DGIM Innere Medizin
Autoren
Karsten Schulmann, Christian Pox und Wolff Schmiegel

Familiäre adenomatöse Polyposis

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im APC-Gen verursacht wird. Die Diagnose einer klassischen familiären adenomatösen Polyposis kann gestellt werden, wenn im Dickdarm mehr als 100 Adenome oder bei jüngeren Patienten mit positiver Familienanamnese auch weniger als 100 Polypen auftreten. Bei weniger als 100 kolorektalen Polypen und/oder späterer Manifestation wird von einer attenuierten familiären adenomatösen Polyposis (AFAP) gesprochen. Wenn Symptome auftreten, bestehen diese typischerweise aus Blut im Stuhl bzw. Zeichen einer Anämie im Rahmen von okkulten Blutungen durch die Polypen oder auch chronische Diarrhoen. Fast alle FAP-Patienten entwickeln im Verlauf adenomatöse Polypen im Duodenum. Das Duodenalkarzinomrisiko ist erhöht. Die klassische FAP ist leicht zu diagnostizieren und durch den endoskopischen Nachweis einer Polyposis und dem histologischen Nachweis von Adenomen charakterisiert. Die Diagnose wird meist durch Gentest bestätigt. Therapie der Wahl ist die prophylaktische, kontinenzerhaltende Proktokolektomie mit restaurativer ileo-pouch-analer Anastomose.

Definition

Die Diagnose einer klassischen familiären adenomatösen Polyposis (FAP) kann gestellt werden, wenn im Dickdarm mehr als 100 Adenome auftreten. Bei familiär bekannter FAP oder gesicherter APC-Keimbahnmutation ist die Diagnose auch zu stellen, wenn bei jüngeren Patienten weniger als 100 Polypen vorliegen. Bei weniger als 100 kolorektalen Polypen und/oder späterer Manifestation wird von einer attenuierten familiären adenomatösen Polyposis (AFAP) gesprochen.

Pathophysiologie

Die familiäre adenomatöse Polyposis ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Keimbahnmutationen im APC-Gen verursacht wird. Dem auf Chromosom 5q lokalisierten Tumorsuppressorgen APC kommt eine wesentliche Rolle im Wnt-Signalweg zu. Durch die APC-Keimbahnmutation wird die Initiationsrate für die Entwicklung von Adenomen stark erhöht. Die Adenome folgen der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz für das kolorektale Karzinom.

Epidemiologie

Das kolorektale Karzinom (KRK) stellt mit etwa 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste Tumorentität in Deutschland dar. Etwa 2–5 % aller kolorektalen Karzinome entstehen auf dem Boden einer im engeren Sinne erblichen Krebsdisposition. Die häufigste Form des hereditären kolorektalen Karzinoms ist das Lynch-Syndrom. Seltener ist die familiäre adenomatöse Polyposis, wobei das Lynch-Syndrom etwa fünfmal häufiger als die FAP ist. Die FAP ist für weniger als 0,5 % aller kolorektalen Karzinome verantwortlich ist. Die Angaben zur Prävalenz und Inzidenz stammen aus Registern verschiedener Länder und variieren beträchtlich. Als Anhaltspunkte kann für die Prävalenz von etwa 1:15.000 bis 1:50.000 und für die Inzidenz von 1:5000 bis 1:25.000 Geburten ausgegangen werden. Da die Erkrankung autosomal-dominant vererbt wird, liegt bei den meisten Patienten eine positive Familienanamnese vor. Bei etwa 15–20 % der Patienten handelt es sich jedoch um eine Neumutation, sodass eine negative Familienanamnese eine FAP nicht ausschließt. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.

