DGIM Innere Medizin
Autoren
Bettina Mirgeler und Hendrik Lehnert

Diabetische Retinopathie

Für die diabetische Retinopathie (DR) als häufigste mikrovaskuläre Komplikation bei Diabetes mellitus gibt es in Deutschland nicht zuletzt aufgrund des interdisziplinären Charakters der Erkrankung gleich mehrere Leitlinien: die „Nationale Versorgungsleitlinie zu Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes“ der Bundesärztekammer, Kassenärztlichen Bundesvereinigung) und AWMF, das Supplement „Diabetische Retinopathie und Makulopathie“ und die Leitlinie „Diabetische Retinopathie“ der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) und des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands (BVA). Aktuellen Schätzungen der International Diabetes Foundation zufolge werden bis 2040 weltweit 600 Millionen Menschen an Diabetes mellitus erkrankt sein. Von diesen leben 400–500 Millionen Menschen in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen (IDF). Hier stellt das interdisziplinäre Management der Erkrankung besondere Herausforderungen an die jeweiligen Gesundheitssysteme, da insbesondere spezifische Leitlinien oftmals nicht erstellt sind. Um dem Umstand deutlicher infrastruktureller Unterschiede bezüglich Umsetzbarkeit, Nachhaltigkeit und Kosteneffektivität gerecht zu werden, entwickelte der International Council of Ophthalmology (ICO) 2013 erstmals die „Guidelines for Diabetic Eye Care“ unter Berücksichtigung lokaler Gegebenheiten auch in Entwicklungsländern und Ländern der „Zweiten“ und „Dritten Welt“.

Einleitung

Für die diabetische Retinopathie (DR) als häufigste mikrovaskuläre Komplikation bei Diabetes mellitus gibt es in Deutschland nicht zuletzt aufgrund des interdisziplinären Charakters der Erkrankung gleich mehrere Leitlinien. Die „Nationale Versorgungsleitlinie zu Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes“ (NVL Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes 2015), herausgegeben durch BAEK (Bundesärztekammer), KBV (Kassenärztliche Bundesvereinigung) und AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften), wurde erst 2015 überarbeitet. Ferner existiert das Supplement mit Praxisempfehlungen „Diabetische Retinopathie und Makulopathie“ (Hammes et al. 2016). Die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG) hat gemeinsam mit dem Berufsverband der Augenärzte Deutschlands (BVA) die Leitlinie Nr. 20 „Diabetische Retinopathie“ herausgegeben (DOG und BVA 2011).
Aktuellen Schätzungen der International Diabetes Foundation zufolge werden bis 2040 weltweit 600 Millionen Menschen an Diabetes mellitus erkrankt sein. Von diesen leben 400–500 Millionen Menschen in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen (IDF). Hier stellt das interdisziplinäre Management der Erkrankung besondere Herausforderungen an die jeweiligen Gesundheitssysteme, da insbesondere spezifische Leitlinien oftmals nicht erstellt sind. Um dem Umstand deutlicher infrastruktureller Unterschiede bezüglich Umsetzbarkeit, Nachhaltigkeit und Kosteneffektivität gerecht zu werden, entwickelte der International Council of Ophthalmology (ICO) 2013 erstmals die „Guidelines for Diabetic Eye Care“ unter Berücksichtigung lokaler Gegebenheiten auch in Entwicklungsländern und Ländern der „Zweiten“ und „Dritten Welt“.

Epidemiologie

Die diabetische Retinopathie ist eine mit der Zeit fortschreitende Erkrankung, sodass mit einer verbesserten allgemeinen Gesundheitsversorgung mehr Diabetiker früh diagnostiziert werden. Typischerweise ist die Prävalenz der diabetischen Retinopathie in frühen Stadien des Diabetes niedriger, sodass in Ländern mit hohem Einkommen und guter Gesundheitsversorgung sinkende Prävalenzen beobachtet werden.
Dennoch gilt die diabetische Retinopathie in vielen Ländern nach wie vor als häufigste vermeidbare Erblindungsursache unter Erwachsenen im arbeitsfähigen Alter (Wong et al. 2018). Die „Global Burden of Disease Study“ von 2010 schätzte die Prävalenz an diabetischer Retinopathie Erblindeter auf 0,8 Millionen und die Prävalenz durch diabetische Retinopathie Sehbeeinträchtigter auf 3,7 Millionen weltweit. Die Prävalenz der diabetischen Retinopathie (alle Erkrankungsstadien) übersteigt diese Zahlen nochmals exorbitant mit 92 Millionen. Unter den häufigsten Erblindungsursachen belegte die diabetische Retinopathie 1990 und 2010 den 5. Platz (Tab. 1).
Tab. 1
Häufigste Erblindungsursachen weltweit 2010 (Bourne et al. 2013)
Katarakt
Unkorrigierte Fehlsichtigkeit
Makuladegeneration
Glaukom
Diabetische Retinopathie
33,4 % (95 %-KI: 29,6–36,4 %)
20,9 % (95 %-KI: 15,2–25,9 %)
6,6 % (95 %-KI: 6,0–7,9 %)
6,6 % (95 %-KI: 5,9–7,9 %)
2,6 % (95 %-KI: 2,2–3,4 %)
KI, Konfidenzintervall

