DGIM Innere Medizin
Autoren
Thomas M. Gress und Anja Rinke

Endokrine Tumoren des Pankreas: Diagnostik, Klassifikation, konservative und onkologische Therapie

Endokrine Tumoren des Pankreas leiten sich von dem diffusen neuroendokrinen System der Pankreasregion ab. Im Angloamerikanischen ist die Bezeichnung Inselzelltumor oder Inselzellkarzinom gebräuchlich. Als Oberbegriff wird nach der WHO-Klassifikation von der neuroendokrinen Neoplasie des Pankreas gesprochen, die anhand des histologischen Grading in die Gruppen gut differenzierter neuroendokriner Tumor G1 und G2 und schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom G3 eingeteilt wird. Handelt es sich bei den neuroendokrinen Karzinomen stets um maligne, schnell wachsende Neoplasien, können gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) klinisch benigne sein oder zu einem metastasierten Tumorleiden mit in der Regel langsamer Wachstumsdynamik führen. Unter klinischen Gesichtspunkten ist die Einteilung in funktionell aktive Tumoren und funktionell nicht aktive Tumoren sinnvoll. Der Ablauf der diagnostischen Schritte wird maßgeblich durch die klinische Situation bestimmt. Bei Verdacht auf ein bestimmtes Hormonsyndrom erfolgt zunächst die Sicherung des Syndromes bzw. der Ausschluss desselben durch eine spezifische Labordiagnostik, gefolgt von Lokalisationsdiagnostik und Staginguntersuchungen. Hingegen wird bei der Abklärung unspezifischer Abdominalbeschwerden wahrscheinlich eine abdominelle Bildgebung und am häufigsten der transabdominelle Ultraschall der erste diagnostische Schritt sein. Therapieentscheidungen sollten bei diesen seltenen und heterogenen Tumoren mit multimodalen Therapieoptionen in einem erfahrenen interdisziplinären Team gefällt werden.

Einleitung

Endokrine Tumoren des Pankreas leiten sich von dem diffusen neuroendokrinen System der Pankreasregion ab. Im Angloamerikanischen ist die Bezeichnung Inselzelltumor oder Inselzellkarzinom gebräuchlich, obwohl der Ursprung von den Langerhans-Inseln – insbesondere wenn der Tumor Hormone sezerniert, die üblicherweise nicht in den Langerhans-Inseln vorkommen – strittig ist. Als Oberbegriff wird nach der WHO-Klassifikation von 2010 (Rindi et al. 2010, Tab. 1) heute von der neuroendokrinen Neoplasie des Pankreas gesprochen, die anhand des histologischen Grading in die Gruppen gut differenzierter neuroendokriner Tumor G1 und G2 und schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom G3 eingeteilt wird. Handelt es sich bei den neuroendokrinen Karzinomen stets um maligne, schnell wachsende Neoplasien, können gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) klinisch benigne sein (z. B. >90 % der Insulinome) oder zu einem metastasierten Tumorleiden mit in der Regel langsamer Wachstumsdynamik führen.
Tab. 1
WHO-Klassifikation
WHO 2000
WHO 2010
Gut differenzierter neuroendokriner Tumor
Neuroendokriner Tumor G1 (NET G1) (G1: Ki67 bis 2 %)
Neuroendokriner Tumor G2 (NET G2) (G2: Ki67 >2 % bis 20 %)
Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom
Schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom
Neuroendokrines Karzinom G3 (G3: Ki67 >20 %) (NEC G3), klein- oder großzellig
Gemischtes exokrin-endokrines Karzinom
Gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC)
Tumorähnliche Läsionen
Hyperplastische und präneoplastische Läsionen
Unter klinischen Gesichtspunkten ist die Einteilung in funktionell aktive Tumoren, die durch unkontrollierte Freisetzung eines Hormones ein charakteristisches Krankheitsbild hervorrufen, und funktionell nicht aktive Tumoren, die nicht mit einem Hormonsyndrom assoziiert sind, sinnvoll.

