DGIM Innere Medizin
Autoren
Dirk Müller-Wieland

Fettstoffwechselstörungen: Diagnostik

Da Patienten mit Störungen des Fettstoffwechsels zu den kardiovaskulären Hochrisikopatienten zählen, müssen diese Patienten identifiziert werden. Fettstoffwechselstörungen sind in aller Regel asymptomatisch. Charakteristich für Fettstoffwechelstörungen sind unter anderem der Arcus lipoidicus und Xanthelsmen, die häufig, aber nicht spezifisch bei erhöhtem Cholesterinspiegel gefunden werden können. Zusätzlich können Xanthome auftreten. Es wird ein Serumprofil, das Cholesterin, Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin enthält, bei allen Erwachsenen, die älter als 40 Jahre sind, einmal bestimmt. Zudem müssen sekundäre Ursachen für Fettstoffwechselstörungen ausgeschlossen oder detektiert werden sowie nach weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren gefahndet werden. Die drei Klassen von Fettstoffwechselstörungen sind Veränderungen im Cholesterinspiegel (LDL, HDL, Lipoprotein(a)), kombinierte bzw. gemischte Hyper- bzw. Hypolipidämien und Veränderungen der Triglyzeridspiegel. Diesen Klassen können wiederum in primäre und sekundäre Formen unterteilt werden.

Einleitung

In den nächsten Jahren werden die kardiovaskulären Erkrankungen nicht nur in der westlichen Welt, sondern auch weltweit die häufigste Todesursache sein. Den meisten akuten Koronarsyndromen liegt atherosklerotische Plaqueruptur zugrunde, die meist ohne vorhergehende klinische Warnzeichen eintritt. Daher müssen kardiovaskuläre Hochrisikopatienten identifiziert werden. Ein „sehr hohes“ Risiko haben Patienten mit bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, wie z. B. Myokardinfarkt oder ischämisch-bedingter Schlaganfall, sowie Patienten mit Diabetes und mindestens zwei weiteren Risikofaktoren oder Zeichen für Endorganschaden (Mikroalbuminurie, Retinopathie oder chronische Nierenerkrankung). Die Risikostratefizierung ist die Grundlage für die Therapiestrategie (Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel 2014; Grundy et al. 2004; International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease 2009; Jacobson et al. 2014; Ray et al. 2014; Reiner et al. 2011; Stone et al. 2014; Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) 2002). Das klinische Vorgehen bei Fettstoffwechselstörungen ist in Abb. 1 zusammenfassend dargestellt. Im Folgenden werden daher die einzelnen klinischen und diagnostischen Schritte vertiefend dargestellt.

Anamnese und körperlicher Untersuchungsbefund

Fettstoffwechselstörungen sind in aller Regel asymptomatisch, außer bei bereits bestehenden kardiovaskulären Komplikationen oder ggf. akuter Pankreatitis bei schwerer Hypertriglyzeridämie. Daher sollte bei der aktuellen sowie der Eigen- und Familienanamnese auf das Vorliegen anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komplikationen als auch auf klinische Zeichen möglicher sekundärer Ursachen, wie z. B. Adipositas, Diabetes mellitus, Hyopthyreose und eingeschränkte Nierenfunktion, geachtet werden.
Charakteristich für Fettstoffwechelstörungen sind unter anderem der Arcus lipoidicus (weißlicher Ring der Linse) und Xanthelsmen (kleine gelblich erhabene Veränderungen unterhalb der Augen), die häufig, aber nicht spezifisch bei erhöhten Cholesterinspiegeln gefunden werden können.
Xanthome der Sehnen sind nicht nur typischerweise an den Strecksehen und Gelenken der Hände, sondern auch palpabel als Verbreiterung der Achillessehne. Zudem sind glatte tuberöse Xanthome an Knien und Zwischenräumen der Finger typische Zeichen einer schweren, meist primären Hypercholesterinämie. Eruptive Xanthome sind kleine erhabene, papulöse, leicht gerötete und häufig mit Juckreiz verbundene Erhabenheiten an meist druckabhängigen Stellen wie Ellbogen und insbesondere Gesäßflächen. Sie sind typisch für schwere Hypertriglyzeridämien und rasch reversibel nach entsprechender Lipidsenkung.

