DGIM Innere Medizin
Autoren
Eric Schulze-Bahr

Early Repolarization Syndrome

Beim frühen Repolarisationssyndrom („early repolarisation syndrome“, ERS) kommt es am Ende des QRS-Komplexes zu spezifischen EKG-Abnormitäten (J-Punkt-Elevation von mehr als 1 mm in zwei oder mehr benachbarten EKG-Ableitungen inferior bzw. inferolateral). Das ERS ist mit idiopathischem Kammerflimmern und dem plötzlichen Herztod in jungen Jahren assoziiert. Liegen keine kardialen Symptome vor, wird von einer frühen (pathologischen) Repolarisationsstörung gesprochen. Entscheidend für die Diagnose ist die Morphologie des terminalen QRS-Komplexes im EKG. Physiologische, frühe Repolarisationsauffälligkeiten sind abzugrenzen. Eine klare therapeutische Einordnung und Vorgaben bezüglich der isolierten EKG-Veränderung im Sinne einer frühen Repolarisationsstörung gibt es derzeit nicht; insgesamt besteht hier ein konservativ-abwartendes Prozedere. Eine ICD-Implantation kann im Einzelfall oder bei Symptom in Erwägung gezogen werden.

Definition

Das frühe Repolarisationssyndrom („early repolarisation syndrome“, ERS) ist eine relativ neue Krankheitsentität, bei der in den inferolateralen Ableitungen am Ende des QRS-Komplexes spezifische EKG-Abnormitäten zu finden sind. Das ERS ist mit idiopathischem Kammerflimmern und dem plötzlichen Herztod in jungen Jahren assoziiert und hierbei mit anderen Repolarisationserkrankungen verwandt.
Von einer frühen Repolarisationsstörung („early repolarisation pattern“, ER-EKG-Pattern) wird gesprochen, wenn die für das ERS typische EKG-Veränderung (J-Punkt-Elevation von mehr als 1 mm in zwei oder mehr benachbarten EKG-Ableitungen inferior bzw. inferolateral) aufgezeichnet wird und keine kardialen Symptome vorliegen.
Häufige, benigne Repolarisationsstörungen in den anteroseptalen Ableitungen sind hiervon abzugrenzen, die in aller Regel nicht zu Kammertachykardien führen.
Das ERS ist den sog. seltenen Erkrankungen (Prävalenz <1:2000) zuzuordnen. Diagnostik und Therapie finden daher oft in Referenzzentren statt.

Pathophysiologie und Genetik

Obgleich vereinzelt familiäre Formen von idiopathischen Kammerflimmern bzw. ERS bekannt sind oder. eine positive Familienanamnese für plötzlichen Herztod besteht, ist eine familiäre Häufung des ERS eher ungewöhnlich. Wenn geschieht dieses mit einer autosomal dominanten Vererbung und inkompletten Penetranz. In zwei unabhängigen, populationsbasierten Studien fanden sich erste Hinweise auf eine Erblichkeit des ER-EKG-Patterns in der allgemeinen Bevölkerung (Noseworthy et al. 2011; Reinhard et al. 2011), aber definitive Hinweise bestehen nicht, sondern sind familienbasiert (Haissaguerre et al. 2008a).
Im Rahmen einer Kandidaten-Genuntersuchung für ERS wurde bei einer Patientin mit idiopathischem Kammerflimmern und typischem ERS eine Genmutation im KCNJ8-Gen identifiziert, die in einem ATP-sensitiven Kaliumkanal liegt und mit einem sog. „gain-of-function“ assoziiert ist (Haissaguerre et al. 2009a; Medeiros-Domingo et al. 2010). Darüber hinaus wurden vereinzelt Mutationen in Kalziumkanalgenen, insbesondere L-Typ-Kalziumkanalgene (CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1) (Burashnikov et al. 2010), als auch Mutationen mit Funktionsverlust im kardialen Natriumkanalgen SCN5A (Watanabe et al. 2011) beschrieben.
Zusammengefasst handelt es sich beim ERS um einen heterogene, genetisch bedingte Ionenkanalerkrankung. Der Gesamtanteil der bislang genetisch aufgeklärten Patienten mit ERS liegt derzeit noch bei 10–20 %.
Die Indikation für eine diagnostische molekulargenetische Untersuchung ist derzeit eine Einzelfallentscheidung (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad C, Empfehlungen der DGK/DGPK).