Pathogenese

Die meisten pNET treten sporadisch auf, ein kleiner Anteil kommt im Rahmen angeborener familiärer Syndrome wie der multiplen endokrinen Neoplasien Typ 1 (MEN-1), dem von-Hippel-Lindau-Syndrom, der Neurofibromatose Typ 1 oder der tuberösen Hirnsklerose vor.
Interessanterweise konnten genetische Untersuchungen an sporadischen Tumoren zeigen, dass sich hier ebenfalls häufig Mutationen in den Genorten, die bei den hereditären Formen mutiert sind, finden lassen, z. B. Mutationen im Tumorsuppressorgen Menin in 44 % der Fälle (Jiao et al. 2011).

Epidemiologie

Neuroendokrine Pankreastumoren zählen mit einer Inzidenz von 1,2–5 pro 1.000.000 Einwohner zu den seltenen Tumoren. Zahlreiche Berichte weisen auf eine zunehmende Inzidenz hin, die zumindest teilweise auf einer verbesserten Diagnostik beruhen dürfte. In Autopsieserien werden kleine neuroendokrine Pankreastumoren mit einer Prävalenz von 0,1–10 % beschrieben, von denen die Mehrzahl asymptomatisch war und ante mortem nicht diagnostiziert wurde (Halfdanarson et al. 2008). Die meisten neuroendokrinen Pankreastumoren sind funktionell nicht aktiv, unter den funktionellen ist das Insulinom gefolgt vom Gastrinom am häufigsten. Hingegen sind Glukagonome, VIPome, Pankreastumoren mit ektopem ACTH-Syndrom, GFRome (Akromegalie), Somatostatinome u. a. sehr selten. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt um die 60 Jahre, ein Auftreten im Alter unter 40 Jahre ist selten und sollte an einen hereditären Hintergrund wie die multiple endokrine Neoplasie Typ I (MEN I) denken lassen. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen.

Klinik

Funktionell nicht aktive Pankreastumoren (FNA)

Funktionell nicht aktive Pankreastumoren können lange asymptomatisch sein. Dies erklärt die häufig späte Diagnosestellung, in 30–55 % der Fälle liegen bereits Fernmetastasen bei Initialdiagnose vor. In ca. 15 % der Fälle sind die Tumoren Zufallsbefunde bei sonographischen oder radiologischen Untersuchungen, die aus unabhängigen Gründen veranlasst wurden. Häufigstes Symptom sind unspezifische Abdominalbeschwerden. Weitere Symptome sind Übelkeit und Inappetenz, Gewichtsverlust, palpable Tumormasse, diabetische Stoffwechsellage, selten Ikterus (Kouvaraki et al. 2005; Falconi et al. 2012). Selten kann ein bei Diagnosestellung hormoninaktiver Tumor im Verlauf bei Größenzunahme ein Hormonsyndrom entwickeln.

Insulinom

Rezidivierende Hypoglykämie-Symptome, insbesondere im Nüchternzustand und nach stärkerer körperlicher Tätigkeit, sind die Leitsymptome des Insulinoms. Es gilt die Whipple-Trias: Symptome der Hypoglykämie, gleichzeitig Blutzuckerkonzentration <40 mg/dl und rasche Rückbildung der Symptome nach Glukosegabe. Häufig führen Symptome der Neuroglukopenie wie Konzentrations- und Sprachstörungen, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten und Somnolenz zu neurologischen oder psychiatrischen Behandlungen, die diagnostische Latenz beträgt im Mittel drei Jahre. Zusätzlich wird meist über Symptome der autonomen Gegenregulation wie Tachykardie, Unruhe, Schweißausbrüche geklagt. Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es zur Gewichtszunahme (Jensen et al. 2012).

Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom, ZES)

Die gastrininduzierte Säurehypersekretion führt zu Refluxbeschwerden, Oberbauchschmerz, rezidivierenden Ulzerationen von Magen und Duodenum und Diarrhoe durch Inaktivierung der exokrinen Pankreasenzyme. Seltener sind Ulkuskomplikationen wie obere gastrointestinale Blutung oder Ulkusperforation die Erstmanifestation. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit/Erbrechen und Gewichtsverlust .
Der weitverbreitete Einsatz der Protonenpumpeninhibitoren kann zunächst zu einer ausreichenden Symptomkontrolle und damit verzögerter Diagnosestellung führen (Jensen et al. 2012).
Bei Patienten mit MEN-1-Erkrankung (25 % aller Gastrinompatienten) besteht fast immer ein Hyperparathyreoidismus mit Symptomen der Hyperkalzämie wie z. B. eine Nephrolithiasis, gelegentlich Symptome der Hyperprolaktinämie oder Hypoglykämien bei gleichzeitig bestehendem Insulinom.

Glukagonom-Syndrom

Dieses sehr seltene Syndrom ist durch Gewichtsverlust mit Entwicklung einer Kachexie, diabetische Stoffwechsellage und charakteristische Hautveränderungen, dem sog. nekrolytischen migratorischen Erythem, gekennzeichnet. Meist treten die Läsionen zunächst als sich ausbreitendes fleckförmiges Erythem im Dammbereich und an den Extremitäten auf, später kommt es zu Blasenbildungen, häufig mit Superinfektionen. Nach Abheilung bleibt typischerweise eine Hyperpigmentation bestehen. Weitere Symptome bzw. Befunde sind eine Anämie, Thromboseneigung, niedrige Albumin- und Cholesterinspiegel und Diarrhoe.

VIPom (Verner-Morrison-Syndrom, pankreatische Cholera, „Watery diarrhoea hypokalemia hypochlorhydria“(WDHH)-Syndrom)

Leitsymptom dieses ebenfalls seltenen Krankheitsbildes sind exzessive wässrige Diarrhoen, die auch bei Nahrungskarenz bestehen bleiben (sekretorische Diarrhoe durch vasoaktives intestinales Polypeptid, VIP). Durch die Diarrhoe kommt es zur Hypovolämie mit einer Neigung zu Hypotonie und Hypokaliämie, teilweise auch Hypomagnesiämie mit Neigung zu Muskelkrämpfen. VIP hemmt die Säuresekretion, sodass eine Hypo- oder Achlorhydrie typisch ist. Es kann eine Flush-Symptomatik bestehen .

Diagnostik

Der Ablauf der diagnostischen Schritte wird maßgeblich durch die klinische Situation bestimmt. Bei Verdacht auf ein bestimmtes Hormonsyndrom erfolgt zunächst die Sicherung des Syndromes bzw. der Ausschluss desselben durch eine spezifische Labordiagnostik, gefolgt von Lokalisationsdiagnostik und Staginguntersuchungen. Hingegen wird bei der Abklärung unspezifischer Abdominalbeschwerden wahrscheinlich eine abdominelle Bildgebung und am häufigsten der transabdominelle Ultraschall der erste diagnostische Schritt sein.

Labordiagnostik

Auch bei funktionell nicht aktiven Pankreastumoren können Sekretionsprodukte im Blut messbar sein, die nicht mit einer bestimmten Symptomatik assoziiert sind, aber als Tumormarker dienen können. Der am besten etablierte Tumormarker ist das Chromogranin A, das mit Tumorlast und Prognose korreliert und als Verlaufsparameter eingesetzt wird. Bei den schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen wird die Neuronen-spezifische Enolase als Marker verwendet.
Nachfolgend wird die spezifische Diagnostik bei Verdacht auf Vorliegen eines hormonellen Syndroms ausgeführt.

