DGIM Innere Medizin
Autoren
Bernhard Ismann, Eric Kampmann und Lars Lindner

Ewing-Sarkom

Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste knocheneigene maligne Tumor. Genetische Charakteristika dieses Tumors sind balancierte Translokationen mit Beteiligung des Ewing-Sarkom-Gens auf Chromosom 22. Aufbauend auf Anamnese (Schmerzanamnese, Traumaanamnese, allgemeine Anamnese), körperlicher Untersuchung und Bildgebung steht am Ende die definitive Diagnosestellung mittels histopathologischer Untersuchung sowie Festlegung des Erkrankungsstadiums (TNM-Klassifikation). Für die lokalisierten Stadien des hochmalignen Osteo- und Ewing-Sarkoms konnte durch den Einsatz neo- und adjuvanter Chemotherapieprotokolle im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte die Prognose stetig verbessert werden mit Langzeitprognosen von 50–70 %

Definition

Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste knocheneigene maligne Tumor. Genetische Charakteristika dieses Tumors sind balancierte Translokationen mit Beteiligung des Ewing-Sarkom-Gens auf Chromosom 22. Das klassische Ewing-Sarkom ist verwandt mit den primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNET) und wird mit diesen und weiteren seltenen Tumoren (atypisches Ewing-Sarkom und Askin-Tumor) entsprechend des gemeinsamen histologischen Erscheinungsbildes als klein-, rund- und blauzelliges Sarkom bezeichnet und in der Gruppe der Ewing-Sarkome zusammengefasst. Sarkome mit dem histologischen Bild eines Ewing-Sarkoms ohne die dazugehörigen genetischen Translokationen werden als Ewing-like Sarkome bezeichnet.

Maligne Knochentumoren

Basisinformationen

Die malignen Knochentumoren gehören zu den seltenen Malignomen mit ca. 700 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Die verschiedenen Entitäten treten mit unterschiedlichen Häufigkeiten auf (Tab. 1). Das Osteosarkom ist der häufigste knocheneigene Tumor, gefolgt vom Chondrosarkom.
Tab. 1
Knocheneigene Tumoren: Entitäten, relative Häufigkeit, Manifestationsalter
Subentität
Relative Häufigkeit (%)
Manifestationsalter
Osteosarkom
40
2. Lebensdekade
Chondrosarkom
20
6. Lebensdekade
Primitive neuroektodermale Tumoren und Ewing-Sarkom
10
2. Lebensdekade
Andere (inkl. malignes fibröses Histiozytom)
10
2.–6. Lebensdekade
Für die lokalisierten Stadien des hochmalignen Osteo- und Ewing-Sarkoms konnte durch den Einsatz neo- und adjuvanter Chemotherapieprotokolle im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte die Prognose stetig verbessert werden mit Langzeitprognosen von 50–70 % (Therapieprotokolle EURAMOS 1, EURO-B.O.S.S. und Ewing 2008).

Diagnostik

Die Diagnostik der malignen Knochentumoren ist im Wesentlichen für alle Entitäten ähnlich. Besonderheiten werden in den entsprechenden Unterkapiteln besprochen. Aufbauend auf Anamnese (Schmerzanamnese, Traumaanamnese, allgemeine Anamnese), körperlicher Untersuchung und Bildgebung steht am Ende die definitive Diagnosestellung mittels histopathologischer Untersuchung sowie Festlegung des Erkrankungsstadiums (TNM-Klassifikation).

Lokale Bildgebung

Ergibt sich klinisch der Verdacht auf das Vorliegen eines Malignoms, muss eine lokale Bildgebung der betroffenen Region erfolgen. Am Anfang steht hier die konventionelle Röntgendiagnostik in zwei Ebenen. Mithilfe der Lodwick-Klassifikation kann am konventionellen Röntgenbild über das Ausmaß der Osteodestruktion die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines malignen Prozesses abgeschätzt werden.
Der nächste Schritt in der lokalen Bildgebung ist die Schnittbildgebung, bevorzugt mittels kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomographie (MRT), alternativ auch der Computertomographie (CT), zur Beurteilung der Ausbreitung und Ausdehnung des Primärtumors. Tumormanifestationen nahe des Primarius, jedoch ohne direkte Verbindung, werden als „skip lesions“ bezeichnet.

