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Publiziert am: 05.09.2023

Endokrine Tumoren des Pankreas: Diagnostik, Klassifikation, konservative und onkologische Therapie

Verfasst von: Thomas Mathias Gress und Anja Rinke

Endokrine Tumoren des Pankreas leiten sich von dem diffusen neuroendokrinen System der Pankreasregion ab. Im Angloamerikanischen ist die Bezeichnung Inselzelltumor oder Inselzellkarzinom gebräuchlich. Als Oberbegriff wird nach der WHO-Klassifikation 2017 von der neuroendokrinen Neoplasie des Pankreas gesprochen, die morphologisch und anhand des Ki67-basierten histologischen Gradings in die Gruppen gut differenzierter neuroendokriner Tumor G1, G2 und G3 und das schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinom eingeteilt wird. Handelt es sich bei den neuroendokrinen Karzinomen stets um maligne, schnell wachsende Neoplasien, können gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) klinisch benigne sein oder zu einem metastasierten Tumorleiden mit sehr unterschiedlicher Wachstumsdynamik führen. Unter klinischen Gesichtspunkten ist die Einteilung in funktionell aktive Tumoren und funktionell nicht aktive Tumoren sinnvoll. Der Ablauf der diagnostischen Schritte wird maßgeblich durch die klinische Situation bestimmt. Bei Verdacht auf ein bestimmtes Hormonsyndrom erfolgt zunächst die Sicherung des Syndromes bzw. der Ausschluss desselben durch eine spezifische Labordiagnostik, gefolgt von Lokalisationsdiagnostik und Staginguntersuchungen. Hingegen wird bei der Abklärung unspezifischer Abdominalbeschwerden wahrscheinlich eine abdominelle Bildgebung der erste diagnostische Schritt sein. Therapieentscheidungen sollten bei diesen seltenen und heterogenen Tumoren mit multimodalen Therapieoptionen in einem erfahrenen interdisziplinären Team gefällt werden.

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Einleitung
Pathogenese
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose

Einleitung

Endokrine Tumoren des Pankreas leiten sich von dem diffusen neuroendokrinen System der Pankreasregion ab. Im Angloamerikanischen ist die Bezeichnung Inselzelltumor oder Inselzellkarzinom gebräuchlich, obwohl der Ursprung von den Langerhans-Inseln – insbesondere wenn der Tumor Hormone sezerniert, die üblicherweise nicht in den Langerhans-Inseln vorkommen – strittig ist. Als Oberbegriff wird seit der WHO-Klassifikation von 2010 von der neuroendokrinen Neoplasie des Pankreas gesprochen, die morphologisch in die Gruppen gut differenzierter neuroendokriner Tumor und schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom eingeteilt wird. In 2017 wurde die Subgruppe des differenzierten Pankreas-NET G3 mit einer erhöhten Proliferationsrate von Ki67 > 20 % eingeführt (Lloyd et al. 2017) (Tab. 1). Handelt es sich bei den neuroendokrinen Karzinomen stets um maligne, schnell wachsende Neoplasien, können gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) sich klinisch benigne verhalten (z. B. > 90 % der Insulinome) oder zu einem metastasierten Tumorleiden mit sehr unterschiedlicher Wachstumsdynamik führen.

Tab. 1

WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Pankreasneoplasien

WHO 2010	WHO 2017
Neuroendokriner Tumor G1 (NET G1) (G1: Ki67 bis 2 %) Neuroendokriner Tumor G2 (NET G2) (G2: Ki67 > 2–20 %)	Neuroendokriner Tumor G1 (NET G1) (G1: Ki67 < 3 %) Neuroendokriner Tumor G2 (NET G2) (G2: Ki67 3–20 %) Neuroendokriner Tumor G3 (NET G3) (G3: Ki67 > 20 %)
Neuroendokrines Karzinom (NEC), klein- oder großzellig	Neuroendokrines Karzinom (NEC), klein- oder großzellig
Gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC)	Gemischte neuroendokrine-nichtneuroendokrine Neoplasie (MINEN)
Hyperplastische und präneoplastische Läsionen	Hyperplastische und präneoplastische Läsionen

Unter klinischen Gesichtspunkten ist die Einteilung in funktionell aktive Tumoren, die durch unkontrollierte Freisetzung eines Hormones ein charakteristisches Krankheitsbild hervorrufen, und funktionell nicht aktive Tumoren, die nicht mit einem Hormonsyndrom assoziiert sind, sinnvoll.