Diagnostik

Nach den entsprechenden Empfehlungen soll ein Serumprofil, das Cholesterin, Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin enthält, nach ca. 12 Stunden Nüchternheit bei allen Erwachsenen, die älter als 40 Jahre sind, einmal bestimmt werden. In den meisten Laboratorien wird das LDL-Cholesterin direkt ermittelt; dies wird insbesondere bei Triglyzeridspiegeln über 200 mg/dl bzw. spätestens bei über 400 mg/dl empfohlen. Der Grund hierfür ist, dass man nur bei Triglyzeridspiegeln <400 mg/dl über die Friedewald-Formel das LDL-Cholesterin errechnen kann:
$$ \mathrm{L}\mathrm{D}\mathrm{L}-\mathrm{Cholesterin} = \mathrm{Gesamtcholesterin}\ \hbox{--}\ \left(\mathrm{H}\mathrm{D}\mathrm{L}-\mathrm{Cholesterin}+\left[\mathrm{Triglyzeride}/5\right]\right). $$
Die Triglyzeridkonzentration geteilt durch 5 wird gewählt, da die VLDL-Partikel, die im nüchternen Zustand die Triglyzeride tragen, ca. 20 % Cholesterin bezogen auf den Triglyzeridgehalt enthalten. Bei Dyslipidämien insbesondere mit erhöhten Triglyzeridspiegeln kann auch als ein indirekter Parameter für die ApoB-haltigen Lipoproteine das Non-HDL-Cholesterin verwendet werden (Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin). Dies ist üblicherweise ca. 30 mg/dl höher als der entsprechende Wert für LDL-Cholesterin. Eine Diskrepanz weist eventuell auf eine erhöhte Zahl von potenziell atherogenen Remnant-Partikeln hin. In diesem Fall ist auch eine Bestimmung der ApoB-Spiegel gerechtfertigt. Das Lipoprotein(a) (Lp(a)) hat eine hohe Stabilität, da die Konzentration im Serum genetisch bestimmt ist. Daher sollt Lp(a) ggf. einmal im Leben bei normaler Nierenfunktion bestimmt werden.
Zudem müssen ggf. sekundäre Ursachen für Fettstoffwechselstörungen ausgeschlossen oder detektiert werden sowie nach weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren gefahndet werden, da diese für die Therapiekonzeption (Abschn. 5) essenziell sind.

Klassifikation

Werden nur die Lipide und Lipoproteine wie oben angegeben bestimmt, unterscheidet man drei Klassen von Fettstoffwechselstörungen:
  • Veränderungen im Cholesterinspiegel, bedingt durch Veränderungen der LDL- oder HDL-Partikel oder des Lp(a)
  • Kombinierte bzw. gemischte Hyper- bzw. Hypolipidämien
  • Veränderungen der Triglyzeridspiegel.
Die Fredrickson-Klassifikation wird für das klinische Vorgehen international nicht mehr empfohlen und daher hier nicht nochmal aufgeführt.
Bei diesen drei Klassen von Veränderungen der Blutlipide und Lipoproteine sind primäre von sekundären Formen zu unterscheiden:
Primäre Hyperlipidämie
Eine primäre Fettstoffwechselstörung wird durch eine erhöhte Plasmalipidkonzentration ohne erkennbare Ursache definiert. Sie ist in der Regel familiär genetisch bedingt. Die genetischen Defekte betreffen wesentliche Schritte im Fettstoffwechsel wie z. B. bestimmte Enzyme, Apoproteine, Rezeptoren oder Transportproteine.
Sekundäre Hyperlipidämie
Ursachen für eine sekundäre Hyperlipidämie sind Ernährungsfaktoren, z. B. vermehrter Alkoholkonsum und Überernährung, Diabetes mellitus, hypothyreote Stoffwechsellage, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen und eine Therapie mit bestimmten Hormonen und Medikamenten. Die erfolgreiche Behandlung der Grundkrankheit bzw. der auslösenden Faktoren führt meistens zu einer Normalisierung der Blutfette.