Klinik

Die Mehrzahl der Anlageträger wird heute identifiziert, bevor Symptome auftreten. Wenn Symptome auftreten, bestehen diese typischerweise aus Blut im Stuhl bzw. Zeichen einer Anämie im Rahmen von okkulten Blutungen durch die Polypen oder auch chronische Diarrhoen. Weitere Symptome können durch extraintestinale Manifestationen wie Osteome bedingt sein.
Die klassische FAP ist durch mehrere hundert adenomatöse Polypen im gesamten Kolon charakterisiert (Abb. 1). Betroffene entwickeln in der Regel bereits in der Kindheit zuerst im distalen Kolon kleine Polypensprossen. Im Verlauf kommt es zu einer Ausbreitung der Polyposis nach proximal, gefolgt von einer Zunahme der Zahl und Größe der Adenome. Bei etwa bei 50 % der Betroffenen entwickeln sich bis zum 15. Lebensjahr Adenome, bei 35-Jährigen finden in 95 % der Patienten Adenome. Unbehandelt kommt es durchschnittlich im Alter von 40–50 Jahren zur Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms. Bei der attenuierten FAP manifestiert sich die Polyposis typischerweise später und ist durch weniger als 100 kolorektale Adenome und eine Lokalisation vorwiegend im proximalen Kolon charakterisiert. Unbehandelt ist das Karzinomrisiko hoch, die Karzinome treten in der Regel jedoch später auf.
Fast alle FAP-Patienten entwickeln im Verlauf adenomatöse Polypen im Duodenum, insbesondere im Bereich der Papille und der peripapillären Region (Lepistö et al. 2009; Groen et al. 2008). Der Schweregrad der Duodenalpolyposis wird entsprechend der Spigelman-Klassifikation (Adenomanzahl, Adenomgröße und Adenomhistologie sowie Neoplasiegrad) eingeteilt (Tab. 1) und stellt die Grundlage für Überwachungs- und Therapieempfehlungen dar. Das Duodenalkarzinomrisiko beträgt etwa 5 % und hängt wesentlich vom Spigelman-Stadium ab. Bei proktokolektomierten Patienten stellen Duodenalkarzinome die häufigste Todesursache dar. Aus bisher unklaren Gründen ist die zeitliche Entwicklung der Adenome und auch der Karzinome im Vergleich zum Dickdarm deutlich verzögert. Weiterhin können durch Papillenadenome eine Pankreatitis oder eine Cholestase verursacht werden.
Tab. 1
Spigelman-Klassifikation der Duodenalpolyposis
 