Pathogenese

Die meisten pNET treten sporadisch auf, ein Anteil von ca. 15 % kommt im Rahmen hereditärer Syndrome wie der multiplen endokrinen Neoplasien Typ 1 (MEN-1) oder Typ 4 (MEN-4), dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom, der Neurofibromatose Typ 1 oder der tuberösen Hirnsklerose vor.

Interessanterweise konnten genetische Untersuchungen an sporadischen Tumoren zeigen, dass sich hier ebenfalls häufig Mutationen in den Genorten, die bei den hereditären Formen mutiert sind, finden lassen (Jiao et al. 2011; Scarpa et al. 2017).

Epidemiologie

Neuroendokrine Pankreastumoren zählen mit einer Inzidenz von 1,2–5 pro 1 Mio. Einwohner zu den seltenen Tumoren. Zahlreiche Berichte weisen auf eine zunehmende Inzidenz hin, die zumindest teilweise auf einer verbesserten Diagnostik beruhen dürfte (Dasari et al. 2017). In Autopsieserien werden kleine neuroendokrine Pankreastumoren mit einer Prävalenz von 0,1–10 % beschrieben, von denen die Mehrzahl asymptomatisch war und ante mortem nicht diagnostiziert wurde (Halfdanarson et al. 2008). Die meisten neuroendokrinen Pankreastumoren sind funktionell nicht aktiv, unter den funktionellen ist das Insulinom gefolgt vom Gastrinom am häufigsten. Hingegen sind Glukagonome, VIPome, Pankreastumoren mit ektopem ACTH-Syndrom, GFRome (Akromegalie), Somatostatinome u. a. sehr selten. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt um die 60 Jahre, ein Auftreten im Alter unter 40 Jahre ist selten und sollte an einen hereditären Hintergrund wie die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1) denken lassen. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen.

Klinik

Funktionell nicht aktive Pankreastumoren (FNA)

Funktionell nicht aktive Pankreastumoren können lange asymptomatisch sein. Dies erklärt die häufig späte Diagnosestellung, in 30–55 % der Fälle liegen bereits Fernmetastasen bei Initialdiagnose vor. In ca. 15 % der Fälle sind die Tumoren Zufallsbefunde bei sonografischen oder radiologischen Untersuchungen, die aus unabhängigen Gründen veranlasst wurden. Häufigstes Symptom sind unspezifische Abdominalbeschwerden. Weitere Symptome sind Übelkeit und Inappetenz, Gewichtsverlust, palpable Tumormasse, diabetische Stoffwechsellage, selten Ikterus (Kouvaraki et al. 2005; Falconi et al. 2016). Selten kann ein bei Diagnosestellung hormoninaktiver Tumor im Verlauf bei Größenzunahme ein Hormonsyndrom entwickeln.

Insulinom

Rezidivierende Hypoglykämiesymptome, insbesondere im Nüchternzustand und nach stärkerer körperlicher Tätigkeit, sind die Leitsymptome des Insulinoms. Es gilt die Whipple-Trias: Symptome der Hypoglykämie, gleichzeitig Blutzuckerkonzentration < 40 mg/dl und rasche Rückbildung der Symptome nach Glukosegabe. Häufig führen Symptome der Neuroglukopenie wie Konzentrations- und Sprachstörungen, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten und Somnolenz zu neurologischen oder psychiatrischen Behandlungen, die diagnostische Latenz beträgt im Mittel 3 Jahre. Zusätzlich wird meist über Symptome der autonomen Gegenregulation wie Tachykardie, Unruhe, Schweißausbrüche geklagt. Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es zur Gewichtszunahme (Jensen et al. 2012).

Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom, ZES)

Die gastrininduzierte Säurehypersekretion führt zu Refluxbeschwerden, Oberbauchschmerzen, rezidivierenden Ulzerationen von Magen und Duodenum und Diarrhö durch Inaktivierung der exokrinen Pankreasenzyme. Seltener sind Ulkuskomplikationen wie obere gastrointestinale Blutung oder Ulkusperforation die Erstmanifestation. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit/Erbrechen und Gewichtsverlust.

Der weitverbreitete Einsatz der Protonenpumpeninhibitoren kann zunächst zu einer ausreichenden Symptomkontrolle und damit verzögerter Diagnosestellung führen (Jensen et al. 2012).

Bei Patienten mit MEN-1-Erkrankung (25 % aller Gastrinompatienten) besteht fast immer ein Hyperparathyreoidismus mit Hyperkalzämie, selten Symptome der Hyperprolaktinämie oder Hypoglykämien bei gleichzeitig bestehendem Insulinom.