Sekundäre Ursachen von Fettstoffwechselstörungen

Im Folgenden wird auf einige Aspekte von sekundären Fettstoffwechselstörungen genauer eingegangen (Tab. 1).
Tab. 1
Ursachen sekundärer Fettstoffwechselstörungen
  
Erhöht im Plasma bei
Erniedrigt im Plasma bei
Cholesterin
LDL-Cholesterin
Hepatom
Medikamente
Leberinsuffizienz
Malabsorption
Mangelernährung
Chronische Infektionen
HDL-Cholesterin
Östrogene
Körperliche Aktivität
Alkohol
Androgene
Nikotinkonsum
Insulinresistenz
Lp(a)
Inflammation
Menopause
Hypothyreose
Akromegalie
 
Triglyzeride
Chylomikronen
Autoimmunerkrankungen
 
VLDL
Typ-2-Diabetes
Insulinresistenz
Alkohol
Hepatitis
Niereninsuffizienz
Stress
Akromegalie
Schwangerschaft
Glykogenspeicherkrankheit
 
IDL
Hypothyreose
Autoimmunerkrankungen
Monoklonale Gammopathie
 
HDL high density lipoprotein, IDL intermediate density lipoprotein, LDL low density lipoprotein, Lp(a) Lipoprotein(a), VLDL very low density lipoprotein
Diabetes mellitus
Bis zu 50 % aller Patienten mit Diabetes mellitus leiden an einer Hyper- bzw. Dyslipoproteinämie. Patienten mit Diabetes mellitus haben verschiedene Arten von Fettstoffwechselstörungen, die von der Qualität der Stoffwechseleinstellung beeinflusst werden. Typische Veränderungen der Plasmalipide sind eine Hypertriglyzeridämie, assoziiert mit einem erniedrigten HDL(„high density lipoprotein“)-Cholesterin (Dyslipoproteinämie), und, v. a. bei schlechter Stoffwechseleinstellung, eine Hypercholesterinämie.
Erhöhung der Triglyzeride bzw. der VLDL(„very low density lipoprotein“)-Partikel kann zum einen durch eine erhöhte Syntheserate in der Leber, zum anderen durch einen verminderten nicht hepatischen Abbau infolge einer Reduktion der Lipoproteinlipaseaktivität bei Insulinmangel und/oder Insulinresistenz bedingt sein.
Ursachen der Hypercholesterinämie können zum einen eine verminderte LDL(„low density lipoprotein“)-Rezeptoraktivität infolge des Insulinmangels bzw. der verminderten Insulinwirkung, zum anderen eine Modifikation des Rezeptorliganden, d. h. des LDL, sein. Beim Diabetes mellitus kann das LDL durch Glykierung, Oxidierung und Triglyzeridanreichung verändert sein. Aus den triglyzeridreichen Partikeln entstehen LDL niedriger Dichte (Phänotyp B), die atherogener als die normalen LDL-Partikel sind. Außerdem zeigen triglyzeridreiche LDL-Partikel eine geringere Rezeptoranbindung in Fibroblasten.
Bei erniedrigten HDL-Cholesterinspiegeln ist zu berücksichtigen, dass die Bildung des HDL eng mit dem effektiven Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine verbunden ist und damit auch vom Grad der Insulinisierung bzw. der Insulinresistenz abhängt. Bei manchen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 steigen die HDL-Spiegel im Plasma jedoch auch nach sehr guter Stoffwechseleinstellung nicht adäquat an, was evtl. mit einem erhöhten „Turnover“ der HDL-Partikel bei Hyperinsulinämie im Zusammenhang steht.
Schilddrüsenstörungen
Schilddrüsenhormone können die LDL-Rezeptoraktivität direkt beeinflussen. Dementsprechend ist eine Hyperthyreose mit niedrigem LDL-Cholesterinspiegel und eine Hypothyreose mit erhöhtem LDL-Cholesterinspiegel assoziiert.
Cushing-Syndrom
Bei Patienten mit Cushing-Syndrom oder einer Steroidtherapie beobachtet man insbesondere eine Erhöhung der VLDL und konstitutiv der IDL („intermediate density lipoprotein“) und ggf. LDL. Der Effekt ist komplex und wahrscheinlich im Wesentlichen durch die zugrunde liegende Insulinresistenz und/oder durch das steroidinduzierte metabolische Syndrom bedingt.
Akromegalie
Bei Akromegalie sowie bei Substitution von Wachstumshormon werden ebenfalls Veränderungen des Lipid- bzw. insbesondere LDL-Cholesterinspiegels beobachtet. Wachstumshormon kann zur Induktion des LDL-Rezeptors führen. Entsprechend ist bei einigen Studien mit Wachstumshormonmangel eine leichte Hypercholesterinämie gefunden worden, die unter Substitutionstherapie rückläufig war. Bei Anwendung in subraphysiologischen Dosen werden möglicherweise als Folge der wachstumshormoninduzierten Insulinresistenz auch Veränderungen der Triglyzeride gefunden.
Sexualhormone
Eine Substitutionstherapie postmenopausaler Frauen mit Östrogenen führt zu einem Anstieg der Triglyzeride, zu einer relevanten Abnahme des LDL-Cholesterins sowie auch der Lipoprotein(a)-Spiegel und zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins. Die Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels kann im Wesentlichen durch einen östrogeninduzierten Anstieg der LDL-Rezeptoren in der Leber bedingt sein. Im Gegensatz dazu führen Androgene zu einem Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel und zu einer Reduktion des HDL-Cholesterins im Blut.
Nierenerkrankungen
Das nephrotische Syndrom ist häufig mit einer Hyperlipoproteinämie mit unterschiedlichen Lipoproteinen assoziiert; bei der terminalen Niereninsuffizienz überwiegt meist eine milde Hypertriglyzeridämie. Bei Patienten nach Nierentransplantation findet man wahrscheinlich in Folge der immunsuppressiven Therapie häufig erhöhte LDL-Cholesterinspiegel.
Leber- und Gallenerkrankungen
Da die Leber im Wesentlichen für die Bildung und den Abbau von Lipoprotein verantwortlich ist, führen verschiedenste Lebererkrankungen zu unterschiedlichen Änderungen des Lipidmusters. Eine Leberinsuffizienz kann daher mit einer Reduktion von Cholesterin und Triglyzeriden im Blut assoziiert sein, wohingegen z. B. eine Hepatitis oder alkoholtoxische Komponente mit einer erhöhten VLDL-Synthese verbunden ist. Typischerweise findet man bei einer Cholestase eine erhöhte Sekretion von freiem Cholesterin, das an Phospholipiden gekoppelt ist; diese atypischen Partikel nennt man Lipoprotein X (LP-X).