Laborchemische Diagnostik bei Verdacht auf Insulinom

Goldstandard in der Diagnostik des Insulinoms ist der stationär durchzuführende Hungerversuch über 72 Stunden. Das Auftreten von Symptomen der Neuroglykopenie bei Nachweis einer Hypoglykämie <45 mg/dl und gleichzeitig inadäquat supprimierten Insulin- und C-Peptid-Spiegeln sichert die Diagnose. Ein negativer Hungerversuch über 72 Stunden schließt ein Insulinom zu praktisch 100 % aus, die meisten Betroffenen entwickeln innerhalb von 24 Stunden eine symptomatische Hypoglykämie. Zum Ausschluss einer Hypoglycaemia factitia sollten Serum und Urin auf Metaboliten von Sulfonylharnstoffen und Gliniden untersucht werden. Hohe Insulinspiegel bei gleichzeitig supprimiertem C-Peptid weisen auf eine Hypoglycaemia factitia durch Insulinapplikation hin.

Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf Zollinger-Ellison-Syndrom

Besteht klinisch der Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom sollten zunächst der Gastrinspiegel in nüchternem Zustand und der Magen-pH-Wert bestimmt werden. Bei einem sauren pH <2,5 und einer gleichzeitigen Hypergastrinämie >1000 pg/ml kann das Vorliegen eines Gastrinoms als gesichert gelten. Bei mäßiger Hypergastrinämie sollte zur weiteren Abklärung ein Sekretintest nach mindestens einwöchiger Pausierung von Protonenpumpenhemmern durchgeführt werden. Ein Anstieg des Gastrinspiegels um mindestens 120 pg/ml über den Basalwert nach Sekretingabe weist ein Gastrinom mit 94%iger Sensitivität und 100%iger Spezifität nach.
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Hypergastrinämie sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Differenzialdiagnose der Hypergastrinämie. (Nach Rindi et al. 2010)
Ursache
Ausprägung der Gastrinerhöhung
Magen-pH
Anmerkungen
Zollinger-Ellison-Syndrom
Mäßig bis massiv
Niedrig
Hypertrophe Magenschleimhaut,
positiver Sekretintest
PPI-Einnahme
Gering bis mäßig
Erhöht
Kontrolle nach Pausierung der PPI-Einnahme
Chronische Typ-A-Gastritis
Mäßig bis massiv
Erhöht
Atrophe Schleimhaut,
Parietalzellantikörper
Mäßig
Unterschiedlich
 
Antrale G-Zellüberfunktion durch Infektion mit Helicobacter pylori
Mäßig
Niedrig
Sekretintest negativ,
Normalisierung nach Helicobacter-pylori-Eradikation
Magenausgangsstenose
Gering bis mäßig
Niedrig
Endoskopische Abklärung
Gering bis mäßig
Niedrig
Anamnese
Nach selektiver Vagotomie
Mäßig
Erhöht
Anamnese
PPI Protonenpumpeninhibitoren
Bei Nachweis eines Zollinger-Ellison-Syndroms müssen zum Ausschluss einer MEN-I-Erkrankung die Serumspiegel von Kalzium, Parathormon, Prolaktin, ACTH und Wachstumshormon bestimmt werden. Bei positiver Familienanamnese, multiplen Tumoren oder pathologischem Ausfall des Hormonscreenings wird eine genetische Testung empfohlen (Jensen et al. 2012).

Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf Glukagonom-Syndrom

Ein in der Regel deutlich erhöhter Plasmaglukagonspiegel sichert bei typischer Symptomatik und Nachweis eines meist großen Pankreastumors die Diagnose.

Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf VIPom

Bei Vorliegen einer sekretorischen Diarrhoe mit Hypokaliämie sichert der erhöhte Plasma-VIP-Spiegel die Diagnose.

Histopathologische Diagnostik

Die Diagnose des pNET muss histologisch gesichert werden. Morphologisch wird bereits in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung zwischen gut und schlecht differenzierten Neoplasien unterschieden, letztere werden als groß- oder kleinzelliges Karzinom beschrieben. Die immunhistologischen Marker Chromogranin A und/oder Synaptophysin sichern den neuroendokrinen Ursprung. Anhand des Proliferationsmarkers Ki67 erfolgt das Grading entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation (Tab. 1, Abb. 1).
Ergänzend können Spezialfärbungen vorgenommen werden z. B. zum Nachweis des Somatostatinrezeptors Typ 2 oder bestimmter Sekretionsprodukte (z. B. Gastrin, Glukagon).