Punktezahl
1
2
3
Polypenanzahl
1–4
5–20
>20
Polypengröße (mm)
1–4
5–10
>10
Histologischer Typ
Tubulär
Tubulo-villös
Villös
Grad der intraepithelialen Neoplasie (IEN; früher: Dysplasiegrad)
Leicht
Schwer
Stadium 0: 0 Punkte; Stadium I: 1–4 Punkte; Stadium II: 5–6 Punkte; Stadium III: 7–8 Punkte; Stadium IV: 9–12 Punkte
Bei fehlender oder leichtgradiger Duodenalpolyposis erfolgt eine endoskopische Kontrolle nach drei Jahren, bei Spigelman II erfolgt in unserem Zentrum eine Endoskopie alle zwei Jahre, bei Spigelman III mindestens jährlich. Bei schwergradiger Duodenalpolyposis wird eine Resektion empfohlen.
Bei etwa der Hälfte der Patienten werden auch im Jejunum und Ileum Polypen mit einer nach distal abnehmenden Häufigkeit gefunden. Die Mehrzahl dieser Polypen ist klein und die klinische Signifikanz unklar. Karzinome distal des Duodenums sind nur in Einzelfällen beschrieben. Hauptrisikofaktor für Dünndarmpolypen distal des Duodenums ist das gleichzeitige Vorhandensein von Duodenaladenomen.
Die Mehrzahl der Patienten entwickelt im Verlauf Drüsenkörperzysten des Magens. Diese sessilen Polypen mit charakteristischem Aussehen im Corpus und/oder Fundus sind in der Regel wenige Millimeter groß, können in Ausnahmefällen aber auch eine Größe von über einen Zentimeter aufweisen. Die Anzahl schwankt zwischen einzelnen bis über Hundert. Bei FAP-Patienten sind Drüsenkörperzysten mit neoplastischen Anteilen und in Einzelfällen sogar die Entwicklung von Karzinomen aus Drüsenkörperzysten beschrieben worden. Das genaue Malignitätsrisiko ist jedoch unklar, wird aber als gering eingeschätzt. Adenomatöse Neoplasien kommen im Magen deutlich seltener als im Duodenum vor (Groen et al. 2008).
Bei der kongenitalen Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) handelt es sich um umschriebene grau-braune bis schwarze Veränderungen der Retina, die charakteristisch für die FAP sind und sich bei etwa 60 % der FAP-Patienten nachweisen lassen (Groen et al. 2008). Das höchste Risiko haben Patienten mit einer Mutation zwischen den Codons 543 und 1309. Die Veränderungen verursachen in der Regel keine Symptome und sind bereits in der Kindheit nachweisbar. CHRPE wurde in der Vergangenheit als nicht invasive Methode für die Untersuchung auf das Vorhandensein einer FAP-Anlage in Angehörigen von Betroffenen mit CHRPE benutzt. Seit der Möglichkeit einer genetischen Testung ist diese Methode stark in den Hintergrund getreten.
Desmoide sind gutartige Bindegewebstumoren, die bei etwa 10–20 % der FAP-Patienten auftreten (Groen et al. 2008). Risikofaktoren sind eine positive Familienanamnese, weibliches Geschlecht und eine Mutation in den 3’-nahen APC-Genabschnitten. Am häufigsten kommen Desmoide intraabdominell im Bereich der Mesenterialwurzel vor und werden typischerweise durch abdominelle Eingriffe getriggert. Auch wenn Desmoide nicht metastasieren, können sie durch ihr lokal infiltrierendes Wachstum schwerwiegende Komplikationen verursachen und sind bei kolektomierten FAP-Patienten nach Duodenalkarzinomen die zweithäufigste Todesursache.
Osteome sind gutartige Knochentumoren, die bei bis zu 20 % der FAP-Patienten gefunden werden und am häufigsten im Bereich des Schädels und des Unterkiefers vorkommen (Groen et al. 2008). Die Kombination von FAP und Osteomen wird auch als Gardner-Syndrom bezeichnet.
Sehr selten (Risiko <1 %) kommt es zu Hepatoblastomen und Medulloblastomen, die sich dann aber bereits meist im frühen Kindesalter manifestieren (Groen et al. 2008). Die Kombination aus FAP und Hirntumor wird auch als Turcot-Syndrom bezeichnet. Als Turcot-Syndrom wird weiterhin die Kombination aus Lynch-Syndrom und Hirntumoren (in diesem Fall Glioblastome) bezeichnet. Auch das Risiko für Schilddrüsenkarzinome ist gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. Schilddrüsenkarzinome treten vor allem bei weiblichen Anlageträgern zwischen dem 15. und bis zum 50. Lebensjahr auf.

Diagnostik

Bei etwa 90 % der Patienten mit klassischer FAP gelingt es, die ursächliche Mutation im APC-Gen im Blut zu identifizieren. Initial sollte die Untersuchung bei einem phänotypisch betroffenen Patienten durchgeführt werden. Hierbei sind die Bestimmungen des Gendiagnostikgesetzes zu beachten. Ist eine ursächliche Mutation nachgewiesen worden, besteht die Möglichkeit, weitere Familienmitglieder zu testen. Diese müssen jeweils vor der prädiktiven genetischen Untersuchung genetisch beraten werden. Da die FAP sich bereits im Kindesalter manifestieren kann, wird – anders als sonst üblich – nach einer genetischen Beratung der Erziehungsberechtigten eine Testung bereits im Alter von zehn Jahren empfohlen. Kann die Anlage bei einer Risikoperson mittels genetischem Test ausgeschlossen werden, besteht keine Notwendigkeit einer gesonderten Vorsorge. Es gelten vielmehr die für die Allgemeinbevölkerung üblichen Vorsorgeempfehlungen.
Wenn der Mutationsstatus unklar ist oder die familiär bekannte Mutation nachgewiesen werden konnte, ist ab dem 10.–12. Lebensjahr jährlich eine Rektosigmoidoskopie durchzuführen. Bei erstmaligem Nachweis von Adenomen muss nachfolgend mindestens jährlich eine Koloskopie erfolgen. Eine Erstuntersuchung des oberen Gastrointestinaltraktes soll spätestens bis zum 25. Lebensjahr durchgeführt werden. Bei unauffälligem Befund wird ein Intervall von drei Jahren empfohlen. Bei Nachweis von Adenomen ist das Intervall in Abhängigkeit vom Schweregrad auf sechs Monate bis zwei Jahre zu verkürzen. Ab dem 15. Lebensjahr kann eine Schilddrüsensonographie erwogen werden (Vasen et al. 2008; Lepistö et al. 2009; Pox et al. 2013).
Ein routinemäßiges Screening auf andere Manifestationen (z. B. Desmoide) wird bei asymptomatischen Patienten nicht empfohlen. Werden Desmoide nachgewiesen, sollten regelmäßige Verlaufskontrollen erfolgen. Wir führen bei diesen Patienten je nach Beurteilbarkeit alle sechs Monate eine Abdomensonographie oder eine Magnetresonanztomographie durch.