Primäre Ursachen von Fettstoffwechselstörungen

Im Folgenden wird auf einige Aspekte von primären Fettstoffwechselveränderungen genauer eingegangen (Tab. 2).
Tab. 2
Ursachen primärer Fettstoffwechselstörungen
  
Erhöht im Plasma bei
Erniedrigt im Plasma bei
Cholesterin
LDL-Cholesterin
Polygene Hypercholesterin
Familiäre Hypercholesterinämie
Defektes ApoB-100
PCSK9-Aktivierung
Autosomal rezessive Hypercholesterinämie
Sitosterolämie
 
HDL-Cholesterin
CETP-Defizienz
Familiäre Hyperalphaproteinämie
ApoA1-Mangel
Tangier-Erkrankung
LCAT-Defizienz
Primäre Hypoalphalipoproteinämie
Lp(a)
Genetische Disposition
 
Triglyzeride
Chylomikronen
LPL-Mangel
ApoCII-Mangel
ApoA5-Defizienz
 
GPIHBP1-Defizienz
VLDL
Familiäre Hypertriglyceridämie
 
Kombinierte Störungen
 
Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie
Typ-III-Hyperlipoproteinämie
Hypobetalipoproteinämie
Abetalipoproteinämie
SREBP-Mangel
Apo Apolipoprotein, CETP Cholesterinester-Transferprotein, GPIHBP1 glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1, HDL high density lipoprotein, IDL intermediate density lipoprotein, LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, LDL low density lipoprotein, Lp(a) Lipoprotein(a), LPL Lipoproteinlipase, PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, SREBP sterol response element binding protein, VLDL very low density lipoprotein