Stadieneinteilung

Prinzipiell wird eine nichtproliferative Form der diabetischen Retinopathie (NPDR), bei der keine Neovaskularisationen gefunden werden, von einem proliferativen Stadium (PDR) abgegrenzt. Die NPDR teilt man nach ICO in 4 Schweregrade ein:
  • Keine apparente diabetische Retinopathie: Keine Netzhautveränderungen
  • Milde NPDR: Mikroaneurysmen, keine weiteren Veränderungen
  • Mäßige NPDR: Mikroaneurysmen und weitere Veränderungen (punktförmige und fleckige intraretinale Blutungen, harte Exsudate, Cotton-Wool-Spots) sowie perlschnurartige Venen in maximal 1 Quadranten
  • Schwere NPDR: Für diese Diagnose muss mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegen (4-2-1-Regel):
    • Mehr als 20 Mikroaneurysmen und intraretinale Blutungen in jedem der 4 Quadranten
    • Perlschnurartige Venen in mindestens 2 Quadranten
    • Intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (IRMA) in mindestens 1 Quadranten
Nach dem Vorhandensein pathologischer Gefäßneubildungen wird davon die proliferative diabetische Retinopathie abgegrenzt:
  • Kriterien der schweren NPDR müssen erfüllt sein, zusätzlich mindestens eines der folgenden Kriterien:
    • Neovaskularisationen,
    • Glaskörperblutung oder
    • präretinale Blutung.
Die typischen Veränderungen der Netzhaut sind gut untersucht und basieren im Wesentlichen auf 2 Pathomechanismen:
  • Neovaskularisationen durch Ischämie der Netzhaut mit konsekutiver Ausschüttung von Wachstumsfaktoren wie VEGF („vascular endothelial growth factor“). Die entstehenden Gefäße sind typischerweise fragil, und so kommt es zu intraretinalen Blutungen, die bei Abheilung fibrotisch umgewandelt werden. Dieses neu formierte Bindegewebe kann kontrahieren oder im Bereich der Iris zur Verlegung des Kammerwinkels führen. Eine Netzhautablösung bzw. ein Anstieg des Augeninnendrucks (neovaskuläres Glaukom) mit Verlust des zentralen Sehens und des Gesichtsfeldes bis hin zur Erblindung können die Folge sein.
  • Erhöhte Gefäßpermeabilität mit Ödembildung sowie begleitende Ischämie in der Makula führen zu einer Minderung der Sehschärfe.
Diskutiert werden außerdem genetische und epigenetische Faktoren ebenso wie die Bildung freier Radikale in der Netzhaut, „advanced glycation end products“ und proinflammatorische Faktoren.
Hiervon abgegrenzt wird von der ICO zusätzlich das diabetische Makulaödem (DME, „diabetic macular edema“) mit eigener Stadieneinteilung, da der Krankheitsverlauf unabhängig vom Vorliegen oder Fortschreiten der diabetischen Retinopathie auf das Sehvermögen Einfluss nehmen kann. Es werden folgende Formen in Abhängigkeit von einer Beteiligung der Fovea, dem Zentrum des schärfsten Sehens, unterschieden:
  • Kein diabetisches Makulaödem
  • Non-center-involving DME: Verdickung der Makula, jedoch ohne Beteiligung des zentralen Bereichs (Durchmesser 1 mm)
  • Center-involving DME: Ödem der Makula inklusive Beteiligung des zentralen Anteils