Epidemiologie

In der allgemeinen Bevölkerung scheint das ER-EKG-Pattern (>1 mm) in den inferolateralen Ableitungen in 1–13 % aufzutreten, in Fällen mit idiopathischem Kammerflimmern dagegen in 15–70 %. Bei Kindern scheint es darüber hinaus deutlich prävalenter zu sein, ebenso stellt das männliche Geschlecht ein prädisponierender Faktor (Geschlechterverteilung: 70 % männlich, 30 % weiblich). Die Prävalenz des ER-EKG-Patterns nimmt jedoch mit zunehmendem Alter ab, was bei Männern einen Einfluss von Geschlechtshormonen nahelegt. Die frühe Repolarisationsstörung ist häufiger bei jungen sportlichen Erwachsenen und Afroamerikanern sowie Athleten (Junttila et al. 2011). Auch wird von südostasiatischen Völkern eine erhöhte Prävalenz des ER-Pattern beschrieben (Haruta et al. 2011). Eine Provokation des ER-Patterns kann unter erhöhtem vagalen Tonus, Hypothermie als auch Hyperkalzämie auftreten. Weitere auffällige elektrokardiographische Veränderungen können sein: Bradykardie, ein verbreiterter QRS-Komplex, ein kurzes QT-Intervall oder eine linksventrikuläre (septale) Hypertrophie (Noseworthy et al. 2011). Darüber hinaus besteht gelegentlich ein elektrokardiographisches Overlap- bzw. Brugada-Syndrom; in 11–15 % der Brugada-Syndrom-Patienten kann in den inferolateralen Ableitungen eine frühe Repolarisationsstörung identifiziert werden. Bei Patienten mit einem ERS ist das frequenzkorrigierte QT-Intervall tendenziell kürzer, ohne jedoch signifikant verkürzt zu sein.
Unter Berücksichtigung der möglicherweise hohen Prävalenz des ER-EKG-Patterns in der allgemeinen Bevölkerung scheint es wahrscheinlich, dass das ERS eine polygene Basis hat und es eine Reihe von Phänokopien einschließlich nicht genetischer Faktoren gibt. Eine vor kurzem veröffentlichte, genomweite Assoziationsstudie in drei unabhängigen europäischen Populationen hat acht putative chromosomale Loci identifizieren können, die mit früher Repolarisationsstörung assoziiert scheinen (Sinner et al. 2012). Interessanterweise zeigte sich die strengste Assoziation mit polymorphen Markern im Bereich des KCND3-Gens (Kv4.3), das einen Kaliumkanal für den transienten Auswärtskaliumstrom I(to) (KV4.3) kodiert. In anderen Studien konnten jedoch diese Beobachtungen nicht repliziert werden.