Veränderungen im Cholesterin-Spiegel können durch Erhöhung oder Erniedrigung der LDL-, HDL-Partikel oder des Lp(a) bedingt sein

Polygene Hypercholesterinämie
Die polygene Hypercholesterinämie ist mit Abstand die häufigste Ursache für erhöhte Werte des LDL-Cholesterins im Blut. Die Plasmaspiegel sind meist nicht so hoch wie bei den Patienten mit genetischen Defekten im LDL-rezeptorvermittelten Abbau der LDL-Partikel (siehe weiter unten), und sekundäre Ursachen müssen ausgeschlossen sein (Abschn. 4.1). Typischerweise haben diese Patienten im Gegensatz zu den genetisch bekannten Hypercholesterinämien nur selten eine positive Familienanamnese, d. h. Hypercholesterinämie bei Verwandten ersten Grades.
Familiäre Hypercholesterinämie (FH)
Die familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Erkrankung des Fettstoffwechsels (Klose et al. 2014). Ihr liegen in 85–90 % der Fälle Mutationen im LDL-Rezeptorgen, Defekte im Apolipoprotein B-100, der PCSK oder seltener noch unbekannter Gene zugrunde. Diese sind phänotypisch nicht eindeutig zu differenzieren, so dass auch der Begriff autosomal dominaten Hypercholesterinämie (ADH) verwendet wird.
LDL-Rezeptordefekte
Es sind bei einer FH mehr als 1700 unterschiedliche Mutationen im LDL-Rezeptorgen beschrieben, die die Funktion des Rezeptors, nämlich die Bindung, Aufnahme und Abbau der LDL-Partikel, sowie seine Zahl an der Zelloberfläche beeinträchtigen können. Der Schweregrad der klinischen Manifestation hängt von dem Ausmaß der funktionalen Beeinträchtigung ab.
Patienten mit homozygotem Defekt, d. h. beide Allele des LDL-Rezeptors sind betroffen, haben häufig LDL-Cholesterinspiegel von deutlich über 400 mg/dl. Diese haben bereits im Kindesalter Sehnenxanthome an den Fingern, Knien, Achillessehnen etc. und frühzeitige atherosklerotische Gefäßveränderungen mit frühzeitigem Herzinfarkt. Kinder mit fast völligem Funktionsverlust des Rezeptors können Cholesterinwerte über 1000 mg/dl und Myokardinfarkte bereits im Alter jünger als fünf Jahre haben.
Diese homozygoten Störungen des LDL-Rezeptors sind selten (ca. 1/1.000.000), wohingegen die heterozygoten Veränderungen des LDL-Rezeptorgens mit ca. 1/500 relativ häufig sind. Diese heterozygoten Patienten haben wegen der relativ geringeren Funktionsbeeinträchtigung des LDL-Rezeptors meist LDL-Cholesterinwerte von 190–450 mg/dl, aber dennoch ein deutlich erhöhtes Risiko, einen Myokardinfarkt frühzeitig zu erleiden. Demzufolge wird empfohlen, bei Patienten mit LDL-Cholesterinwerten >190 mg/dl (4,9 mmol/l) und positiver Familienanamnese für Verwandte ersten Grades mit vorzeitiger koronarer Herzkrankheit (Frauen jünger als 60 Jahre und Männer jünger als 55 Jahre) oder tendinösen Xanthomen eine genetische Diagnostik durchzuführen. Ziele dieser genetischen Diagnostik sind die Differenzialdiagnose (LDL-Rezeptor versus AboB100 und PCSK9) zu klären, eine Familienberatung durchzuführen und ggf. betroffene Familienmitglieder frühzeitig intensiv zu behandeln.
FDB (ApoB-100)