Bildgebende Diagnostik

Endosonographie

Die Endosonographie des Pankreas ist zum Nachweis kleiner Primärtumoren oder zur Verlaufskontrolle multipler kleiner Tumoren im Rahmen der MEN-I-Erkrankung gut geeignet und sensitiver als die Standardschnittbildgebungen. Ergänzend ist eine endosonographisch gesteuerte Biopsie zur Diagnosesicherung möglich.

Computertomographie (CT)

Die CT mit Kontrastmittel ist als triphasische Untersuchung (Nachweis der meist hypervaskularisierten Läsionen in der arteriellen Phase; Abb. 2) mit dünnen Schichten zum Staging und zur Verlaufsbeurteilung geeignet.

Kernspintomographie (MRT)

Die MRT ist der CT in der Sensitivität mindestens gleichwertig und bietet den Vorteil der fehlenden Strahlenbelastung. Nachteilig sind die längeren Untersuchungszeiten und etwas höheren Kosten. Insbesondere vor geplanter Lebermetastasenchirurgie empfiehlt sich die Durchführung einer MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel und spezieller Diffusionssequenzen, da in dieser Methodik auch kleine Leberläsionen gut detektiert werden (Abb. 3).

Somatostatin-Rezeptorbildgebung

Die Eigenschaft der pNET, an ihrer Zelloberfläche Somatostatinrezeptoren zu exprimieren, wird seit den 1990er-Jahren zur „Ganzkörperbildgebung“ mit markierten Somatostatinanaloga genutzt. Vier Stunden und 24 Stunden nach Applikation von111Indium-markierten Somatostatinanaloga können rezeptorpositive Tumorabsiedlungen mit der Gammakamera visualisiert werden (Abb. 4). Die Sensitivität der Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SSRS) wird mit 80–90 % für pNET angegeben, lediglich bei Insulinomen ist die Sensitivität mit <50 % deutlich schlechter.
Die Positronenemissionstomographie(PET)-Diagnostik mit spezifischen Tracern, wie z. B dem am weitesten verbreiteten68Gallium-DOTATOC, in Kombination mit der CT stellt eine attraktive Neuentwicklung dar, die gegenüber der herkömmlichen SSRS eine höhere Sensitivität und bessere Ortsauflösung bei kürzerer Untersuchungsdauer bietet (Abb. 5).
Die in der Onkologie ansonsten häufiger eingesetzte Glukose-PET (18 F-FDG) fällt bei gut differenzierten pNET in der Regel negativ aus, eine Positivität ist mit höherer Proliferationsrate und schlechter Prognose assoziiert (Binderup et al. 2010). Die18 F-FDG-PET-CT kann bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen zum Staging eingesetzt werden.

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose des funktionell nicht aktiven Pankreastumors umfasst insbesondere das Adenokarzinom des Pankreas, aber auch andere seltene Pankreastumoren wie Azinuszelltumoren, solide pseudopapilläre Pankreastumoren und Pankreasmetastasen.
Beim Hypoglykämiesyndrom ist insbesondere die Hypoglykaemia factitia und die reaktive Hypoglykämie abzugrenzen. Bei dem Leitsymptom Diarrhoe ist neben dem Gastrinom und VIPom an das Karzinoidsyndrom (Primärtumor meist im Dünndarm) und das medulläre Schilddrüsenkarzinom zu denken.

Therapie

Therapieentscheidungen sollten bei diesen seltenen und heterogenen Tumoren mit multimodalen Therapieoptionen in einem erfahrenen interdisziplinären Team gefällt werden.