Differenzialdiagnostik

Die klassische FAP ist leicht zu diagnostizieren und durch den endoskopischen Nachweis einer Polyposis und dem histologischen Nachweis von Adenomen charakterisiert.

Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP)

Etwa 10 % der FAP-Patienten weisen einen abgeschwächten Polypenbefall auf. Typischerweise treten 10–100 Adenome im Dickdarm auf, allerdings können ältere Patienten mehr als 100 Adenome aufweisen. Die Adenome treten vor allem im rechten Hemikolon auf. Die Erkrankung wird meist nach dem 45. Lebensjahr diagnostiziert. Das Kolorektalkarzinomrisiko wird auf etwa 80 % geschätzt. Keimbahnmutationen des APC-Gens lassen sich nur in 20–30 % aller Patienten mit AFAP nachweisen. Bei einem Teil der Patienten mit dem klinischen Bild einer attenuierten FAP liegen Mutationen im MYH-Gen vor (MYH-assoziierte Polyposis, Abschn. 6.2) Extrakolonische Manifestationen können wie bei der klassischen FAP auftreten. Daher sind weitere Untersuchungen wie bei der FAP durchzuführen. Eine Kolektomie ist nur bei endoskopisch nicht beherrschbarer Polyposis durchzuführen.

MYH-assoziierte Polyposis (MAP)

Die MYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch das Auftreten multipler kolorektaler Adenome und Karzinom charakterisiert ist. Bei MAP sind biallelische Keimbahnmutationen im MYH-Gen ursächlich. Die Differenzialdiagnose zur AFAP ist oft schwierig (Abschn. 6.1). Die Familienanamnese ist häufig unauffällig. Die Erkrankung wird meist nach dem 45. Lebensjahr diagnostiziert. Meist liegen zwischen 10 und 100 Adenome vor, einige Patienten weisen jedoch mehr als 100 Adenome auf. Bei bis zu 20 % der Patienten wurde auch eine Duodenalpolyposis beschrieben. Eine Indikation zur MYH-Testung besteht bei Nachweis von mehr als 10 Adenomen. Eine MYH-Testung erfolgt derzeit meist bei einer FAP oder AFAP ohne Nachweis einer APC-Keimbahnmutation. In 10–20 % der Patienten mit fehlendem Nachweis einer APC-Mutation und in etwa 2 % aller Kolorektalkarzinompatienten mit Erstdiagnose vor dem 50. Lebensjahr können biallelische MYH-Mutationen nachgewiesen werden. Eine Kolektomie ist nur bei endoskopisch nicht beherrschbarer Polyposis durchzuführen.