Klinik

Im Jahre 1953 hat Osborn die für das ERS klassische J-Welle in experimenteller Hypothermie beschrieben (Osborn 1953). Diese wurde zunächst in Hunden, die während der Hypothermie spontanes Kammerflimmern bekamen, aufgezeichnet, wobei kurz hiervor sich eine J-Welle ausprägte. Aufgrund dieser Experimente wurde die EKG-Abnormalität zunächst als Osborn-Welle („Osborn wave“ oder „J-wave“) bezeichnet. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, dass hypothermische J-Wellen im Oberflächen-EKG am ehesten eine vergrößerte Dispersion der frühen Repolarisation darstellen, die auf eine inhomogene Verkürzung des epikardialen Aktionspotenzials im Vergleich zum Endocardium zurückzuführen ist (Antzelevitch und Yan 2010).
Elektrokardiogramme mit einer frühen Repolarisationsstörung sind häufig und charakterisiert durch eine J-Punkt-Elevation und ST-Segment-Elevation. In den Brustwandableitungen (anteroseptal) wird die frühe Repolarisationsstörung als gutartig eingeschätzt, jedoch zeigen Befunde, dass das Auftreten von J-Punkt-Erhöhungen bzw. J-Wellen in den inferolateralen Ableitungen mit idiopathischem Kammerflimmern assoziiert ist (ERS) (Haissaguerre et al. 2008b; Rosso et al. 2008; Abe et al. 2010; Nam et al. 2008; Derval et al. 2011; Rosso et al. 2011). Darüber hinaus ist das ER-EKG-Pattern assoziiert mit einem erhöhten Risiko für einen rhythmogenen Tod und Mortalität in epidemiologischen Studien, entweder als primäre Ursache für plötzlichen Herztod oder in Verbindung mit anderen kardialen Erkrankungen (Tikkanen et al. 2009; Sinner et al. 2010; Haruta et al. 2011; Patel et al. 2010).
Mittlerweile ist eine Reihe von Patienten mit zuvor idiopathischem Kammerflimmern beschrieben, die in den inferolateralen Ableitungen das typische frühe Repolarisationspattern aufweisen. In mindestens fünf Patientenkontrollstudien konnte gezeigt werden, dass eingehäuftes Vorliegen eines ER-EKG-Patterns mit idiopathischem Kammerflimmern (über 300 Patienten) assoziiert ist (Haissaguerre et al. 2008b; Rosso et al. 2008; Abe et al. 2010; Nam et al. 2008; Derval et al. 2011; Rosso et al. 2011).
Patienten mit einem plötzlichen überlebten Herztod auf der Basis von idiopathischem Kammerflimmern oder polymorphen Kammertachykardien und unter Anwesenheit des diagnostischen EKG in den inferolateralen Ableitungen (Abb. 1) haben einen ERS. In ähnlicher Weise kann dies bei Opfern eines plötzlichen Herztodes mit negativer kardialer und anderweitiger Autopsie diagnostiziert werden, wenn retrospektiv ein solches EKG aufgezeichnet wurde.
Maligne ventrikuläre Kammertachykardien und Kammerflimmern sind oft die erste und erwartete Manifestation des ERS, da die diagnostischen EKG-Veränderungen per se unbemerkt sind und oft zufällig auffallen. Das Auftreten von Kammertachykardien scheint unmittelbar assoziiert zu sein mit einer Zunahme der Amplitude bzw. J-Punkt-Elevation vor dem Beginn der Kammerflimmern-Episode, welches üblicherweise bei einer „Short-long-short“-Sequenz getriggert ist und im Rahmen dessen eine kurz angekoppelte, ventrikuläre Extrasystole die Kammertachykardie initiiert (Nam et al. 2010). In der Mehrzahl der populationsbasierten Studien konnte gezeigt werden, dass Individuen mit einem ERS in den inferolateralen Ableitungen ein höheres Risiko für eine Gesamtmortalität haben, nicht nur eine kardiale Mortalität, sondern auch für einen unerwarteten, plötzlichen Herztod (Tikkanen et al. 2009; Sinner et al. 2010; Haruta et al. 2011; Patel et al. 2010), obgleich einige Ausnahmen diesbezüglich berichtet worden sind (Uberoi et al. 2011). In Patienten mit mittlerem Lebensalter konnte gezeigt werden, dass die Mortalität von Individuen mit bzw. ohne ERS jenseits des 50. Lebensjahres divergiert (Tikkanen et al. 2009; Sinner et al. 2010), was nahelegt, dass die Präsenz eines ER-Pattern das Risiko für einen rhythmogenen plötzlichen Herztod in Anwesenheit weiterer Trigger, z. B. akute Myokardischämie (Patel et al. 2010), erhöht.
Bezüglich der Erblichkeit gibt es nur wenige familiäre Fallberichte, die meisten Patienten sind sporadisch, ähnlich wie beim Brugada-Syndrom oder Kammerflimmern. In entsprechenden Familien können Hochrisikopatienten durch eine positive Familienanamnese für plötzlichen Herztod, rhythmogene Synkopen, durch die Amplitude und Morphologie des ER-Patterns erkannt werden und durch eine primärprophylaktische Implantation eines Defibrillators (ICD) behandelt werden. Dies sollte immer im Zusammenhang mit einem Tertiärzentrum mit entsprechender Erfahrung geschehen. Asymptomatische Individuen mit einem ER-Pattern im Oberflächen-EKG und einer pathogenen (bona fide) Genmutation können ebenfalls ein ERS – trotz fehlender Erstmanifestation – haben. Ähnliches gilt für Familienmitglieder, die ein entsprechendes EKG und/oder eine Genmutation aufweisen.
Da die familiäre Häufung des Syndroms derzeit nicht klar ist, gibt es keine expliziten Empfehlungen, inwieweit Familienmitglieder von Patienten mit frühem Repolarisationssyndrom oder von Individuen mit dem alleinigen EKG-Pattern untersucht werden sollten.
Darüber hinaus gibt es keine etablierten, provokativen, pharmakologischen Tests, um ein latentes/verstecktes ERS in anderweitig asymptomatischen Familienmitgliedern zu diagnostizieren. Einige Beobachtungen legen nahe, dass ein Valsalva-Manöver sinnvoll sein kann, ein solches zu demaskieren. Bei hoch symptomatischen bzw. elektrokardiographisch besonders auffälligen Individuen kann eine gezielte Familienuntersuchung im Einzelfall erwogen werden, insbesondere wenn es zu einem frühzeitigen, plötzlichen und unerklärten Herztod gekommen ist.