Glukagonom-Syndrom

Dieses sehr seltene Syndrom ist durch Gewichtsverlust mit Entwicklung einer Kachexie, diabetische Stoffwechsellage und charakteristische Hautveränderungen, dem sog. nekrolytischen migratorischen Erythem, gekennzeichnet. Meist treten die Läsionen zunächst als sich ausbreitendes fleckförmiges Erythem im Dammbereich und an den Extremitäten auf, später kommt es zu Blasenbildungen, häufig mit Superinfektionen. Nach Abheilung bleibt typischerweise eine Hyperpigmentation bestehen. Weitere Symptome bzw. Befunde sind eine Anämie, Thromboseneigung, niedrige Albumin- und Cholesterinspiegel und Diarrhö.

VIPom (Verner-Morrison-Syndrom, pankreatische Cholera, Watery-diarrhoea-hypokalemia-hypochlorhydria [WDHH]-Syndrom)

Leitsymptom dieses ebenfalls seltenen Krankheitsbildes sind exzessive wässrige Diarrhöen, die auch bei Nahrungskarenz bestehen bleiben (sekretorische Diarrhö durch vasoaktives intestinales Polypeptid, VIP). Durch die Diarrhö kommt es zur Hypovolämie mit einer Neigung zu Hypotonie und Hypokaliämie, teilweise auch Hypomagnesiämie mit Neigung zu Muskelkrämpfen. VIP hemmt die Säuresekretion, sodass eine Hypo- oder Achlorhydrie typisch ist. Es kann eine Flush-Symptomatik bestehen.

Diagnostik

Der Ablauf der diagnostischen Schritte wird maßgeblich durch die klinische Situation bestimmt. Bei Verdacht auf ein bestimmtes Hormonsyndrom erfolgt zunächst die Sicherung des Syndromes bzw. der Ausschluss desselben durch eine spezifische Labordiagnostik, gefolgt von Lokalisationsdiagnostik und Staginguntersuchungen. Hingegen wird bei der Abklärung unspezifischer Abdominalbeschwerden wahrscheinlich eine abdominelle Bildgebung, am häufigsten der transabdominelle Ultraschall der erste diagnostische Schritt sein.

Labordiagnostik

Auch bei funktionell nicht aktiven Pankreastumoren können Sekretionsprodukte im Blut messbar sein, die nicht mit einer bestimmten Symptomatik assoziiert sind, aber als Tumormarker dienen können. Der am besten etablierte Tumormarker ist das Chromogranin A (CgA), das mit Tumorlast und Prognose korreliert und als Verlaufsparameter eingesetzt wird. Bei den schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen wird die neuronenspezifische Enolase (NSE) als Marker verwendet. Beide Marker sind von begrenzter Sensitivität und Spezifität, das weniger störanfällige transkriptbasierte Multianalyt „NETest“ hat bislang keinen Einzug in die klinische Routine gefunden.

Nachfolgend wird die spezifische Diagnostik bei Verdacht auf Vorliegen eines hormonellen Syndroms ausgeführt.

Laborchemische Diagnostik bei Verdacht auf Insulinom

Goldstandard in der Diagnostik des Insulinoms ist der stationär durchzuführende Hungerversuch über 72 h. Das Auftreten von Symptomen der Neuroglykopenie bei Nachweis einer Hypoglykämie < 45 mg/dl und gleichzeitig inadäquat supprimierten Insulin- und C-Peptid-Spiegeln sichert die Diagnose. Ein negativer Hungerversuch über 72 h schließt ein Insulinom zu praktisch 100 % aus, die meisten Betroffenen entwickeln innerhalb von 24 h eine symptomatische Hypoglykämie. Zum Ausschluss einer Hypoglycaemia factitia sollten Serum und Urin auf Metaboliten von Sulfonylharnstoffen und Gliniden untersucht werden. Hohe Insulinspiegel bei gleichzeitig supprimiertem C-Peptid weisen auf eine Hypoglycaemia factitia durch Insulinapplikation hin.

Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf Zollinger-Ellison-Syndrom

Besteht klinisch der Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom sollten zunächst der Gastrinspiegel in nüchternem Zustand und der Magen-pH-Wert bestimmt werden. Bei einem sauren pH < 2,5 und einer gleichzeitigen Hypergastrinämie > 1000 pg/ml kann das Vorliegen eines Gastrinoms als gesichert gelten. Bei mäßiger Hypergastrinämie sollte zur weiteren Abklärung ein Sekretintest nach mindestens einwöchiger Pausierung von Protonenpumpenhemmern durchgeführt werden. Ein Anstieg des Gastrinspiegels um mindestens 100 pg/ml über den Basalwert nach Gabe eines inzwischen verfügbaren synthetischen Sekretins gilt als diagnostisch.