Chirurgie

Die operative Therapie mit kurativer Intention ist die Therapie der Wahl im lokalisierten Stadium. Auch im metastasierten Stadium können Patienten mit gut differenzierten pNET G1 und G2 von einer zytoreduktiven Chirurgie profitieren, wenn bei vertretbarem Risiko eine deutliche Tumormassenreduktion (meist wird >90 % angestrebt, ggf. bei funktionell aktiven Tumoren auch >70 %) erzielt werden kann (Kap. Endokrine Tumoren des Pankreas: Chirurgische Therapie).

Lokal ablative und lokoregionäre Therapie von Lebermetastasen

Radiofrequenzablation (RFA)

Die Leber ist der häufigste Fernmetastasierungsort und das Vorhandensein einer Lebermetastasierung ein wichtiger negativer Prognosemarker. Kombiniert man die Lebermetastasenchirurgie mit einer Radiofrequenzablation (RFA), kann bei einem größeren Anteil von Patienten eine R0-Situation erreicht werden. Das Verfahren wird aber auch laparoskopisch oder transkutan ultraschall- oder CT-gesteuert angewandt. Bei begrenzter Zahl und Größe der Lebermetastasen (bis maximal 5 cm große Einzelläsionen) kann mit geringer Morbidität eine gute lokale Tumorkontrolle und Symptomlinderung erreicht werden.

Transarterielle Chemoembolisation

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein etabliertes palliatives Verfahren zur Behandlung nicht resektabler, gut vaskularisierter Lebermetastasen. Hierbei wird selektiv in Äste der Arteria hepatica ein Chemotherapeutikum (meist Doxorubicin oder Streptozotocin) appliziert und das Gefäß anschließend embolisiert. Für eine vollständige Behandlung sind bei bilobärer Metastasierung in der Regel zwei bis drei Sitzungen erforderlich. Abgesehen von dem häufigen Postchemoembolisations-Syndrom bestehend aus Oberbauchschmerz, Übelkeit, subfebrilen Temperaturen sind Komplikationen mit etwa 5 % selten. Bei über der Hälfte der behandelten Patienten findet sich ein morphologisches Ansprechen (Kouvaraki et al. 2005) (Abb. 6). Bei funktionell aktiven Tumoren kann eine schnelle Symptomkontrolle erreicht werden.

Selektive internale Radiotherapie (SIRT)

Bei dieser noch wenig etablierten lokoregionären Therapieform werden bei Vorhandensein einer diffusen Lebermetastasierung in die Arteria hepatica mit Yttrium-90-beladene Mikrosphären appliziert, wodurch eine Mikroembolisation und interne Bestrahlung der Lebermetastasen erreicht wird. Hiermit werden hohe Ansprechraten zwischen 50 und 66 % erzielt.

Systemische Behandlungsoptionen

Somatostatinanaloga (SSA)

Somatostatinanaloga sind zur Behandlung funktionell aktiver Tumoren, d. h. zur Symptomkontrolle der Hormonsyndrome, zugelassen. Beim Zollinger-Ellison-Syndrom sind die Protonenpumpenhemmer allerdings in der Symptomkontrolle effektiver, beim Insulinom kann ggf. symptomatisch Diazoxid oder Everolimus zur Kontrolle der Hypoglykämien eingesetzt werden.
War bis vor Kurzem die antiproliferative Wirksamkeit der SSA nur für metastasierte neuroendokrine Tumoren des Dünndarmes in einer Plazebo-kontrollierten Studie belegt (Rinke et al. 2009), hat die kürzlich publizierte CLARINET-Studie bei gut differenzierten enteropankreatischen NET G1 oder G2 mit einer Proliferationsrate von Ki67 <10 % eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in diesem größeren heterogenen Kollektiv demonstriert (Caplin et al. 2014). Damit rechtfertigt die jetzige Datenlage bei guter Verträglichkeit der Präparate einen Einsatz als Erstlinientherapie auch bei pankreatischen Tumoren mit Ki67 <10 %. Dabei besteht der antiproliferative Effekt der SSA in der Verzögerung des Progresses, nicht aber in dem Erzielen einer Remission, sodass bei Patienten mit Symptomen einer hohen Tumorlast und damit Remissionsdruck der Chemotherapie (Abschn. 7.3.2) der Vorzug zu geben ist.

