Diabetische Nephropathie

Ein wesentlicher klinischer Aspekt der diabetischen Nephropathie besteht darin, dass die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate eng mit einer Verringerung von Lebenserwartung und -qualität sowie einem exzessiven Anstieg insbesondere der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Patienten mit diabetischer Nephropathie machen zurzeit den größten Anteil der dialysepflichtigen Patienten in Deutschland aus. Nach 25-jähriger Diabetesdauer entwickeln etwa 6 % der Patienten mit Typ-1- bzw. nach 15-jähriger Diabetesdauer 28 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes eine fortgeschrittene Nierenfunktionseinschränkung. Etwa 0,8–1 % der Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes erreichen nach 10 Jahren Diabetesdauer trotz therapeutischer Maßnahmen zur Stoffwechselkontrolle eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz.

Die diabetische Nephropathie ist charakterisiert durch die extrazelluläre Matrixzunahme sowohl im glomerulären als auch im tubulären Kompartiment sowie die Verbreiterung der Basalmembranen und resultiert letztlich in der Glomerulosklerose, tubulointerstitieller Fibrose sowie Tubulusatrophie. Frühzeitig treten Schädigungen der auf den glomerulären Basalmembranen aufsitzenden spezialisierten Epithelzellen, den Podozyten, auf. Da die Podozyten an der Bildung des glomerulären Filters maßgeblich beteiligt sind, ist die Entstehung der Proteinurie hierüber zu verstehen. Verursacht werden die Prozesse durch eng miteinander verbundene metabolische und hämodynamische Schädigungsmechanismen. Von zentraler Bedeutung sind vermehrter oxidativer Stress, die Bildung und Akkumulation von sog. „Advanced-Glycation-End-Products“ (AGEs), das vermehrte Vorkommen profibrotischer und -inflammatorischer Zytokine wie TGF-β, die verstärkte Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie der Signaltransduktionskaskade mit Proteinkinase C (PKC) als zentralem Mediator sowie Veränderungen des Rho-Kinasesignalwegs. Während sich die klassische Kimmelstiel-Wilson-Nephropathie in Reinform nur bei einem Teil der Patienten mit langjährigem Diabetes findet, sind morphologische Veränderungen beim Typ-2-Diabetes variabel, und es finden sich gehäuft diffuse Glomerulosklerosen. Dies mag dadurch erklärbar sein, dass insbesondere beim Typ-2-Diabetes der begleitend auftretende arterielle Hypertonus zu pathophysiologischen Nierenveränderungen beiträgt.

Das Risiko einer diabetischen Nephropathie hängt von genetischen Faktoren ab, und nur 40–50 % aller Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes entwickeln letztendlich unabhängig von der Güte der Blutzuckereinstellung eine Nephropathie. Es ist gesichert, dass genetische Faktoren direkt die Entwicklung der diabetischen Nephropathie beeinflussen. Zudem scheinen die beteiligten Gene mit anderen für kardiovaskuläre Risikofaktoren assoziiert zu sein. Die Identifizierung von Risikogenen für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie ist Gegenstand aktueller Forschung. Es handelt sich hier nicht um einzelne Gene, sondern um eine Vielzahl mit geringem Effekt in der Einzelbetrachtung, jedoch aufgrund der Interaktionen und Summe an Effekten um maßgeblich beitragende genetische Risikokonstellationen (sog. komplexe genetische Erkrankung). Trotz umfangreicher Untersuchungen haben Polymorphismusstudien von einem Gen widersprüchliche Befunde erbracht. Genomweite Studien an großen Kollektiven konnten zeigen, dass Risikogene für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie sich auf Chromosomen 7–13, 16 und 18 befinden. Die genauen Gene sind bisher aber nicht bekannt. Letztlich sind die Ergebnisse inkonsistent oder heterogen, vermutlich aufgrund der regionalen Unterschiede. Neuerdings werden auch epigenetische Mechanismen diskutiert.

