu dienen, einem etwaigen Hyperkortisolismus, der in Kombination mit einem Hyperaldosteronismus auftreten kann, auf die Spur zu kommen.

Diagnostik

Das diagnostische Vorgehen folgt einem Stufenschema (Funder et al. 2008; Diederich et al. 2010; Nishikawa et al. 2011).

Hormonelle Diagnostik

Da Aldosteronspiegel, Salz-Wasser-Haushalt sowie Blutdruck faktisch durch alle Blutdruckmedikamente beeinflusst werden, sind auch die Hormonmessungen stets vor diesem Hintergrund zu bewerten. Hinzu kommt, dass die Aldosteronspiegel nicht nur abhängig von der Angiotensinwirkung sind (Renin, ACE-Hemmer, AT1R-Blocker), sondern auch von Natrium und Kalium (Ernährung) sowie ACTH (Stress, Infektion, zirkadiane Rhythmik, u. a.). Die korrekte Interpretation der Ergebnisse aus den Laboruntersuchungen bedarf deshalb der ausführlichen Anamnese. Je schwerer und autonomer der Aldosteronexzess allerdings ist (z. B. ohnehin vollständige Suppression von Renin und Hypokaliämie), desto weniger Einfluss haben die Medikamente auf die Hormonmessungen. Sehr wichtig, immer wieder aber vernachlässigt, sind auch die verwendeten Hormon-Assays, deren Charakteristika unbedingt bekannt sein und an einer eigenen Patientenkohorte überprüft werden sollten.
Der Einfluss von Medikamenten auf Aldosteron und Renin ist in Tab. 1 und 2 angegeben.
Tab. 1
Medikamenteneinfluss auf Renin
Steigerung des Renins
Erniedrigung des Renins
Klinisch weitgehend „neutral“
Alle Diuretika
Betablocker
Alphablocker
ACE-Hemmer und
Clonidin
Kalziumantagonisten
AT1-Rezeptor-Antagonisten
NSAR
(nicht Dihydropyridintyp)
Direkte Reninatagonisten
Serotonin-Reuptake-Inhibitoren
 
(betrifft Reninkonzentration)
MAO-Hemmer
 
Minoxidil
α-Methyl-Dopa
 
Dihydralazin
direkte Reninatagonisten
 
Bestimmte Gestagene
(betrifft Reninaktivität)
 
Zyklusmitte
  
Schwangerschaft
  
Tab. 2
Medikamenteneinfluss auf Aldosteron
Steigerung des Aldosterons
Erniedrigung des Aldosterons
Hohes Renin/hohes Angiotensin
Hypokaliämie
Hyperkaliämie
Im Tagesverlauf zu späte Blutentnahme
Hohes ACTH (Stress, Infektion, Sport, u. v. a. m.)
Medikamente, die die Reninaktivität hemmen
 
ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten
 
Glukokortikoidtherapie
 
Kalziumantagonisten (vom Dihydropyridintyp)

Screening

Hierfür eignet sich die zeitgleiche Messung von Aldosteron und Renin, wobei die Bildung des Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) mit Sensitivtäten und Spezifitäten von >80 % eine im Vergleich zu einem niedrigen Reninspiegel inadäquat hohe Aldosteronsekretion anzeigt. Gleichzeitig müssen zur Kontrolle immer die Kalium- und Kortisolspiegel (ACTH-Einfluss) bestimmt werden.
Indirekte Befunde, die den Diagnoseverdacht auf dieser Stufe stützen können, ist der Nachweis einer Hypokaliämie, ein renaler Kaliumverlust, eine metabolische Alkalose oder eine Hypervolämie. Diese Parameter erhöhen in der Kombination mit dem ARQ die Spezifität, sind bei geringer Sensitivität alleine jedoch ungeeignet.

Bestätigungstest

Auf einen Bestätigunstest kann verzichtet werden, wenn trotz antimineralokortikoider Therapie ein Mineralokortikoidexzess nachweisbar bleibt, z. B. supprimiertes Renin mit Hypokaliämie trotz einer Therapie mit Spironolacton/Eplerenon/Triamteren/Amilorid.
Ansonsten sollte immer ein Bestätigungstest erfolgen. Hierfür eignen sich insbesondere der Kochsalzbelastungstest sowie der Fludrokortisonsuppressionstest (Aldosteron >50 ng/l). Auch die Untersuchung eines 24-h-Urins auf die Diurese von Aldosteron(−metaboliten) kann als Bestätigungstest dienen, wenn Renin unter einer ausreichend hohen Kochsalzzufuhr supprimiert ist.

Differenzialdiagnostik

Überlegungen, die maßgeblich das weitere klinische Management beeinflussen, sind in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 3
Einflussfaktoren für das weitere klinische Management
Entität/Problem
 
Differenzialdiagnose
Relevanz
Unilaterale Erkrankung
Bilaterale Erkrankung
Häufig
Alleiniger Aldosteronexzess
Cosekretion von Kortisol
ca. 5 %
Sporadische Erkrankung
familiäre Erkrankung
ca. 5 %
Benignes Aldosteronom
Nebennierenrindenkarzinom
Selten
Adrenaler Hyperaldosteronismus
Ovarieller Hyperaldosteronismus
Rarität

Unilaterale versus bilaterale Erkrankung

Um diese Entitäten zu differenzieren, helfen der Nebennierenvenenkatheter („Goldstandard“) und bildgebende Verfahren in Dünnschichttechnik (ca. 2 mm). Eine gute Differenzierung bezüglich uni- oder bilateralter Erkrankung ist auch mittels Metomidateszintigraphie möglich. Bei Patienten über 40 Jahren bedeutet der Nachweis eines Nebennierenrindentumors nicht unbedingt, dass dieser auch die Quelle des Aldosteronexzesses ist. Das liegt daran, dass ab einem Alter von ca. 40 Jahren eine Nebennierenläsion im Sinne eines hormoniaktiven Tumors statistisch zu häufig vorkommt (ca. 5 %).