Chemotherapie

Metastasierte pankreatische neuroendokrine Karzinome, d. h. schlecht differenzierte Neoplasien Grad 3 bedürfen einer zeitnahen platinbasierten Chemotherapie. Als Standard gilt Cisplatin in Kombination mit Etoposid, wobei eine kürzlich veröffentliche große retrospektive Studie eine gleichwertige Wirkung für das besser verträgliche Carboplatin zeigte (Sorbye et al. 2013). Insgesamt bleibt die Prognose in dieser Subgruppe trotz primär hoher Ansprechraten ungünstig. Es gibt kein etabliertes Zweitlinienschema, eine Reserveoption ist die Kombination von Temozolomid und Capecitabine.
Auch gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren G1 und G2 sind chemosensitiv. Als Standardprotokoll gilt die Kombination der alkylierenden Substanz Streptozotocin (STZ) mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder Doxorubicin (Abb. 7). In jüngeren Studien werden Ansprechraten von 30–40 % berichtet. Dies ist deutlich höher als bei den neueren molekular-zielgerichteten Therapien (Abschn. 7.3.3) und favorisiert den Einsatz der Chemotherapie insbesondere bei schnellem Tumorwachstum und hoher Tumorlast. Die relevanteste Nebenwirkung des Streptozotocins ist eine Nephrotoxizität, die eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich macht.
Dacarbazin und sein orales Derivat Temozolomid sind ebenfalls alkylierende Substanzen mit Wirksamkeit bei neuroendokrinen Pankreastumoren. Für Dacarbazin als Monotherapie werden Ansprechraten von 25–35 % berichtet, die Behandlung kann problemlos ambulant durchgeführt werden und stellt eine Alternative zu STZ-Kombinationstherapien insbesondere bei Kontraindikationen (Niereninsuffizienz) dar. Eine retrospektive Studie mit 30 Patienten hat für die Kombinationstherapie Temozolomid und Capecitabine als Erstlinientherapie eine hohe Ansprechrate von 70 % und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 92 % berichtet. Diese vielversprechenden Ergebnisse bedürfen der Überprüfung in größeren prospektiven Studien (Pavel et al. 2012).

Molekular-zielgerichtete Therapien

Kürzlich wurden große randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien zur Wirksamkeit des Multikinaseinhibitors Sunitinib und des mTOR-Inhibitors Everolimus bei progredienten gut differenzierten neuroendokrinen Pankreastumoren publiziert. Beide Substanzen führten zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 5,5 auf 11,1 Monate (Sunitinib) bzw. von 4,6 auf 11 Monate (Everolimus) und wurden für diese Indikation zugelassen. Die Ansprechraten in Bezug auf eine Tumorverkleinerung waren mit 9 % (Sunitinib) bzw. 5 % (Everolimus) relativ niedrig. Da Langzeiterfahrungen fehlen und potenziell ernsthafte Nebenwirkungen (z. B. Blutdruckentgleisungen, selten gastrointestinale Blutungen oder kardiale Dekompensation unter Sunitinib; Stoffwechselentgleisungen, Pneumonitis, Infektgefährdung durch Immunsuppression unter Everolimus) auftreten können, werden diese Medikamente derzeit nicht als Erstlinientherapie empfohlen (Pavel et al. 2012). Zukünftige Sequenzstudien werden zur Klärung der besten Therapieabfolge beitragen.