Das Leitsyndrom der diabetischen Nephropathie ist die Albuminurie. Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten erstmals nach 5 Jahren, Patienten mit Typ-2-Diabetes ab Manifestation ein Albumin-Screening erhalten. Ein positiver albuminurischer Befund kann jedoch nicht zwangsläufig mit der Diagnose einer diabetischen Nephropathie gleichgesetzt werden. Falsch-positive Befunde können beispielsweise daraus resultieren, dass eine Albuminurie im Rahmen von fieberhaften Virusinfekten, Harnwegsinfektionen, bei chronischer und akuter Hyperglykämie, entgleistem arteriellem Hypertonus, einer hypertensiven Nephropathie, dekompensierter Herzinsuffizienz unter starker körperlicher Aktivität auftreten kann. Weiterhin kann trotz fehlender Albuminurie bereits eine mittelgradig bis höhergradig eingeschränkte Nierenfunktion aufgrund einer diabetischen Nephropathie bestehen. Die Ursachen hierfür sind unklar. Einer zusätzlich bestehende Arterio- bzw. Arteriolosklerose scheint hierbei jedoch eine entscheidende Bedeutung zuzukommen. In der Konsequenz kann die Diagnose einer Nephropathie bei Diabetespatienten mit nichtalbuminurischer Niereninsuffizienz nur über einen Nachweis einer eingeschränkten glomerulären Filtrationsrate (GFR) gestellt werden. Deshalb sollte eine jährliche Berechnung der GFR mittels der neuen CKD-EPI-Formel („Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration“) durchgeführt werden. Beachtet werden soll hierbei, dass auch bei Nierengesunden die GFR ab dem 45. Lebensjahr um ca. 1 ml/min/Jahr abnimmt. Kardiovaskuläre Funktionsstörungen wie periphere AVK mit verminderter Gehstrecke, Angina pectoris oder zerebrale Durchblutungsstörungen als Zeichen einer Makroangiopathie treten oft schon vor dem Eintreten einer terminalen Niereninsuffizienz auf, die als Manifestation einer fortgeschrittenen Mikroangiopathie angesehen wird. Symptome einer progressiven Niereninsuffizienz sind unspezifisch und umfassen allgemeine Schwäche, Abgeschlagenheit, Knochenschmerzen (bei sekundärem Hyperparathyreoidismus), renale Anämie und Einschränkungen der Leistungsfähigkeit. Bei ausgeprägter Proteinurie mit nephrotischem Syndrom können Ödeme der Beine und Glieder sowie Anasarka auftreten. Oft haben Patienten mit diabetischer Nephropathie einen erhöhten systolischen Blutdruck und in der 24-h-Blutdruckmessung ist der Tag-Nacht-Rhythmus aufgehoben. Eine diabetische Retinopathie ist zwar bei Patienten mit Typ-1-Diabetes durchaus mit der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie assoziiert, aber nicht bei Typ-2-Diabetes.

Die Albuminurie soll durch den Albumin-Kreatinin-Quotienten im ersten Morgenurin quantifiziert werden. Auf die Verwendung von semiquantitativen Harnstreifentests sowie die Analyse des 24-h-Sammelurins sollte aufgrund methodischer Ungenauigkeiten in Zukunft verzichtet werden. Die Diagnose Albuminurie wird gestellt, wenn zwei hintereinander analysierte Urinproben übereinstimmend positiv sind, bei diskrepantem Befund entscheidet eine dritte Probe. Eine diabetische Nephropathie ist mit hoher Wahrscheinlichkeit anzunehmen, wenn eine persistierende Albuminurie vorliegt und sie keine klinischen oder sonografischen Hinweise (Schrumpfniere, unterschiedliche Nierengröße) für eine nichtdiabetische Genese der Nephropathie ergeben. Empfehlungen zum Screening und zur Diagnostik der diabetischen Nephropathie finden sich in Abb. 1.

Die Albuminurie und die Einschränkung der Nierenfunktion ist ein unspezifischer Befund, der bei vielen Nierenerkrankungen auftritt.