Die familiär defekte ApoB-100(FDB)-Erkrankung ist sehr selten, wird aber bei Patienten mit Hypercholesterinämie und deutscher Abstammung immerhin bis zu 1/1000 gefunden. Klinisch sind die Patienten eigentlich nicht von Patienten mit heterozygoter Mutation des LDL-Rezeptors zu unterscheiden. In diesen Fällen betreffen die genetischen Defekte nicht den Rezeptor, sondern das Apoprotein B-100, welches das wesentliche Apoprotein der cholesterinreichen Lipoproteinpartikel (LDL und seine Vorläufer wie IDL) und die Bindung an den Rezeptor vermittelt. Eine häufige und „typische“ Mutation führt zum Austausch der Aminosäure Glutamin durch Arginin in der Position 3500.
PCSK9-Defizienzen
Zu erhöhten Werten des LDL-Cholesterins können genetisch bedingte Störungen des Enzyms Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 führen.
PCSK9 wird normalerweise als Kontrollmechanismus von Zellen cholesterinreguliert gebildet und freigesetzt und bindet dann an LDL oder den LDL-Rezeptor. Wenn der LDL-Rezeptor in die Zellen aufgenommen wird, kann er normalerweise zu einem großen Teil wieder an die Zelloberfläche rezirkulieren. Die Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor führt hingegen intrazellulär zu einer Verschiebung von Stoffwechselwegen, sodass es zu einer vermehrten Abbaurate des LDL-Rezeptors kommt. So können genetische Veränderungen, die die Aktivität von PCSK9 erhöhen („gain of function“-Mutationen), zu einem erhöhten Abbau des LDL-Rezeptors an der Zelloberfläche mit konsekutiver Erhöhung der LDL-Cholesterinspiegel im Blut führen.
Defekt des LDL-RAP1 Das LDLR-RAP1 auch ARH genannt, beeinflusst ebenfalls die LDL-rezeptorvermittelte Aufnahme der LDL-Partikel. Bei Fehlen von LDLR-RAP kommt es zwar zu einer Bindung der LDL-Partikel an den Rezeptor, aber nicht zur Aufnahme dieses Komplexes in die Zelle. Im Gegensatz zu den genetischen Defekten der FH ist diese Störung sehr selten und autosomal rezessiv bedingt.
Sitosterolämie
Ein erhöhter Cholesterinspiegel im Blut kann auch bei Patienten mit Sitosterolämie vorliegen. Die Sitosterolämie ist sehr selten und bedingt durch genetische Defekte in den ATP-bindenden-Kassetten(ABC)-Transportern ABC-G5 und ABC-G8, die in Enterozyten und Leberzellen exprimiert werden. Diese Transportproteine sind für die Ausschleusung von Phytosterolen (wie z. B. Sitosterol und Campesterol) sowie tierischer Sterole (in diesem Falle Cholesterol) in das Darmlumen oder in die Galle verantwortlich. Defekte in diesen Transportern hemmen diese Ausschleusung und können zu entsprechend erhöhten Werten führen. Es gibt auch seltene Formen, die ausschließlich die pflanzlichen Sterole akkumulieren und sich klinisch mit Sehnenxanthomen bei im Prinzip normalem LDL-Cholesterin präsentieren.
Erhöhte Spiegel vom HDL-Cholesterin