Ausbreitungsdiagnostik

Zum Ausschluss oder Nachweis einer systemischen Tumorausbreitung und damit zur Klärung des Erkrankungsstadiums muss anschließend eine CT von Thorax und Abdomen durchgeführt werden. Ebenso erforderlich ist eine Skelettszintigraphie oder alternativ eine Positronenemissionstomographie (PET)/CT mit F-18-Fluordesoxyglukose (FDG).
Speziell beim Ewing-Sarkom wird zusätzlich noch eine Knochenmarkpunktion mit Biopsie und Aspiration empfohlen. Zum vollständigen Staging des Ewing-Sarkoms gehört aufgrund dessen Tendenz zur Metastasierung in das Knochenmark eine Knochenmarkbiopsie und eine am im Vergleich zur Histologie am kontralateralen Beckenkamm (Spina iliaca posterior superior) gewonnene Knochenmarkaspiration. Es ist darauf zu achten, nur Knochen zu punktieren, die weit vom Primarius entfernt liegen. Neben einer Zytomorphologie und Histologie muss eine molekularbiologische Untersuchung (FISH, bevorzugt PCR) auf das Vorliegen von Malignomzellen im Knochenmark erfolgen.

Biopsie und Histologie

Eine definitive Diagnosestellung kann nur mittels histopathologischer Untersuchung erfolgen und zwar nach abgeschlossener lokaler Bildgebung. Eine Probebiopsie aus dem verdächtigen Areal zur Diagnosesicherung sollte immer in einem spezialisierten Zentrum durch einen erfahrenen Operateur erfolgen. Wichtig ist die Berücksichtigung des Zugangsweges für die definitive Resektion. Eine Biopsie sollte daher ausschließlich nach Durchführung der vollständigen lokalen Bildgebung durchgeführt werden. Der Stich- oder Inzisionskanal sollte im Ganzen im Rahmen einer folgenden Operation entfernt werden können, daher ist auch bei einer Hohlnadelbiopsie unter bildgebender Steuerung unbedingt die folgende Operation zu berücksichtigen. Hohlnadelpunktion und Inzisionsbiopsie sind bei Berücksichtigung der oben genannten Prinzipien und bei Gewährleistung einer repräsentativen Probe gleichwertige Verfahren. Die Kontamination von umliegenden Strukturen ist auf ein absolutes Minimum zu reduzieren.
Die histologische Untersuchung sollte unbedingt durch einen für die Beurteilung von Knochentumoren ausgewiesenen Referenzpathologen erfolgen (Kontakt über Studienzentralen der Cooperative OsteoSarkom Studiengruppe [COSS] bzw. Ewing-2008-Studiengruppe).

Pathophysiologie

Spezifische Translokationen unter Einbezug des Ewing-Sarkom-Genes auf Chromosom 22 spielen beim Ewing-Sarkom pathogenetisch eine Rolle (Abschn. 6.3). Die molekulare Analyse der Veränderungen hat bisher keine therapeutischen Konsequenzen, sondern ist bisher rein diagnostischer Natur.

Epidemiologie

Nach dem Osteosarkom ist das Ewing-Sarkom der häufigste knocheneigene maligne Tumor des Kindes- und Jugendalters. Die Inzidenz liegt bei 0,3/100.000 Einwohner/Jahr. Betroffen sind vor allem Kinder und Jugendliche, der Erkrankungsgipfel liegt in der zweiten Lebensdekade. Es existieren auch Weichteil-Ewing-Sarkome. Diese machen etwa 10 % aller Ewing-Sarkome aus. Erwachsene erkranken häufiger an dieser Weichteilvariante, die Therapie folgt jedoch denselben Prinzipien wie bei ossären Ewing-Sarkomen. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen.

Klinik

Die häufigsten Lokalisationen eines Ewing-Sarkoms sind mit Femur und Humerus die langen Röhrenknochen (60 %) und das Becken (20 %). Seltenere Manifestationen sind die Rippen und die Klavikula.
Das typische Leitsymptom ist der oftmals belastungsabhängige Schmerz der betroffenen Region. Bei lokal weit fortgeschrittenen Tumoren kann eine schmerzhafte Schwellung imponieren, und durch die Destruktion lokaler Strukturen (Nerven, Gelenke, Gefäße) können weitere Symptome hinzutreten. Ewing-Sarkome des Beckens bleiben klinisch oft lange unauffällig. Therapierefraktäre Schmerzen ohne Anamnese für ein stattgehabtes Trauma, bestehend über mehrere Wochen, müssen im Kindesalter und Jugendalter unbedingt an einen malignen Knochentumor denken lassen! Allgemeinsymptome sind beim Ewing-Sarkom am ehesten durch das Vorliegen einer ausgedehnten Fernmetastasierung bedingt und sind dann Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung (z. B. Dyspnoe bei Vorliegen von pulmonalen Metastasen). Bei 20–25 % der Patienten mit Ewing-Sarkom liegen bei Diagnosestellung bereits Metastasen vor. Das Ewing-Sarkom neigt bevorzugt zur Metastasierung in die Lunge, in andere Knochen und in das Knochenmark.