Differenzialdiagnostische Hinweise für das Vorliegen einer anderen Genese der Nephropathie geben folgende Befunde:

Besteht aufgrund der o. g. Befunde der Verdacht auf eine primär renale Erkrankung oder eine systemische Erkrankung mit Nierenbeteiligung, sollte der Befund durch eine Nierenbiopsie geklärt werden.

Die Progressionsverzögerung der Niereninsuffizienz sowie die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität stehen für Patienten mit diabetischer Nephropathie im Vordergrund. Möglicherweise haben die zur Verfügung stehenden Interventionen einen günstigen Einfluss auf beide Behandlungsziele. Als besonders vorteilhaft hat sich eine an Therapiezielen orientierte antidiabetische, antihypertensive und lipidmodifizierende Langzeittherapie erwiesen. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist das Therapieziel die normnahe Glykämie (HbA1c 6,5–7,5 %). Nach Ergebnissen der DCCT („Diabetes Control and Complication Trial“) sind die intensivierte vs. konventionelle Insulintherapie sowie das Ausmaß der täglichen Blutglucoseschwankung von untergeordneter Bedeutung. Entscheidend ist die erzielte Absenkung des HbA1c-Wertes. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass die Manifestation und Progression einer diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch eine normnahe glykämische Kontrolle günstig beeinflusst werden kann. Allerdings sollte eine zu aggressive Absenkung des HbA1c-Wertes, insbesondere durch viele Medikamente, vermieden werden, da sie in der ACCORD-Studie zu einem Anstieg der Mortalität führte. Bei makroangiopathischen Komplikationen sowie Hypoglykämiewahrnehmungsstörungen sollte ein HbA1c von 7–7,5 % angestrebt werden, im höheren Alter sogar von 7,5–8 %.

Schwere Hyopglykämien, Gewichtszunahme sowie Kombination von oralen Antidiabetika und Insulin stehen in Verdacht, die Mortalität sowie Morbidität von Patienten mit Typ-2-Diabetes zu erhöhen. Um positive Effekte der antidiabetischen Therapie auf das Überleben zu erzielen, kann eine Behandlungsdauer von mindestens 10 Jahren notwendig sein. Aufgrund dieser Zusammenhänge sollte die Vereinbarung von individuellen Stoffwechselzielen frühzeitig erfolgen. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion sind die Therapieempfehlungen und Kontraindikationen der Antidiabetika bei der Niereninsuffizienz zu beachten (Tab. 1). In Bezug auf patientenrelevante Langzeiteffekte sind Sulfonylharnstoffe und Metformin am besten evaluiert. Die Langzeiteffekte von Gliniden, Gliptinen und GLP-1-Analoga sind bisher unzureichend evaluiert.