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Hypergastrinämie sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Tab. 2

Differenzialdiagnose der Hypergastrinämie

Ursache	Ausprägung der Gastrinerhöhung	Magen-pH	Anmerkungen
Zollinger-Ellison-Syndrom	Mäßig bis massiv	Niedrig	Hypertrophe Magenschleimhaut, positiver Sekretintest
PPI-Einnahme	Gering bis mäßig	Erhöht	Kontrolle nach Pausierung der PPI-Einnahme
Chronische Typ-A-Gastritis	Mäßig bis massiv	Erhöht	Atrophe Schleimhaut, Parietalzellantikörper
Niereninsuffizienz	Mäßig	Unterschiedlich
Antrale G-Zellüberfunktion durch Infektion mit Helicobacter pylori	Mäßig	Niedrig	Sekretintest negativ, Normalisierung nach Helicobacter-pylori-Eradikation
Magenausgangsstenose	Gering bis mäßig	Niedrig	Endoskopische Abklärung
Kurzdarmsyndrom	Gering bis mäßig	Niedrig	Anamnese
Nach selektiver Vagotomie	Mäßig	Erhöht	Anamnese

PPI Protonenpumpeninhibitoren

Bei Nachweis eines Zollinger-Ellison-Syndroms müssen zum Ausschluss einer MEN-1-Erkrankung die Serumspiegel von Kalzium, Parathormon, Prolaktin, ACTH und Wachstumshormon bestimmt werden. Eine genetische Testung ist in Erwägung zu ziehen, bei positiver Familienanamnese, multiplen Tumoren oder pathologischem Ausfall des Hormonscreenings wird sie klar empfohlen (Jensen et al. 2012).

Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf Glukagonomsyndrom

Ein in der Regel deutlich erhöhter Plasmaglukagonspiegel sichert bei typischer Symptomatik und Nachweis eines meist großen Pankreastumors die Diagnose.

Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf VIPom

Bei Vorliegen einer sekretorischen Diarrhö mit Hypokaliämie sichert der erhöhte Plasma-VIP-Spiegel die Diagnose.

Histopathologische Diagnostik

Die Diagnose des pNET muss histologisch gesichert werden. Morphologisch wird bereits in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung zwischen gut und schlecht differenzierten Neoplasien unterschieden, letztere werden als groß- oder kleinzelliges Karzinom beschrieben. Die immunhistologischen Marker Chromogranin A und/oder Synaptophysin sichern den neuroendokrinen Ursprung. Anhand des Proliferationsmarkers Ki67 erfolgt das Grading entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation (Tab. 1, Abb. 1).

Ist eine klare Zuordnung zwischen NET G3 und großzelligem NEC morphologisch schwierig, können der Nachweis typischer Mutationen (DAXX oder MEN bei NET; Rb1 und p53 bei NEC) zur Differenzierung herangezogen werden.

Ergänzend können Spezialfärbungen vorgenommen werden z. B. zum Nachweis des Somatostatinrezeptors Typ 2 oder bestimmter Sekretionsprodukte (z. B. Gastrin, Glukagon).

Bildgebende Diagnostik

Endosonografie

Die Endosonografie des Pankreas ist zum Nachweis kleiner Primärtumoren oder zur Verlaufskontrolle multipler kleiner Tumoren im Rahmen der MEN-1-Erkrankung gut geeignet und sensitiver als die Standardschnittbildgebungen. Ergänzend ist eine endosonografisch gesteuerte Biopsie zur Diagnosesicherung möglich. Zur Planung des chirurgischen Verfahrens ist die endosonografische Beurteilung des Abstandes des Tumors vom Pankreasgang hilfreich.

Computertomografie (CT)

Die CT mit Kontrastmittel ist als triphasische Untersuchung (Nachweis der meist hypervaskularisierten Läsionen in der arteriellen Phase; Abb. 2) mit dünnen Schichten zum Staging und zur Verlaufsbeurteilung geeignet.

Kernspintomografie (MRT)

Die MRT ist der CT in der Sensitivität mindestens gleichwertig und bietet den Vorteil der fehlenden Strahlenbelastung. Nachteilig sind die längeren Untersuchungszeiten und etwas höheren Kosten. Insbesondere vor geplanter Lebermetastasenchirurgie empfiehlt sich die Durchführung einer MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel und speziellen Diffusionssequenzen, da in dieser Methodik auch kleine Leberläsionen gut detektiert werden (Abb. 3).