Peptidrezeptorradiotherapie (PRRT, Radioligandentherapie)

Die Expression von Somatostatinrezeptoren auf der Zelloberfläche der meisten pNET erlaubt nicht nur eine Bildgebung mit markierten Somatostatinanaloga, sondern auch eine interne Strahlentherapie mit an Somatostatinanaloga gekoppelten Radionukliden wie90Yttrium und 177Lutetium, der sog. Peptidrezeptorradiotherapie (PRRT). In einer kürzlich publizierten schweizer Studie zu90Yttrium-DOTATOC mit über 1000 NET Patienten lag die morphologische Ansprechrate für 342 pNET bei 47 % und beinhaltete eine Komplettremission bei drei Gastrinompatienten. Ein Ansprechen auf die Therapie war dabei mit besserem Überleben assoziiert (Imhof et al. 2011). In einer niederländischen Studie mit177Lu-DOTATATE wird eine morphologische Ansprechrate von 42 % bei funktionell nicht aktiven Pankreastumoren berichtet (Kwekkeboom et al. 2008) (siehe auch Abb. 5). Wichtigste Toxizitäten sind die Nephrotoxizität (insbesondere bei Yttrium als Radionuklid) und eine Knochenmarkstoxizität.
Insgesamt sind die Ergebnisse der PRRT bei Patienten mit metastasiertem pNET und gutem Somatostatinrezeptorbesatz vielversprechend – prospektive, kontrollierte Studien fehlen jedoch bislang. Eine durch die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin geplante randomisierte Studie zum Vergleich der PRRT zur Chemotherapie mit STZ + 5-FU wird hoffentlich weitere Aufschlüsse liefern.
Tabelle 3 fasst wichtige differenzialtherapeutische Aspekte der konservativen Therapie zusammen.
Tab. 3
Konservative onkologische Therapie metastasierter neuroendokriner Pankreastumoren
Therapie
Auswahlkriterien
Somatostatinanaloga (SSA): Octreotid, Lanreotid
Funktionelle Aktivität; als antiproliferative Erstlinientherapie bei G1 oder G2 Ki67 <10 % vertretbar; SSTR-Positivität
Streptozotocin + 5-FU oder + Doxorubicin
Erstlinientherapie bei G2 mit hoher Tumorlast; rascher Progress im Spontanverlauf oder unter SSA; normale Nierenfunktion
Temozolomid + Capecitabine
alternativ DTIC-Monotherapie
Alternative zu Streptozotocin + 5-FU bei Kontraindikation (Niereninsuffizienz)
Sunitinib
Zweitlinientherapie G1 und G2
Everolimus
Zweitlinientherapie G1 und G2 ; mögliche Erstlinientherapie bei malignem Insulinom
PRRT
SSTR-Positivität, Progress unter Vortherapie insbesondere bei extrahepatischer Manifestation
Cisplatin/Carboplatin + Etoposid
Neuroendokrines Pankreaskarzinom G3
DTIC Dacarbazinchemotherapie, 5-FU 5-Fluorouracil, PRRT Peptidrezeptorradiotherapie, SSA Somatostatin-Analoga, SSTR Somatostatinrezeptor

Verlauf und Prognose

Der klinische Verlauf der Erkrankungen ist individuell sehr verschieden und wird überwiegend von der Tumorbiologie bestimmt. Das Spektrum umfasst Heilung nach Resektion, jahrzehntelange Krankheitsverläufe, aber auch rasch progrediente Verläufe mit Tod nach wenigen Monaten. Das mediane Überleben in dem amerikanischen SEER-Tumorregister betrug 38 Monate, im fernmetastasierten Stadium nur 23 Monate (Yao et al. 2007). Einzelne Referenzzentren berichten deutlich bessere Überlebensdaten wie z. B. im Median 99 Monate in einer schwedischen Studie (Ekeblad et al. 2008) bzw. einer 5-Jahres-Überlebensrate von 69 % in einer deutschen Studie (Pape et al. 2008). Wichtigste Prognosefaktoren sind das Tumorstadium, eine komplette Tumorresektion und der Proliferationsmarker Ki67.
Literatur
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Internetadressen
Deutsches NET-Register: www.​net-register.​org
Europäische Gesellschaft für Neuroendokrine Tumoren: www.​enets.​org
Marburger NET-Zentrum: www.​enets-zentrum.​de
Nordamerikanische NET-Gesellschaft NANETS: www.​nanets.​net