Erhöhte Spiegel vom HDL-Cholesterin sind definiert als familiäre Hyperalphalipoproteinämie, wenn der HDL-Cholesterinspiegel oberhalb der 90. Perzentile und ein Cholesterinester-Transferprotein(CETP)-Mangel ausgeschlossen ist. In seltenen Fällen kann ein CETP-Mangel zu sehr hohem HDL-Cholesterinspiegel führen. Das CETP tauscht normalerweise Triglyzeride gegen Cholesterin zwischen den HDL-Partikeln und den ApoB-haltigen Lipoproteinen (wie z. B. VLDL) aus. Bei einem Mangel wird weniger Cholesterin von den HDL-Partikeln auf die ApoB-haltigen Lipoproteine übertragen, und damit steigt die Cholesterinkonzentration in den HDL-Partikeln an. Aufgrund dieser strukturellen Veränderung sind zwar die Cholesterinspiegel im HDL deutlich erhöht, aber ihre klinische Relevanz in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko ist noch unbekannt.
Erhöhte Lipoprotein(a)-Spiegel
Das Lp(a) hat strukturell große Ähnlichkeiten mit den LDL-Partikeln. Die Plasmakonzentration ist zum großen Teil genetisch bestimmt. Erhöhte Lp(a)-Spiegel können zusätzlich das kardiovaskuläre Risiko steigern, insbesondere bei Patienten mit erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln. Es scheint auch so zu sein, dass eine isolierte Erhöhung von Lipoprotein(a) mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sein kann, wobei eine eventuell unterschiedliche Bedeutung verschiedener Isoformen noch analysiert wird.
Niedriger LDL-Cholesterinspiegel
Niedrige LDL-Cholesterinspiegel (typischerweise <70 mg/dl) können durch eine genetische Störung in der Bildung des Apolipoprotein B bedingt sein. Diese so genannte familiäre Hypobetalipoproteinämie wird durch Störungen im mikrosomalen Triglyzeridtransferprotein (MTP), das Lipide auf die entstehenden Chylomikronen und VLDL-Partikel in der Leber transferiert, verursacht und ist mit sehr niedrigen kombinierten Spiegeln von Cholesterin und Triglyzeriden assoziiert. Sie ist häufig bereits im Kindesalter manifest, und die heterozygoten Eltern haben meist normale Plasmalipid- oder Apoprotein-B-Spiegel. Wie bereits oben besprochen kann natürlich auch eine Störung der PCSK9 dazu führen, dass der LDL-Rezeptor weniger konstitutiv abgebaut wird und damit funktional sich die entsprechende Aktivität an der Zelloberfläche erhöht (Cohen et al. 2006). Diese Individuen haben deutlich niedrigere LDL-Cholesterinspiegel (ca. 50 mg/dl) und ein niedriges kardiovaskuläres Risiko.
Niedrige HDL-Cholesterinspiegel
Niedrige HDL-Cholesterinspiegel werden durch genetische Defekte in den wesentlichen Apolipoproteinen (wie z. B. ApoA1) sowie in den Transportmechanismen, die zu einer Ausschleusung von Cholesterin auf den HDL-Partikel führen (wie z. B. ABCA1) verursacht. Der bekannteste ApoA1-Defekt ist das ApoA1-Milano. Diese Patienten haben einen HDL-Cholesterinspiegel von 15–30 mg/dl.
Ein ABCA1-Mangel ist die Ursache der Tangier-Krankheit. Die Patienten können HDL-Cholesterinspiegel <5 mg/dl und eine Akkumulation vom Cholesterin im retikuloendothelialen System mit Hepatosplenomegalie und den typischen graugelben oder orange imponierenden Tonsillen haben. Heterozygote Genträger von ABCA1 haben häufig reduzierte Plasma-HDL-Cholesterinspiegel zwischen 15–30 mg/dl. Sehr selten ist die LCAT-Defizienz, das Enzym, das das freie Cholesterin in dem entstehenden HDL-Partikel verestert. Typischerweise liegen die HDL-Cholesterinspiegel <10 mg/dl.