Therapie

Therapie der Wahl ist die prophylaktische, kontinenzerhaltende Proktokolektomie mit restaurativer ileo-pouch-analer Anastomose (IPAA). Bei Patienten mit fehlendem oder nur leichtem Rektumbefall kann eine subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (IRA) eine sinnvolle Alternative sein. Die ileorektale Anastomose geht im Vergleich mit der IPAA mit einer besseren Funktionalität in Form einer geringeren Stuhlfrequenz vor allem nachts einher. Der Zeitpunkt für eine Operation richtet sich nach dem individuellen Befall und ist meist zwischen dem 18. und 25. Lebensjahr erforderlich. Das Risiko der Entwicklung eines Karzinoms in dem bei ileorektaler Anastomose verbliebenen Rektumstumpf beträgt jedoch ca. 13 % nach 25 Jahren, sodass in der Regel die Proktokolektomie mit Anlage eines Ileumpouches empfohlen wird. Auch hier besteht ein – wenn auch im Vergleich zur IRA deutlich geringeres – Risiko einer Karzinomentstehung im Pouch (1 % nach 10 Jahren). Eine spätere Umwandlung einer IRA in eine IPAA ist prinzipiell möglich, kann jedoch z. B. bei Desmoidbildung schwierig sein. Frauen sind vor einer Proktokolektomie über eine um 50 % reduzierte Fruchtbarkeit nach der Operation aufzuklären.
Aufgrund des erhöhten Karzinomrisikos im verbliebenen Dickdarm sollten Patienten mit ileorektaler Anastomose regelmäßig eine endoskopische Kontrolle des verbliebenen Rektums erhalten. Das Intervall hängt vom jeweiligen endoskopischen Befund (Anzahl, Größe und Histologie nachgewiesener Neoplasien) ab und sollte zwölf Monate nicht überschreiten. Neoplasien sollten konsequent abgetragen werden. Auch nach totaler Proktokolektomie mit Pouchanlage kommt es im Bereich der Anastomose und/oder im Pouch zur Entwicklung von Adenomen (45 % nach 10 Jahren), sodass bei diesen Patienten jährlich eine Pouchoskopie empfohlen wird (Pox et al. 2013; Friederich et al. 2008).
Die Behandlung einer Polyposis des oberen GastrointestinaItraktes ist komplex, und die optimale Vorgehensweise ist unklar (Vasen et al. 2008; Lepistö et al. 2009; Pox et al. 2013; Parc et al. 2011). Eine regelmäßige Überwachung des Duodenums erscheint sinnvoll, es ist aber nicht klar, ob diese lebensverlängernd ist. Anders als bei sporadischen Adenomen kann bei FAP-Patienten das Ziel der endoskopischen Überwachung nicht die Entfernung aller Adenome im Duodenum sein. Vielmehr geht es um eine verlässliche Festlegung des Spigelman-Stadiums, das die Grundlage für die Überwachungs- und Therapieempfehlungen darstellt. Hierfür sollten mehrere Biopsien aus den größten bzw. verdächtig erscheinenden Läsionen entnommen werden. Empfohlen wird eine erste Ösophagogastroduodenoskopie sowie Inspektion der Papille mit einem Duodenoskop spätestens mit 25 Jahren bzw. vor geplanter Kolektomie. Bei Patienten ohne Polypennachweis im Duodenum erscheint eine Kontrolle alle drei Jahre ausreichend, bei Spigelman-Stadium I und II sollte eine Kontrolle spätestens nach drei Jahren erfolgen. Bei Patienten mit Spigelman-Stadium III sind engmaschigere Kontrollen erforderlich, und der Patient sollte über die Möglichkeit einer prophylaktischen operativen Therapie aufgeklärt werden. Bei Patienten mit Spigelman-Stadium IV sollte eine prophylaktische operative Therapie durchgeführt werden. Nicht selten liegt im Resektat dann bereits ein invasives Karzinom vor. Eine Duodenotomie mit Entfernung vorhandener Polypen ist aufgrund des obligaten Rezidivrisikos in der Regel nicht sinnvoll. Vielmehr sollte bei fehlender Papillenbeteiligung eine pankreaserhaltende Duodenektomie erfolgen. Bei zusätzlicher Papillenbeteiligung oder Verdacht auf ein Malignom ist eine Pankreatikoduodenektomie erforderlich. Patienten mit Spigelman-Stadium III und Patienten im Stadium IV, die eine Operation ablehnen und bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, kann zusätzlich eine medikamentöse Prävention mit Celecoxib angeboten werden. Hier sind die Anforderungen eines „off-label use“ zu berücksichtigen und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko der COX2-Hemmer zu berücksichtigen.