Screeninguntersuchungen

Regelmäßiges Screening ist ein kostengünstiges und zweckmäßiges Instrument im Management der diabetischen Retinopathie. Nach ICO-Empfehlungen muss dieses nicht notwendigerweise von Augenärzten durchgeführt zu werden, medizinisches Personal mit entsprechender Unterweisung in der Abschätzung des Schweregrades ist genauso geeignet.
Verfolgt werden mehrere Ziele: Da die diabetische Retinopathie und in manchen Fällen sogar das diabetische Makulaödem fast immer ohne vom Patienten wahrnehmbare Sehverschlechterung auftreten, kann der optimale Therapiezeitpunkt leicht verpasst werden und häufig nur noch eine Stabilisierung oder mäßige Sehverbesserung erzielt werden. Eine Untersuchung auf das Vorliegen einer diabetischen Retinopathie ist auch für die Betreuung kardiovaskulärer Erkrankungen wichtig. Denn das kardiovaskuläre Risiko ist insbesondere bei Typ-1-, aber auch bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit diabetischer Retinopathie deutlich höher als bei Menschen mit Diabetes, aber ohne diabetischer Retinopathie. Selbst bei einer Adjustierung für starke Risikofaktoren deuten bereits einzelne Mikroaneurysmen unabhängig davon auf eine erhöhte Mortalität hin (NVL Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes 2015).
Als geeignete Screeningverfahren nennen die Leitlinien der ICO eine Messung der Sehschärfe (mit und ohne Korrektur) sowie eine Beurteilung der Retina (Funduskopie), wobei direkte oder indirekte Funduskopie der Fundusfotografie im Screening ebenbürtig sind. Beide Untersuchungen sind als Basisuntersuchung immer durchzuführen.
Ergänzt wird durch den Ophthalmologen eine Spaltlampenuntersuchung des vorderen Augenabschnitts und Fundusuntersuchung in Mydriasis. Die Untersuchung der Retina muss hier beidseitig und mit dilatierter Pupille durchgeführt werden, um auch periphere Abschnitte beurteilen zu können. Gonioskopie, Messung des Augeninnendrucks, Fluoreszenzangiografie und optische Kohärenztomomografie (OCT) können sich je nach Stadium anschließen.
Fluoreszenzangiografie dient der Detektion einer makulären oder peripheren Ischämie. Dieses Verfahren dient der Indikationsstellung zur fokalen Lasertherapie (u. a. Darstellung der Leckagestellen), bei der Indikationsstellung zur intravitrealen Medikamententherapie (u. a. Darstellung der Makuladurchblutung) und in Einzelfällen bei der Indikationsstellung zur panretinalen Laserkoagulation, wenn z. B. intraretinale mikrovaskuläre Anomalien von Neovaskularisationen unterschieden werden sollen.
OCT dient der Differenzialdiagnose einer diabetischen Makulopathie, die als potenziell therapiebedürftig eingeschätzt wird. Sie soll außerdem zur Indikationsstellung und Verlaufskontrolle einer IVOM-Therapie (intravitreale operative Medikamenteneingabe) bei diabetischem Makulaödem verwendet werden. Die OCT liefert mit unschädlichem Laserlicht Bilder der Netzhaut mit einer Auflösung von etwa 4 μm, die ähnlich zu histologischen Schnitten die verschiedenen Schichten der Retina darstellen. So können morphologische Veränderungen und die Dicke der Netzhaut und ihrer Schichten erkannt und gemessen werden. Durch wiederholte Untersuchungen können der zeitliche Verlauf der morphologischen Veränderungen genau beurteilt und damit z. B. das Ansprechen einer Therapie quantifiziert werden.

Kontrollintervalle

Die nachfolgenden Kontrolluntersuchungen sollten im Wesentlichen alle Screeninguntersuchungen wiederholen, ihr Intervall sollte dem Stadium der diabetischen Retinopathie angepasst sein.
So benötigen Patienten ohne oder mit milder NPDR eine Folgeuntersuchung nach 1–2 Jahren. Mäßige NPDR sollte in 6–12 Monaten nachuntersucht werden und im Falle einer schweren NPDR sogar in längstens 3 Monaten. Ist eine PDR eingetreten, sollten monatliche Kontrollen stattfinden.
Die empfohlenen Kontrollintervalle nach Erkrankungsstadium sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Empfohlene Kontrollintervalle nach Erkrankungsstadium
 
Schweregrad
Kontrolluntersuchungen beim Ophthalmologen
Diabetische Retinopathie
Keine DR
Wiederholung des Screenings nach 1–2 Jahren
Milde NPDR
6–12 Monate
Mäßige NPDR
3–6 Monate
Schwere NPDR
<3 Monate; frühe panretinale Laserkoagulation erwägen
PDR
<1 Monat; panretinale Laserkoagulation erwägen
Stabile PDR (in Behandlung)
6–12 Monate
Diabetisches Makulaödem
Non-center-involving DME
3–6 Monate; fokale Laserkoagulation erwägen
Center-involving DME
1–3 Monate; fokale Laserkoagulation oder IVOM erwägen
Stabiles DME
3–6 Monate
DR, diabetische Retinopathie; DME, diabetisches Makulaödem; IVOM, intravitreale operative Medikamentengabe; PDR, proliferative diabetische Retinopathie; NPDR, nichtproliferative diabetische Retinopathie