Diagnostik

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des Ewing-Sarkoms kann nach der TNM-Klassifikation erfolgen (Tab. 2). Ewing-Sarkome sind immer hoch maligne und haben stets den Malignitätsgrad G4.
Tab. 2
TNM-Klassifikation des Ewing-Sarkoms
TX
Primärtumor nicht beurteilbar
T1
Primärtumor <8 cm
T2
Primärtumor >8 cm
T3
Diskontinuierliche Ausbreitung im primär betroffenen Knochen
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknotenmetastasen
M0
Fehlen von Fernmetastasen
M1
Vorhandensein von Fernmetastasen
M1a
Fernmetastasen in der Lunge

Klinische Chemie

Vor Therapiestart sollten in der Serumchemie die alkalische Phosphatase und die Laktatdehydrogenase (LDH) und die neuronenspezifische Enolase (NSE, teilweise erhöht) als mögliche Verlaufsparameter bestimmt werden. Vor Start einer Chemotherapie sind darüber hinaus in Abhängigkeit von den eingesetzten Zytostatika weitere Laborparameter zu bestimmen (Abschn. 6.3).

Histologie

Eine Probebiopsie aus dem verdächtigen Areal sollte immer in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Wichtig ist die Berücksichtigung des späteren Zugangsweges im Rahmen der definitiven Resektion (Abschn. 2).
Erst die histopathologische Untersuchung des gewonnen Biopsats sichert nebst molekulargenetischen Untersuchungen die definitive Diagnose eines Ewing-Sarkoms. Histopathologisch ist das Ewing-Sarkom eng mit den PNET (z. B. Expression von mehr als zwei neuronalen Markern im Unterschied zum klassischen Ewing-Sarkom) verwandt, es präsentieren sich kleine, blaue, rundzellige PAS („periodic acid-Schiff reaction“) und CD99-positive Tumorzellen. Der Malignitätsgrad des Ewing-Sarkoms ist immer hoch. Bestimmte balancierte Translokationen mit Beteiligung des Ewing-Sarkom-Gens (EWS) auf Chromosom 22 sind diagnostisch wegweisend. Die Mehrzahl der Tumoren (80–95 %) weisen die reziproke Translokation t(11;22)(q24;q12) mit Bildung eines Fusionsproteins aus EWS/FLI1 auf. 5–10 % der Tumoren zeigen die Translokation t(7;22)(p22;q12) mit einer Fusion von EWS und ETV1. Daneben existieren auch noch seltenere Varianten. Diagnostische Instrumente zum Nachweis der Translokationen sind die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und die Polymerasekettenreaktion (PCR). Die Bestätigung der Diagnose sollte unbedingt durch einen Referenzpathologen erfolgen.

Untersuchungen vor Beginn einer Chemotherapie

Vor Beginn einer Chemotherapie muss geklärt werden, ob relevante Kontraindikationen gegen eine zytostatische Therapie vorliegen. Es müssen die Herzfunktion mittels Elektrokardiographie (EKG) und Herzechokardiographie vor Gabe von Doxorubicin (Adriamycin) und die Nierenfunktion mittels Kreatininclearance vor Gabe von Cisplatin und Ifosfamid überprüft werden. Aufgrund der kumulativen Kardiotoxizität von Anthrazyklinen wie Doxorubicin muss vor deren Gabe geklärt werden, welcher Anteil der zulässigen Anthrazyklinschwellendosis bereits im Rahmen einer vorangegangenen Therapie verabreicht worden ist. Im weiteren Verlauf sind nach Anthrazyklingabe Folgeuntersuchungen der Herzfunktion durchzuführen. Vor Gabe von Cisplatin empfiehlt sich des Weiteren die Durchführung einer Audiometrie zur Dokumentation des Hörvermögens.