Somatostatin-Rezeptorbildgebung

Die Eigenschaft der pNET, an ihrer Zelloberfläche Somatostatinrezeptoren zu exprimieren, wird seit den 1990er-Jahren zur „Ganzkörperbildgebung“ mit markierten Somatostatinanaloga genutzt. Die Somatostatinrezeptorszintigrafie (SSRS) wurde in den letzten Jahren weitestgehend durch die deutlich sensitivere Positronenemissionstomografie (PET)-Diagnostik abgelöst. Meist wird ⁶⁸Gallium-DOTATOC oder ⁶⁸Gallium-DOTATATE in Kombination mit dem CT verwendet, gegenüber der herkömmlichen SSRS besteht eine deutlich bessere Ortsauflösung bei kürzerer Untersuchungszeit.

Die Rezeptorbildgebung ist nicht nur in der Ausbreitungsdiagnostik, sondern auch für die weitere Therapieplanung essenziell (Abb. 4).

Die in der Onkologie ansonsten häufiger eingesetzte Glukose-PET (¹⁸F-FDG) fällt bei gut differenzierten pNET häufig negativ aus, eine Positivität ist mit höherer Proliferationsrate und schlechter Prognose assoziiert (Binderup et al. 2021). Bei NET G3 wird die ¹⁸F-FDG-PET-CT zum Ausschluss des Vorhandenseins nicht ausreichend rezeptorpositiver Tumorläsionen vor geplanter PRRT empfohlen.

Die ¹⁸F-FDG-PET-CT kann bei neuroendokrinen Karzinomen zum Staging eingesetzt werden.

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose des funktionell nicht aktiven Pankreastumors umfasst insbesondere das Adenokarzinom des Pankreas, aber auch andere seltene Pankreastumoren wie Azinuszelltumoren, solide pseudopapilläre Pankreastumoren und Pankreasmetastasen.

Beim Hypoglykämiesyndrom ist insbesondere die Hypoglycaemia factitia und die reaktive Hypoglykämie abzugrenzen. Bei dem Leitsymptom Diarrhö ist neben dem Gastrinom und VIPom an das Karzinoidsyndrom (Primärtumor meist im Dünndarm) und das medulläre Schilddrüsenkarzinom zu denken.

Therapie

Therapieentscheidungen sollten bei diesen seltenen und heterogenen Tumoren mit multimodalen Therapieoptionen in einem erfahrenen interdisziplinären Team gefällt werden.

Chirurgie

Die operative Therapie mit kurativer Intention ist die Therapie der Wahl im lokalisierten Stadium. Da kleinen pNET < 2 cm nur ein geringes malignes Potenzial innewohnt, ist bei asymptomatischem Patienten alternativ eine Überwachungsstrategie möglich (Falconi et al. 2016). Auch im metastasierten Stadium können Patienten mit gut differenzierten pNET G1 und G2 von einer zytoreduktiven Chirurgie profitieren, wenn bei vertretbarem Risiko eine deutliche Tumormassenreduktion erzielt werden kann, insbesondere bei Vorliegen eines Hormonsyndromes (Kap. „Endokrine Tumoren des Pankreas: Chirurgische Therapie“).

Lokal ablative und lokoregionäre Therapie von Lebermetastasen

Aufgrund der zahlreichen Systemtherapieoptionen (s. Abschn. 7.3) spielen die lokoregionären Therapien bei pNET verglichen zum intestinalen NET eine untergeordnete Rolle. Vorsicht ist bei Vorhandensein einer biliodigestiven Anastomose nach Pankreaskopfresektion geboten, da mit einem hohen Leberabszessrisiko zu rechnen ist. Bei Hormonsyndromen sollten diese Therapieformen als Alternative zum chirurgischen Debulking früh diskutiert werden, da sich in einem hohen Anteil der Behandelten eine Symptomkontrolle erzielen lässt.

Radiofrequenzablation (RFA)

Die Leber ist der häufigste Fernmetastasierungsort und das Vorhandensein einer Lebermetastasierung ein wichtiger negativer Prognosemarker. Kombiniert man die Lebermetastasenchirurgie mit einer Radiofrequenzablation, kann bei einem größeren Anteil von Patienten eine R0-Situation erreicht werden. Das Verfahren wird aber auch laparoskopisch oder transkutan Ultraschall- oder CT-gesteuert angewandt. Bei begrenzter Zahl und Größe der Lebermetastasen (bis maximal 5 cm große Einzelläsionen) kann mit geringer Morbidität eine gute lokale Tumorkontrolle und Symptomlinderung erreicht werden.

Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

Die transarterielle Chemoembolisation ist ein etabliertes palliatives Verfahren zur Behandlung nichtresektabler, gut vaskularisierter Lebermetastasen. Hierbei wird selektiv in Äste der Arteria hepatica ein Chemotherapeutikum (meist Doxorubicin oder Streptozotocin) appliziert und das Gefäß anschließend embolisiert. Für eine vollständige Behandlung sind bei bilobärer Metastasierung in der Regel 2–3 Sitzungen erforderlich. Abgesehen von dem häufigen Postchemoembolisationssyndrom bestehend aus Oberbauchschmerz, Übelkeit, subfebrilen Temperaturen sind Komplikationen mit etwa 5 % selten. Bei über der Hälfte der behandelten Patienten kann eine Symptomkontrolle erreicht werden, in ca. 75 % der Fälle gelingt eine Tumorkontrolle (Stabilisierung oder partielle Remission) (Kanabar et al. 2021) (Abb. 5).

Selektive internale Radiotherapie (SIRT), auch Radioembolisation (RE)

Bei dieser lokoregionären Therapieform werden bei Vorhandensein einer Lebermetastasierung und Ausschluss extrahepatisch progredienter Tumormanifestationen in die Arteria hepatica oder deren Äste mit Yttrium-90 oder Holmium-166 beladene Mikrosphären appliziert, wodurch eine Mikroembolisation und interne Bestrahlung der Lebermetastasen erreicht wird. Hiermit werden hohe Ansprechraten erzielt.

Systemische Behandlungsoptionen

Somatostatinanaloga (SSA)

Somatostatinanaloga sind zur Behandlung funktionell aktiver Tumoren, d. h., zur Symptomkontrolle der Hormonsyndrome indiziert. Beim Zollinger-Ellison-Syndrom sind die Protonenpumpenhemmer allerdings in der Symptomkontrolle effektiver, beim Insulinom kann ggf. symptomatisch Diazoxid oder Everolimus zur Kontrolle der Hypoglykämien eingesetzt werden.

In der CLARINET-Studie wurde bei gut differenzierten enteropankreatischen, somatostatinrezeptorpositiven NET G1 oder G2 mit einer Proliferationsrate von Ki67 < 10 % eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch Lanreotid im Vergleich zu Placebo demonstriert (Caplin et al. 2014). Entsprechend werden SSA bei guter Verträglichkeit der Präparate als Erstlinientherapie auch bei pankreatischen Tumoren mit Ki67 < 10 % in den Leitlinien empfohlen (Rinke et al. 2018). Dabei besteht der antiproliferative Effekt der SSA in der Verzögerung des Progresses, nicht aber in dem Erzielen einer Remission, sodass bei Patienten mit Symptomen einer hohen Tumorlast und damit Remissionsdruck der Chemotherapie (s. Abschn. 7.3.2) der Vorzug zu geben ist.

Chemotherapie

Metastasierte pankreatische neuroendokrine Karzinome bedürfen einer zeitnahen platinbasierten Chemotherapie. Als Standard gilt Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Etoposid. Insgesamt bleibt die Prognose in dieser Subgruppe trotz primär hoher Ansprechraten ungünstig. Es gibt kein etabliertes Zweitlinienschema, Optionen umfassen FOLFIRI, FOLFOX, die Kombination von Temozolomid und Capecitabine und duale Immuncheckpointinhibition.

Auch gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren NET G1–G3 sind chemosensitiv. Als Standardprotokoll gilt die Kombination der alkylierenden Substanz Streptozotocin (STZ) mit 5-Fluorouracil (5-FU) (Abb. 6). In jüngeren Studien werden Ansprechraten von 30–40 % berichtet. Dies ist deutlich höher als bei den molekular-zielgerichteten Therapien (Abschn. 7.3.3) und favorisiert den Einsatz der Chemotherapie insbesondere bei schnellem Tumorwachstum und hoher Tumorlast. Die relevanteste Nebenwirkung des Streptozotocins ist eine Nephrotoxizität, die eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich macht.