Bezüglich einer endoskopischen Intervention im Duodenum bei FAP-Patienten sind Indikation und Grenzen nicht geklärt. Zu berücksichtigen ist das erhöhte Komplikationsrisiko (Blutungen, Perforationen) im Duodenum. Im eigenen Zentrum erfolgt unter stationären Bedingungen eine endoskopische Resektion von verdächtig erscheinenden Polypen sowie Polypen über 1 cm. Verbliebene bzw. nicht abtragbare Reste werden mit Argon koaguliert. Das optimale Vorgehen bei Papillenadenomen ist nicht geklärt. Bei unauffälliger Papille wird generell eine Inspektion mit dem Duodenoskop alle drei Jahre empfohlen. Bei makroskopisch unauffälliger Papille sollten keine Biopsien der Papille entnommen werden, da hierdurch in seltenen Fällen eine Pankreatitis ausgelöst werden kann. Bei makroskopisch auffälliger Papille sollten Biopsien entnommen werden. Wird adenomatöses Gewebe mit niedriggradiger intraepithelialer Neoplasie nachgewiesen, sind die Empfehlungen uneinheitlich. Während einzelne Gruppen eine Papillektomie bei jeglichem Adenomnachweis empfehlen, favorisieren andere Gruppen aufgrund des häufig geringen Progressionsrisikos bei kleinen Adenomen (<1 cm) eine jährliche Überwachung und führen eine Papillektomie nur bei Progress (Größe, Histologie) oder drohenden Komplikationen wie Cholestase durch.
Bei kleinen asymptomatischen und nicht größenprogredienten Desmoidtumoren ist eine Therapie nicht erforderlich. Etwa 50 % der Desmoide bleiben größenkonstant, und auch Spontanremissionen sind beschrieben. Bei symptomatischen oder größenprogredienten Desmoiden ist eine Therapieeinleitung erforderlich. Generell sollte bei intraabdominellen Desmoiden eine chirurgische Resektion vermieden werden, da diese häufig inkomplett und mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden ist. Primär wird eine Therapie mit Sulindac und/oder Tamoxifen/Raloxifen empfohlen. Wir kombinieren in der Regel anfänglich Sulindac mit Tamoxifen und schleichen bei gutem Ansprechen das Tamoxifen langsam aus. Bei unzureichendem Ansprechen ist eine Chemotherapie (z. B. Doxorubicin und Dacarbarzine) oder alternativ eine Strahlentherapie indiziert. Bei Desmoiden in der Bauchwand wird z. T. eine chirurgische Resektion empfohlen, jedoch sind auch hier Rezidive häufig, sodass bei diesen in der Regel asymptomatischen Tumoren primär eine klinische Verlaufsbeobachtung sinnvoll erscheint. Aufgrund des Zusammenhangs chirurgischer Eingriffe und der Entwicklung von Desmoiden sollte bei entsprechenden Risikopersonen die Kolektomie möglichst spät und primär in Form einer ileo-pouch-analen Anastomose erfolgen.

Verlauf und Prognose

Die früher stark eingeschränkte Prognose ist durch die frühzeitige prophylaktische (Prokto-)Kolektomie wesentlich verbessert worden. Essenziell ist die endoskopische Nachsorge nach (Prokto-)Kolektomie, die Überwachung des oberen Gastrointestinaltraktes sowie bei symptomatischen Patienten eine zielführende Diagnostik zum Ausschluss bzw. Nachweis von Desmoiden.
Literatur
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Lepistö A, Kiviluoto T, Halttunen J, Järvinen HJ (2009) Surveillance and treatment of duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Endoscopy 41:504–509CrossRefPubMed
Parc Y, Mabrut J-Y, Shilds C (2011) Surgical management of the duodenal manifestations of familial adenomatous polposis. Br J Surg 98:480–484CrossRefPubMed
Pox C, Aretz S, Bischoff SC et al (2013) S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Z Gastroenterol 51:753–854CrossRefPubMed
Vasen HF, Möslein G, Alonso A et al (2008) Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 57:704–713CrossRefPubMed