Alleiniger Aldosteronexzess versus Cosekretion von Kortisol

Auch wenn eine klinisch relevante Cosekretion von Kortisol selten vorkommt, so ist diese für die Interpretation von Nebennierenvenenkatheterergebnissen, Szintigraphien und für das postoperative Management von großer Bedeutung. Neben einer guten Anamnese und einer kundigen körperlichen Untersuchung sind die Bestimmungen von 18-Hydroxy- oder 18-oxo-Kortisol bzw. von Kortisol im Dexamethasonhemmtest oder in einem 24-h-Urin wegweisend.

Sporadische Erkrankung versus familiäre Erkrankung

Zum Ausschluss familiärer Formen ist es möglich, eine Gendiagnostik vorzunehmen. Beim glukokortikoidabhängigen Aldosteronismus ist es möglich, über die Bestimmungen von 18-Hydroxy- oder 18-oxo-Kortisol bzw. von Aldosteron und Kortisol im Dexamethasonlangtest die Spur aufzunehmen. Der familiäre Hyperaldosteronismus-Typ-2 ist klinisch definiert und kann durch eine Mutation im Kaliumkanal KCNJ5 charakterisiert sein.

Benignes Aldosteronom versus Nebennierenrindenkarzinom

Das Nebennierenrindenkarzinom fällt über die Bildgebung auf und kommt in der Regel als großer inhomogener Tumor zur Darstellung. Das Frührezidiv oder ein nicht erfolgreich operiertes „Conn-Adenom“ liefern ebenfalls Anlass für eine entsprechende Abklärung.

Adrenaler Hyperaldosteronismus versus ovarieller Hyperaldosteronismus

Das „ovarielle Conn-Syndrom“ stellt eine Rarität dar.

Therapie

Unilaterale Erkrankungen können operiert werden, ein Umstand, der bei Einverständnis des Patienten den Motor für die aufwendige Diagnostik darstellt. Der retroperitoneoskopische Zugang ist heute Standard, gefolgt von transabdominellen mikrochirurgischen Verfahren.
Die medikamentöse Therapie stellt die Alternative zur operativen Intervention dar. In Deutschland ist für die Therapie des Hyperaldosteronismus das Spironolacton zugelassen. Diese Substanz besitzt jedoch eine potente gestagene und antiandrogene Aktivität, was ab 50 mg pro Tag klinisch relevant und labordiagnostisch erfassbar wird. Der Einsatz in niedriger Dosierung und die frühe Kombination mit anderen antimineralokortikoiden Substanzen wie Triamteren oder Amilorid erscheint pathophysiologisch sinnvoll, um an Spironolactondosis zu sparen. Eine Alternative besteht im Einsatz von Eplerenon, was nur für die Therapie der Herzinsuffizienz zugelassen ist und aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit mehrfach am Tag eingenommen werden muss. Ziel der Therapie ist die Beseitigung der Retentionshypervolämie, was sich in der Normalisierung von Renin, proBNP sowie Kalium ausdrückt. Sollte unter diesen Voraussetzung eine Hypertonie fortbestehen, können Vasodilatatoren additiv gut eingesetzt werden.
Die medikamentöse Therapie eignet sich auch dazu, Patienten für eine Operation „vorzubereiten“. Als „Mittelweg“ zwischen Operation und konservativem Prozedere könnte die Alkoholinjektion in Nebennierentumore darstellen. Dem Alkohol wird Kontrastmittel beigemischt; eine gewisse Größe des Aldosteronoms ist hierfür jedoch eine Voraussetzung (ca. 2 cm).
Beim glukokortikoidabhängigen Aldosteronismus kann Prednisolon in niedriger Dosis zusätzlich zu Spironolacton in niedriger Dosierung gegeben werden, womit sich der Hyperaldosteronismus gut kontrollieren lässt.

Verlauf und Prognose

Nicht bei allen Fällen lässt sich durch die operative Intervention eine Normotonie erzielen. Das hat auch Konsequenzen für die medikamentöse Therapie. Dennoch lohnt sich der Weg durch die aufwendige Stufendiagnostik, weil Patienten mit Conn-Syndrom bei gleicher Blutdruckeinstellung wie Patienten mit essentieller arterieller Hypertonie ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen.

Besondere Aspekte

Da Progesteron ein Antimineralokortikoid ist, besteht während einer Schwangerschaft das Blutdruckproblem häufig nicht in dieser Form. Andererseits kommen viele Frauen erst nach der Menopause zur Diagnostik. Wichtig in diesem Zusammenhang ist auch, in welcher Zyklusphase junge Frauen zur Diagnostik kommen – idealerweise in der frühen Follikelphase. Die Pille ist aus folgenden Gründen abzusetzen:
  • Interferenz des Gestagens mit Aldosteron und
  • größere Fraktion an Kortisol, das an Transcortin gebunden ist, mit möglichen Problemen bei der Test- und Katheterdiagnostik
Literatur
Diederich S, Willenberg HS, Schirpenbach C, Hahner S, Quinkler M, für die Sektion Nebenniere, Hypertonie und Steroide der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) (2010) Trotz Kombinationstherapie bleibt der Blutdruck oben? Häufiger als vermutet ist ein primärer Hyperaldosteronismus schuld. MMW 152:32–35
Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF Jr, Montori VM (2008) Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:3266–3281CrossRefPubMed
Nishikawa T, Omura M, Satoh F, Shibata H, Takahashi K, Tamura N, Tanabe A (2011) Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism – the Japan Endocrine Society 2009. Endocr J 58:711–721CrossRefPubMed