Differenzialdiagnostik

Als Differenzialdiagnosen kommen andere maligne Knochentumoren, Metastasen anderer maligner Tumoren, benigne Knochentumoren oder infektiöse Ursachen infrage. Der Ausschluss eines Malignomes kann nur histologisch erfolgen, daher ist bei Verdacht auf einen malignen Prozess unbedingt eine Biopsie anzustreben.

Therapie

Die Therapie des Ewing-Sarkoms erfolgt interdisziplinär und sollte in einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden. Neben Chemotherapie und Operation spielt beim Ewing-Sarkom die Strahlentherapie in der kurativen Therapie eine wichtige Rolle. Aufgrund des hohen Metastasierungsrisikos ist immer eine systemische Therapie indiziert. Die Therapie umfasst eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von einer Lokaltherapie bestehend aus Operation und ggf. Bestrahlung sowie einer abschließenden adjuvanten Chemotherapie (Tab. 3). Dieses Vorgehen hat die Prognose der Erkrankung wesentlich verbessert. Die Dauer der gesamten Behandlung umfasst etwa zehn bis zwölf Monate, das extraossäre Ewing-Sarkom wird dabei wie das ossäre behandelt.
Tab. 3
Therapie des Ewing-Sarkoms nach Ewing 2008
Behandlungsphase
Therapeutisches Konzept
Angewendete Verfahren/Zytostatika
Neoadjuvanz
Alle Risikoklassen
Induktion mit 6 Zyklen VIDE
Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid
Lokaltherapie
Alle Risikoklassen
Präoperative Bestrahlung bei zu erwartender R1/R2-Resektion bzw. Progression unter neoadjuvanter Chemotherapie, Operation
Bei R1- oder R2-Resektion erfolgt Nachbestrahlung, definitive Bestrahlung im Falle von Inoperabilität
Adjuvanz (nach Risikostratifizierung)
Standardrisiko
8 Zyklen VAC (Frauen) bzw. VAI (Männer) ± Bisphosphonat im Rahmen von Studien
Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid
 
Intermediäres Risiko
8 Zyklen VAI
oder
1 Zyklus VAI + Hochdosischemotherapie mit Transplantation autologer Stammzellen im Rahmen von Studien
Vincristin, Actinomycin D, Ifosfamid
Hochdosischemotherapie mit Busulfan/Melphalan
 