Der Verlauf der diabetischen Nephropathie sowie die Überlebensprognose lassen sich durch eine antihypertensive Therapie beeinflussen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll der Blutdruck entgegen früheren Empfehlungen nicht unter 135/80 mmHg gesenkt werden. Insbesondere sollten ACE-Hemmer oder AT1-Blocker zur einer Verminderung des erhöhten glomerulären Filtrationsdruckes und zu einer Stabilisierung der glomerulären Ultrafiltrationsbarriere eingesetzt werden. Auch die Abschwächung der verschiedenen multiplen renalen Effekte von Angiotensin II führt zu einer Progressionsverzögerung der diabetischen Nephropathie. Entsprechend der Begleiterkrankungen sollten andere Antihypertensiva kombiniert werden, wobei die unter Betablockern beobachtbare Gewichtszunahme eine ungünstige Begleiterscheinung darstellt. Daher sollten stoffwechselneutrale Antihypertensiva wie Kalziumantagonisten bevorzugt werden. Bei einer Proteinurie >1 g/24 h kann trotz guter Blutdruckeinstellung in Ausnahmefällen unter enger Überwachung eine Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Quotienten mittels eines ACE-Hemmers oder eines AT1-Blockers sinnvoll sein. Generell kann dieses Vorgehen allerdings nicht mehr empfohlen werden, da kardiovaskuläre Risikopatienten in der ONTARGET-Studie unter Doppelblockade ein erhöhtes Auftreten von akutem Nierenversagen zeigt. Deshalb muss unbedingt eine Arteriosklerose bzw. eine manifeste Nierenarterienstenose vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Die Erwartung an die Medikamentengruppe der Renin-Inhibitoren (Aliskiren) konnte nicht erfüllt werden. Die ALTITUDE-Studie zeigte bei einer Zwischenauswertung in der Gruppe der mit Aliskiren + ACE-Hemmer oder Aliskiren + AT1-Blocker behandelten Patienten einen relevanten Anstieg von Schlaganfällen und renalen Komplikationen. Deshalb wurde die Studie abgebrochen. Aufgrund einer Neubewertung durch die European Medicine Agency (EMA) ist die Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder AT1-Blockern seit Februar 2012 für Diabetes mellitus sowie bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) kontraindiziert. Durch eine Begrenzung der Kochsalzzufuhr (Ziel 6 g/Tag) kann die arterielle Hypertonie oftmals besser eingestellt werden. Eine Trinkmengenrestriktion auf unter 2 l kann die Blutdruckeinstellung erleichtern, eine Trinkmenge von mehr als 2 l wirkt einer Nierenschädigung nicht entgegen, sondern fördert diese aufgrund der schon vorliegenden Hyperperfusion. Von überragender Bedeutung im Bezug auf kardiovaskuläre und renale Komplikationen ist die Beendung eines Nikotinkonsums. Ein aktiver Lebensstil mit körperlicher Bewegung im Alltag und regelmäßiger sportliche Betätigung (3-mal wöchentlich ca. 40 min) sollte, eine ausreichende Sporttauglichkeit vorausgesetzt, jedem Patienten empfohlen werden. Patienten mit einer diabetischen Nephropathie sollten im Rahmen der Behandlung auf eine kontrollierte Proteinzufuhr hingewiesen werden (0,8–1,0 g Protein/kg KG/Tag). Allerdings ist unklar, ob diese Therapie auch unter optimaler Blockade des Renin-Angiotensin-Systems die Progression der diabetischen Nephropathie verhindern kann. Insbesondere bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz muss eine übermäßige Eiweißrestriktion unbedingt vermieden werden, um Mangelzuständen an essentiellen Aminosäuren und einer katabolen Stoffwechsellage vorzubeugen.

Kontrovers diskutiert wird weiterhin, ob eine lipidmodifizierende Therapie mit Statinen die Progression einer diabetischen Nephropathie verlangsamt. Möglicherweise stehen hier pleiotrope Effekte von Statinen im Vordergrund und weniger die Senkung des LDLs. Während in frühen Stadien einer durch diabetische Nephropathie eingeschränkten Nierenfunktionsstörung eine Statintherapie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren kann, sind die Ergebnisse bei fortgeschrittenen dialysepflichtigen Patienten eher enttäuschend („numbers needed to treat“ >30). Daher sollte frühzeitig mit einer Statintherapie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie begonnen werden. Bei einer GFR <50 ml/min müssen die Medikamente Novastatin, Simvastatin und Rosovastatin in der Dosis reduziert werden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten nach den Richtlinien für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz behandelt werden. Die beste Nierenersatztherapie für Diabetiker ist die Nierentransplantation, bei Typ-1-Diabetikern auch als kombinierte Nieren-Pankreas-Transplantation. Eine Behandlung der renalen Anämie und des sekundären Hyperparathyreoidismus sollte nach den Empfehlungen für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz erfolgen.

Durch eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hausärzten, allgemein tätigen Internisten, Nephrologen und Diabetologen kann eine rechtzeitige Diagnose und adäquate Therapie zu einer Verlangsamung der Progression der diabetischen Nephropathie, wenn auch nicht vollständigen Verhinderung, erreicht werden. Hierdurch kann die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessert und die Morbidität und Mortalität reduziert werden.