Dacarbazin und sein orales Derivat Temozolomid sind ebenfalls alkylierende Substanzen mit Wirksamkeit bei neuroendokrinen Pankreastumoren. Für Dacarbazin als Monotherapie werden Ansprechraten von 25–35 % berichtet, die Behandlung kann problemlos ambulant durchgeführt werden und stellt eine Alternative zu STZ-Kombinationstherapien insbesondere bei Kontraindikationen (Niereninsuffizienz) dar. Die Kombinationstherapie Temozolomid und Capecitabine (TemCap) war in einer prospektiven Studie bei pNET G1 und G2 der Monotherapie mit Temozolomid bzgl. des PFS überlegen, die Ansprechraten unterschieden sich mit 34 % (Monotherapie) vs. 40 % (Kombinationstherapie) nicht signifikant. Insgesamt wird die orale Kombinationstherapie mit TemCap als gleichwertig zur infusionalen Therapie mit Streptozotocin und 5FU eingeschätzt, auch wenn ein direkter Wirksamkeitsvergleich nicht verfügbar ist und keine formale Zulassung für die orale Therapie bei pNET besteht.

Die beste Therapie für Patienten mit metastasierten pNET G3 ist unklar, meist wird als Erstlinientherapie die Chemotherapie mit TemCap oder FOLFOX eingesetzt, die Standardtherapie der NECs mit Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit Etoposid erzielt nur geringe Ansprechraten in dieser Patientengruppe.

Molekular-zielgerichtete Therapien

Die Wirksamkeit des Multikinaseinhibitors Sunitinib und des mTOR-Inhibitors Everolimus bei progredienten gut differenzierten neuroendokrinen Pankreastumoren wurden in placebokontrollierten Phase-III-Studien belegt. Beide Substanzen führten zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 5,5 auf 11,1 Monate (Sunitinib) bzw. von 4,6 auf 11 Monate (Everolimus) und wurden für diese Indikation zugelassen. Die Ansprechraten in Bezug auf eine Tumorverkleinerung waren mit 9 % (Sunitinib) bzw. 5 % (Everolimus) verglichen zur Chemotherapie niedrig. Ein aktives Nebenwirkungsmanagement ist erforderlich, da potenziell ernsthafte Nebenwirkungen (z. B. Blutdruckentgleisungen, selten gastrointestinale Blutungen oder kardiale Dekompensation unter Sunitinib; Stoffwechselentgleisungen, Pneumonitis, Infektgefährdung durch Immunsuppression unter Everolimus) auftreten können. Bei Fehlen von Daten zur besten Therapiesequenz, unterscheiden sich die Leitlinien in der Positionierung der molekular-zielgerichteten Therapien, in der deutschen Leitlinie werden diese Medikamente nicht als Erstlinientherapie empfohlen (Rinke et al. 2018). Zahlreiche weitere Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) waren und sind Gegenstand klinischer Studien u. a. das bislang nur in Asien verfügbare Surufatinib, welches ebenfalls eine signifikante Verlängerung des PFS in einer placebokontrollierten Studie demonstrierte.

Peptidrezeptorradiotherapie (PRRT, Radioligandentherapie)

Die Expression von Somatostatinrezeptoren auf der Zelloberfläche der meisten pNET erlaubt nicht nur eine Bildgebung mit markierten Somatostatinanaloga und die Gabe „kalter“ SSA, sondern auch eine interne Strahlentherapie mit an Somatostatinanaloga gekoppelten Radionukliden wie ⁹⁰Yttrium und ¹⁷⁷Lutetium, der sog. Peptidrezeptorradiotherapie (PRRT). In der NETTER-1-Studie bei Patienten mit metastasierten „midgut“ NET, also überwiegend Dünndarm-NET, wurde die Überlegenheit der PRRT mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE und Fortführung der Standarddosis Octreotid gegenüber der doppelten Octreotiddosis belegt. Basierend auf diesen Daten (die aber keine pNET-Patienten umfasste) und aufgrund von Registerdaten wie zahlreichen größeren retrospektiven Serien (s. auch Abb. 4). wurde die PRRT mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE zur Behandlung progredienter, gut differenzierter, gastroenteropankreatischer NET zugelassen. Eine kleine französische Studie hat auch erstmals für pNET prospektive vielversprechende Daten geliefert, größere internationale Studien vergleichen die Wirksamkeit der PRRT mit Everolimus (COMPETE-Studie) bzw. untersuchen den möglichen Stellenwert einer PRRT in der Erstlinie bei höher-proliferativen NET G2 und NET G3 (NETTER-2-Studie; COMPOSE-Studie). Wichtigste Toxizitäten der PRRT sind die Nephrotoxizität (insbesondere bei Yttrium als Radionuklid, welches nur noch selten eingesetzt wird) und eine Knochenmarkstoxizität, die die Gefahr eines myeolodysplastischen Syndromes in 2–3 % der Behandelten einschließt.