Diagnostik

Die Diagnosekriterien für ein frühes Repolarisationssyndrom wurden erstmals im Jahre 2013 als Expertenkonsensus formuliert und stellen in dieser Form zunächst mal eine Grundlage dar, weitere Patienten zu klassifizieren und diese seltene Erkrankung prospektiv zu charakterisieren.
Entscheidend ist dabei die Morphologie des terminalen QRS-Komplexes im EKG, die unterschiedliche Ausprägungen haben können als (Bastiaenen und Behr, 2012):
  • Erhöhung des J-Punktes (mit aszendierendem ST-Segment)
  • „Slurring“ des QRS-Komplexes: terminale Erregungsleitungsstörung des QRS-Komplexes mit terminaler Deflexion
  • J-Welle: unmittelbare frühe Repolarisation in Form einer kleinamplitudigen Welle nach dem QRS-Komplex.
Die derzeitigen Diagnosekriterien beziehen sich nur auf die Erhöhung des J-Punktes oder-der-J-Welle im EKG unter Berücksichtigung spezifischer EKG-Ableitungen.
Von dieser frühen Repolarisationsstörung als isolierte EKG-Entität ist das eigentliche Syndrom als frühes Repolarisationssyndrom zu differenzieren, bei dem der Patient zusätzlich kardiale Symptome – meist Kammerflimmern – hat.
In bildgebenden kardiologischen Verfahren (transthorakale Echokardiographie, Kardio-MRT, invasive bildgebende Diagnostik) und in einer Myokardbiopsie (elektive Indikation) finden sich keine wesentlichen Hinweise auf eine strukturelle Herzerkrankung, weswegen auch das frühe Repolarisationssyndrom den primär elektrischen Herzerkrankungen zugeordnet wird.
Aktuelle Expertenempfehlungen zur Diagnose eines frühen Repolarisationssyndroms (Priori et al. 2013):
1.
Ein ERS wird diagnostiziert, wenn eine J-Punkt-Elevation von mehr als 1 mm in zwei oder mehr benachbarten EKG-Ableitungen (inferior bzw. inferolateral) registriert wird. Die Registrierung erfolgt mittels Standard-12-Kanal-EKG bei einem Patienten, der zuvor idiopathisches Kammerflimmern bzw. idiopathische polymorphe Kammertachykardien erlitten hat.
 
2.
Ein ERS kann in einem plötzlichen, unerwarteten Herztodesfall diagnostiziert werden, wenn eine negative Autopsie zur Todesursache vorliegt und retrospektiv die Sichtung der medizinischen Unterlagen ein EKG mit der unter Punkt 1 beschriebenen J-Punkt-Elevation aufzeigt.
 
Eine frühe Repolarisationsstörung („early repolarisation pattern“, nicht „syndrome“!) liegt hingegen vor, wenn im EKG eine J-Punkt-Elevation von mehr als 1 mm in zwei oder mehr benachbarten EKG-Ableitungen (inferior bzw. inferolateral) aufgezeichnet wird und die Person kardial ohne Symptome ist. Die EKG-Veränderungen können durch Infusionen mit Epinephrin unterdrückt werden, andererseits durch Gabe von Natriumkanalblockern (z. B. Ajmalin oder Flecainid) demaskiert werden (Derval et al. 2011).

Differenzialdiagnostik

Aufgrund der hohen Prävalenz von frühen Repolarisationsstörungen im Oberflächen-EKG muss sorgsam zwischen einer physiologischen (anteroseptalen) und einer pathologischen (inferolateralen) frühen Repolarisationsstörung unterschieden werden.
Abzugrenzen sind benigne frühe Repolarisationsauffälligkeiten bei
  • junge Männern (1–2 %), Afroamerikanern und Sportlern
  • Kachexie/niedriger BMI
  • Vagotonie und unter Betablocker-/Klasse-IC-Antiarrhythmika-Medikation (z. B. Flecainid, Propafenon)
  • Kokain
  • Ischämie
  • hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) bzw. Septumhypertrophie.