Therapie

Basis einer jeden zielgerichteten Therapie ist die Optimierung von Risikofaktoren. In großen Studien (ETDRS, ADVANCE, ACCORD, UKPDS) konnten in den letzten Jahren sowohl eine normnahe glykämische Kontrolle mit einem HbA1c <7 %, ein normnaher Blutdruck sowie die Behandlung einer Dyslipidämie mit einer Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung in Verbindung gebracht werden.
Die spezifische Therapie erfolgt stadiengerecht und richtet sich nach dem Vorliegen von Neovaskularisationen und eines diabetischen Makulaödems.
Zentrales Element bei PDR und im Einzelfall bei schwerer NPDR ist die panretinale Laserkoagulation. Vorteile für eine intravitreale Medikamentengabe bei PDR konnten nicht gezeigt werden, Therapiesicherheit allerdings schon (ICO 2013) (Ein Update erfolgte 2016). Als Substanzen kommen die VEGF-Inhibitoren Aflibercept, Ranibizumab und Bevacicumab infrage, wobei Bevacicumab in Deutschland „off-label“ eingesetzt wird. Zu bedenken sind ein erhöhtes Endophthalmitisrisiko ebenso wie höhere Therapiekosten und ein nur für die Dauer der Medikamentengabe dauernder therapeutischer Effekt. Bei der panretinalen Laserkoagulation ist der Sauerstoffbedarf an den behandelten Stellen der Retina dauerhaft verringert. Limitation erfährt die Methode durch eine zu große Nähe der Läsionen zur Fovea, ein Mindestabstand von 300–500 μm ist notwendig.
Liegt zusätzlich ein Makulaödem vor, muss je nach Sehschärfe, also fovealer Beteiligung, vorgegangen werden:
  • Keine Foveabeteiligung: Eine fokale oder Grid-Laserkoagulation kann angeboten werden, um den Befund zu stabilisieren und den Visus zu erhalten. Bei guter Blutzuckereinstellung ist ein beobachtendes Vorgehen gerechtfertigt, da das Risiko einer Sehverschlechterung geringer ist, wenn die Fovea nicht beteiligt ist.
  • Mit Foveabeteiligung ohne Visusverschlechterung: 3 Behandlungsstrategien kommen in Frage – alternativ beobachtende Haltung mit engmaschigen Befundkontrollen und Einsatz von VEGF-Inhibitoren nur im Falle einer Befundverschlechterung, primäre IVOM mit VEGF-Inhibitoren und fokale oder Grid-Laserbehandlung zusätzlich zu IVOM.
  • Mit Foveabeteiligung und Visusverschlechterung: Eine IVOM sollte primär mit VEGF-Inhibitoren angeboten werden, wenn der morphologische Makulabefund einen positiven Effekt dieser Maßnahme auf die Sehfähigkeit erwarten lässt und der Visus mindestens 0,05 beträgt.
Ist das Ansprechen auf die IVOM mit VEGF-Inhibitoren nach 24-wöchiger Therapie unzureichend oder fehlend, können auch Kortikosteroide (Dexamethason- und Fluocinolonacetonid-Implantate) versucht werden. Sie gelten als Mittel der 2. Wahl, da sie bei einem Teil der Patienten zu erheblichen Augendrucksteigerungen führen oder zunehmende Linsentrübungen verursachen können.
Ultima Ratio bei komplikativem Verlauf mit traktiver Ammotio der Retina ist die Vitrektomie.

Therapie in „besonderen Umständen“: Diabetisches Makulaödem, Schwangerschaft, begleitende Katarakt

Das Vorliegen einer Katarakt verändert den Stellenwert der IVOM erheblich, da je nach Stadium der Katarakt eine für die Laserkoagulation nötige freie Sicht des Therapeuten auf die Retina eventuell nicht gegeben ist. Die Therapie einer diabetischen Retinopathie oder eines diabetisches Makulaödems sollte außerdem einer Kataraktoperation vorausgehen, da der Verlauf von diabetischer Retinopathie und diabetischem Makulaödem beschleunigt werden kann.
Schwangere Patientinnen mit Diabetes mellitus sollten einem Screening auf diabetische Retinopathie kurz nach Bestätigung der Schwangerschaft unterzogen werden und nochmals nach 28 Wochen, falls die Erstuntersuchung unauffällig war. Liegt bereits eine diabetische Retinopathie vor, sollten die Kontrollen engmaschiger (zusätzlich in der 16. und 20. Schwangerschaftswoche) wiederholt werden. Das Vorliegen einer diabetischen Retinopathie stellt keine Kontraindikation für eine vaginale Geburt dar.
Literatur
Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e.V. (BVA) und Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG). Leitlinie Nr. 20 Diabetische Retinopathie
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