Tab. 3 fasst wichtige differenzialtherapeutische Aspekte der konservativen Therapie zusammen.

Tab. 3

Konservative onkologische Therapie metastasierter neuroendokriner Pankreastumoren

Therapie	Auswahlkriterien
Somatostatinanaloga (SSA): Octreotid, Lanreotid	Funktionelle Aktivität; als antiproliferative Erstlinientherapie bei G1 oder G2 Ki67 < 10 % und SSTR-Positivität (unabhängig von funktioneller Aktivität)
Streptozotocin + 5 FU	Erstlinientherapie bei G2 mit hoher Tumorlast; rascher Progress im Spontanverlauf oder unter SSA; normale Nierenfunktion
Temozolomid + Capecitabine alternativ DTIC-Monotherapie	Alternative zu Streptozotocin + 5-FU bei Kontraindikation (Niereninsuffizienz); NET G3
Sunitinib	Zweitlinientherapie G1 und G2
Everolimus	Zweitlinientherapie G1 und G2; mögliche Erstlinientherapie bei malignem Insulinom
PRRT	SSTR-Positivität, Progress unter Vortherapie insbesondere bei extrahepatischer Manifestation
Cisplatin/Carboplatin + Etoposid	Neuroendokrines Pankreaskarzinom

DTIC Dacarbazinchemotherapie; 5-FU 5-Fluorouracil; PRRT Peptidrezeptorradiotherapie; SSA Somatostatinanaloga; SSTR Somatostatinrezeptor

Verlauf und Prognose

Der klinische Verlauf der Erkrankungen ist individuell sehr verschieden und wird überwiegend von der Tumorbiologie bestimmt. Das Spektrum umfasst eine fehlende Dynamik unter Beobachtung eines kleinen pNET, Heilung nach Resektion, jahrzehntelange Krankheitsverläufe, aber auch rasch progrediente Verläufe mit Tod nach wenigen Monaten. Wichtigste Prognosefaktoren sind das Tumorstadium, eine komplette Tumorresektion und der Proliferationsmarker Ki67. Das mediane Überleben in dem amerikanischen SEER-Tumorregister hat sich im letzten Beobachtungsintervall für die fernmetastasierte Situation gebessert: Für metastasierte pNET G1 und G2 wurde jetzt ein medianes Gesamtüberleben von 60 Monaten dokumentiert (Dasari et al. 2017). Aus einzelnen Referenzzentren und dem zentrumsbasierten deutschen NET-Register werden noch etwas bessere Überlebensdaten berichtet.

Literatur

Binderup T, Knigge U, Johnbeck CB, Loft A, Berthelsen AK, Oturai P et al (2021) F-FDG PET is superior to WHO grading as a prognostic tool in neuroendocrine neoplasms and useful in guiding PRRT: a prospective 10-year follow-up study. J Nucl Med 62(6):808–815CrossRefPubMedPubMedCentral

Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, Phan AT, Raderer M, Sedláčková E et al (2014) Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 371(3):224–233

Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y et al (2017) Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol 3(10):1335–1342CrossRefPubMedPubMedCentral

Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, Bartsch DK, Capdevila J, Caplin M et al (2016) ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 103(2):153–171CrossRefPubMed

Halfdanarson TR, Rabe KG, Rubin J, Petersen GM (2008) Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol 19(10):1727–1733

Jensen RT, Cadiot G, Brandi ML, de Herder WW, Kaltsas G, Komminoth P et al (2012) ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology 95(2):98–119

Jiao Y, Shi C, Edil BH, de Wilde RF, Klimstra DS, Maitra A, et al (2011) DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 331(6021):1199–11203

Kanabar R, Barriuso J, McNamara MG, Mansoor W, Hubner RA, Valle JW et al (2021) Liver embolisation for patients with neuroendocrine neoplasms: systematic review. Neuroendocrinology 111(4):354–369CrossRefPubMed

Kouvaraki MA, Solorzano CC, Shapiro SE, Yao JC, Perrier ND, Lee JE et al (2005) Surgical treatment of nonfunctioning pancreatic islet cell tumors. J Surg Oncol 89(3):170–185

Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J (2017) WHO classification of endocrine organs, 4. Aufl. International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon

Rinke A, Wiedenmann B, Auernhammer C, Bartenstein P, Bartsch D, Begum N et al (2018) S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumore. Z Gastroenterol 56:583–681CrossRef

Scarpa A, Chang DK, Nones K, Corbo V, Patch AM, Bailey P et al (2017) Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours. Nature 543(7643):65–71CrossRefPubMed

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