Therapie

Es muss zwischen akutem medikamentösen Management, z. B. bei eingetretenem Kammerflimmern, und chronischem Management (d. h. Risikostratifizierung in asymptomatischen Phasen) unterschieden werden.
Eine klare therapeutische Einordnung und Vorgaben bezüglich der isolierten EKG-Veränderung im Sinne einer frühen Repolarisationsstörung gibt es nicht; derzeit besteht hier ein konservativ-abwartendes Prozedere, da nicht hinreichend Patientendaten bezüglich einer Therapiebedürftigkeit bestehen. In einzelnen Berichten scheint die Aufzeichnung des ER-Patterns im Sinne einer frühen Repolarisationsstörung mit einem dreifach erhöhten Risiko assoziiert zu sein, Kammerflimmern zu entwickeln; aufgrund der Seltenheit des eigentlichen ERS ist das letztendliche, bevölkerungsrelevante Risiko jedoch immer noch niedrig (Priori et al. 2013; Rosso et al. 2011; Wu et al. 2013).
Eine spezifische medikamentöse Therapie für Patienten ohne eine ICD-Implantation besteht derzeit zudem nicht. Da ein „electrical storm“ relativ häufig bei Patienten mit ERS nach einer ICD-Implantation beobachtet wurde (Rosso et al. 2012; Haissaguerre et al. 2009b), kann hier eine akute Infusion von Isoproterenol zur Suppression von Kammertachykardien bzw. eine längerfristige Chinidingabe erwogen werden. Isoproterenol ist typischerweise initiiert in einer Dosierung von 1,0 μg/min, um eine 20 %ige Herzfrequenzerhöhung oder eine absolute Herzfrequenz von über 90/min zu erzielen.
Spezifische, allgemeine Empfehlungen für Patienten mit ERS zur Vermeidung einer Triggersituation von Kammertachykardien bzw. von Medikamenten bestehen nicht bzw. die Arrhythmietrigger beim ERS sind weitgehend unbekannt. Das Kammerflimmern tritt häufig spontan und ohne erkennbaren Grund auf. Eine Hypothermiebehandlung kann die EKG-Veränderungen potenziell aggravieren und rhythmogen sein.
Aktuelle Expertenempfehlungen zur Therapie (Priori et al. 2013):
1.
Klasse-1-Empfehlungen:
Eine ICD-Implantation ist empfohlen bei Patienten mit ERS, die
  • einen plötzlichen Herztod überlebt haben und/oder
  • dokumentierte spontane anhaltende ventrikuläre Kammertachykardien erlitten haben.
 
2.
Klasse-2A-Empfehlungen:
  • Eine Infusion mit Isoproterenol ist empfohlen zur Unterdrückung eines „electrical storms“ im Rahmen eines symptomatischen ERS.
  • Eine antiarrhythmische Therapie mit Chinidin zusätzlich zu einer ICD-Implantation kann im Rahmen der Sekundärprophylaxe von Kammerflimmern bei Patienten mit ERS durchgeführt werden.
 
3.
Klasse-2B-Empfehlungen:
  • Eine ICD-Implantation kann im Einzelfall erwogen werden bei symptomatischen Familienmitgliedern mit frühen ERS und einer Anamnese für Synkopen, wenn die typische EKG-Veränderung nach obigen Kriterien vorliegt.
  • Eine ICD-Implantation kann im Einzelfall bei asymptomatischen Individuen erwogen werden, die im Ruhe-EKG ein typisches ERS-Pattern im Sinne einer frühen Repolarisationsstörung zeigen und zudem eine positive Familienanamnese für plötzlichen (frühzeitigen) Herztod haben.
 
4.
Klasse-3-Empfehlungen:
  • Eine ICD-Implantation ist nicht indiziert bei asymptomatischen Patienten mit der isolierten EKG-Veränderung im Sinne einer frühen Repolarisationsstörung.
 

Verlauf und Prognose

Da das ERS relativ selten ist und vermutlich bei plötzlichen, juvenilen Herztodesfällen oft nicht retrospektiv diagnostiziert werden kann, sind anhand der weltweit wenigen publizierten Fälle wenig valide Aussagen zu Verlauf und Prognose möglich.
Ein deutlicher Risikofaktor für das Auftreten von Kammerflimmern scheint die Ausprägung bzw. Amplitude der J-Punkt-Elevation zu sein. Eine abfallende oder gekerbte J-Welle in Kombination mit einer J-Punkt-Elevation von über 2 mm in den inferolateralen Ableitungen ist in der allgemeinen Bevölkerung relativ selten, aber mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse beschrieben worden (Tikkanen et al. 2009).
Darüber hinaus ist die J-Punkt-Elevation mit idiopathischem Kammerflimmern größer als die bei Patienten mit Kammerflimmern und einer etablierten anderweitigen Diagnose (Derval et al. 2011). Die EKG-Veränderungen mit J-Punkt-Elevation können darüber hinaus transient sein und im Sinne einer passageren, elektrischen Instabilität ein erhöhtes Risiko für Kammerflimmern anzeigen (Haissaguerre et al. 2008b). Ein horizontales oder deszendierendes ST-Segment, das einer J-Punkt-Elevation folgt, scheint generell mit einer schlechteren Prognose in der allgemeinen Bevölkerung assoziiert zu sein (Tikkanen et al. 2011; Tikkanen und Huikuri, 2013).
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