Hochrisiko
8 Zyklen VAC
oder
8 Zyklen VAC + Hochdosischemotherapie mit Transplantation autologer Stammzellen im Rahmen von Studien
Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid
Hochdosischemotherapie mit Treosulfan/Melphalan
Die neoadjuvante Chemotherapie besteht nach der Studie Ewing 2008, die in Europa den aktuellen Behandlungsstandard definiert, aus sechs Zyklen einer Chemotherapie nach dem VIDE-Schema. Unabhängig vom Vorhandensein von Fernmetastasen erfolgt die Behandlung bei allen Patienten. VIDE beinhaltet die Zytostatika Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid. Während der neoadjuvanten Therapie wird das Therapieansprechen mittels MRT/CT kontrolliert.
In der Zeit der neoadjuvanten Chemotherapie erfolgt außerdem das Sammeln und Konservieren von autologen peripheren Blutstammzellen mittels Zytapherese, um ggf. im weiteren Verlauf eine Hochdosischemotherapie durchführen zu können. Ohne eine Retransfusion von Stammzellen wären die Hochdosistherapien zu toxisch mit dem großen Risiko einer Knochenmarkaplasie. Durch die Gabe der autologen Stammzellen nach der applizierten Hochdosischemotherapie wird eine neue Hämatopoese gewährleistet.
An die neoadjuvante Chemotherapie schließt sich die lokale Therapie mittels Operation an. Wie beim Osteosarkom ist eine R0-Resektion anzustreben.
Bei R1- oder R2-Situationen wird zur lokalen Tumortherapie eine lokale Bestrahlung angeschlossen. Diese erfolgt präoperativ, falls bereits eine R1/R2-Resektion antizipiert wird. Eine definitive Bestrahlung ist im Falle der Inoperabilität angezeigt. Nach der Operation erfolgt eine histologische Untersuchung des Operationspräparates. Bei weniger als 10 % vitalen Tumorzellen wird von einem guten Ansprechen der Chemotherapie ausgegangen (Regressionsgrad analog zu Salzer-Kuntschik bei Osteosarkomen). Mehr als 10 % vitale Tumorzellen entsprechen einem schlechten Ansprechen.
Im Anschluss an die Operation schließt sich eine risikoadaptierte Therapie an. Nach Ewing 2008 werden Patienten in drei Risikoklassen eingeteilt: Standard, hoch und sehr hoch. Neben dem histologischen Therapieansprechen (s. o.) gehen das Tumorvolumen sowie das Vorhandensein von Fernmetastasen in die Risikoklassifizierung mit ein.
Je nach Risikoklassifizierung erhalten die Patienten in der Adjuvanz unterschiedliche Therapien. Die Patienten mit Standardrisiko erhalten eine adjuvante Therapie mit acht Zyklen VAC (Frauen; Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid) oder VAI (Männer; Vincristin, Actinomycin D, Ifosfamid). Bei Patienten mit hohem bzw. sehr hohem Risiko wird nach der Operation die Gabe von acht Zyklen VAI gegenüber einem Zyklus VAI gefolgt von hochdosiertem Busulfan/Melphalan bzw. die Gabe von acht Zyklen VAC gegenüber hochdosiertem Treosulfan/Melphalan und weiteren acht Zyklen VAC verglichen.
Da das Ewing-Sarkom zu den strahlensensiblen Tumoren gehört (im Gegensatz zum Osteosarkom), erfolgt im Falle einer marginalen Resektion auch eine zusätzliche Bestrahlung (prä- oder postoperativ, Tab. 3).
Lungenmetastasen können nach der Induktionschemotherapie chirurgisch oder strahlentherapeutisch behandelt werden. Eine relevante Nebenwirkung der Lungenbestrahlung ist hierbei die radiogene Pneumonitis, die zwar mittels Kortikoiden behandelt werden kann, aber dennoch oft und abhängig vom bestrahlten Volumen zu einer restriktiven Ventilationsstörung führen kann. Bei Vorhandensein von Knochen- oder Knochenmarkmetastasen kommen chirurgische Resektion oder die Bestrahlung infrage. Das Auftreten von Metastasen schränkt die Prognose beim Ewing-Sarkom stark ein, ein kurativer Ansatz kann dennoch versucht werden.
Beim Auftreten eines Rezidivs wird zwischen einem Frührezidiv mit einem Intervall von weniger als zwei Jahren und einem Spätrezidiv mit einem Intervall von mehr als zwei Jahren unterschieden. Ein Frührezidiv hat eine extrem schlechte Prognose. Die Prognose des Spätrezidivs ist günstiger. In der Zweitlinientherapie kommen neben strahlentherapeutischen und chirurgischen Verfahren Zytostatika wie Topotecan, Cyclophosphamid, Irinotecan und Temozolomid zum Einsatz.
Das Ziel der Nachsorge ist die frühe Erkennung eines Rezidivs, um ein kuratives Behandlungsziel verfolgen zu können. Neben engmaschigen lokalen Bildgebungskontrollen (MRT/CT), während der ersten zwei Jahre nach Primärbehandlung alle zwölf Wochen, im dritten bis fünften Jahr in halbjährigen Intervallen und im fünften bis zehnten Jahr schließlich alle zwölf12 Monate, sollte auch eine Untersuchung von Thorax und Abdomen (CT bzw. Röntgen-Thorax + Sonographie) erfolgen.

Prognose

Ohne Therapie ist die Prognose des Ewing-Sarkoms infaust. Mit einer alleinigen Operation eines Lokalbefundes beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate nur etwa 10 %. Im Rahmen einer multimodalen Therapie hingegen sind Überlebensraten von 60–70 % zu erreichen, falls bei Diagnosestellung keine Metastasen nachweisbar sind. Im metastasierten Stadium liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nur 20–40 %. Wichtige negative prognostische Faktoren sind Metastasen bei Erstdiagnose, ein großes Tumorvolumen, eine stammnahe Lokalisation des Tumors (je näher am Körperstamm desto schlechter die Prognose), erhöhte LDH-Werte, Alter >15 Jahre, Allgemeinsymptome und das schlechte histologische Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie.
Die Langzeitprognose wird durch die Toxizitäten der angewandten Zytostatika zusätzlich eingeschränkt. Die Kardiotoxizität der Anthrazykline, die Gefahr von Sekundärneoplasien (z. B. therapieassoziierte akute myeloische Leukämie) vor allem durch Etoposid und radiogene Spätschäden nach Bestrahlung sind hierbei die entscheidenden Faktoren.