Veränderungen der Triglyzeridspiegel im Blut können durch Erhöhung oder (selten) Erniedrigung der Chylomikronen, VLDL- und Remnant-Partikel bedingt sein (Hegele et al. 2014)

Familiäres Chylomikronämie-Syndrom
Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom haben meist Triglyzeride im nüchternen Zustand von mehr als 1000 mg/dl. Sie haben häufig wiederholende Episoden von abdominellen Beschwerden, Unwohlsein und Schmerz sowie insbesondere ein hohes Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis. Diese Patienten haben typischerweise eruptive Xanthome an den druckabhängigen Stellen wie z. B. an den Ellbogen, an den Streckseiten der Arme, Beine und den Gesäßflächen. Diese Läsionen können häufig jucken, was die Patienten meist zunächst zu einem Hautarzt führt. Der Augenhintergrund kann opal erscheinende Retinagefäße (Lipemia retinalis) zeigen. Ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist üblicherweise nicht damit verbunden.
Die genetischen Ursachen sind ein genetischer Mangel der Lipoproteinlipase, die die triglyzeridreichen Lipoproteine abbaut, oder des Apolipoprotein CII, das ein klassischer Aktivator der Lipoproteinlipase ist, oder des Apoprotein A5, das im Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine eine noch nicht im Detail geklärte Rolle spielt. Die Lipoproteinlipase wird an der Zelloberfläche z. B. von Endothelzellen der Kapillaren durch ein Protein verankert, dem GPIHBP 1. Störungen in der Funktion von GPIHBP 1 können ggf. zu einer Chylomikronämie führen, wobei dies wahrscheinlich äußerst selten ist. Die hepatische Lipase hydrolysiert Triglyzeride und Phospholipide von VLDL-Remnants bzw. von HDL-Partikeln. Störungen der hepatischen Lipase führen häufig zu einer kombinierten Hyperlipidämie mit normalen oder erhöhten Plasmaspiegeln von HDL-Cholesterin. Ob es hierbei einen Zusammenhang mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko gibt, ist unbekannt. Da die Remnant-Partikel aber potenziell atherogen und insbesondere cholesterinreicher sind, wird eine Senkung der entsprechenden Plasmalipide allerdings gerne empfohlen.

Kombinierte bzw. gemischte Hyper- bzw. Hypolipidämien

Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ-III-Hyperlipoproteinämie)
Das typische bei der familiären Dysbetalipoproteinämie bzw. Typ-III-Hyperlipoproteinämie ist eine kombinierte Hyperlipidämie durch Anreicherung der Remnant-Partikeln der Lipoproteine. Grund hierfür ist, dass das Apolipoprotein E im Wesentlichen die Verstoffwechselung der Chylomikrone und VLDL-Remnant-Partikel durch die hepatischen Lipoproteinrezeptoren vermittelt. Das ApoE-Gen kann für drei Isoformen kodieren. ApoE-3 ist die am meisten verbreitete Isoform und ApoE-2 sowie ApoE-4 unterscheiden sich von ApoE-3 durch eine Aminosäure. Im Allgemeinen haben Träger eines Allels für ApoE-4 zwar leicht erhöhte LDL-Cholesterinspiegel und ein leicht erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, der Lipidphänotyp ist aber nicht die typische kombinierte Hyperlipidämie. Dies ist typischerweise bei Patienten mit einem Genotyp für ApoE-2. ApoE-2 hat zum LDL-Rezeptor eine geringere Affinität, wodurch insbesondere die Chylomikronen und VLDL-Remnant-Partikel langsamer verstoffwechselt werden. Interessanterweise entwickeln aber nicht alle Menschen, die homozygot das Allel fürApoE-2 haben, den Lipidphänotyp einer familiären Dysbetalipoproteinämie. Meist braucht es noch einen zusätzlichen Umweltfaktor, wie z. B. fettreiche Ernährung, Adipositas oder Diabetes mellitus.
Die klinische Symptomatik ist typischerweise auch eine geringe Orangeverfärbung der Handinnenlinien. Die Plasmaspiegel von Triglyzeriden und Cholesterin sind, im Gegensatz zu den anderen Störungen des Fettstoffwechsels, fast gleichartig erhöht. Diese Störung ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikofaktor assoziiert.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Die familiäre Hypertriglyzeridämie ist eine häufige autosomal dominante Störung mit einer erhöhten Bildung und einem verminderten Abbau der VLDL. Typischerweise finden sich Triglyzeride im Bereich von 250–1000 mg/dl bei normalen LDL-Cholesterinspiegeln. Die Familienanamnese bzw. der Nachweis einer entsprechenden Hypertriglyzeridämie bei Verwandten ersten Grades ist ein wichtiger Hinweis auf die primär familiäre Störung.
Familiär kombinierte Hyperlipidämie
Die familiär kombinierte Hyperlipidämie hat häufig mäßig erhöhte Triglyzeride bzw. VLDL-Partikel und erhöhtes LDL-Cholesterin bei meist leicht reduziertem HDL-Cholesterinspiegel. Diese Störung wird bei ca. 20 % der Patienten gefunden, die eine kardiovaskuläre Komplikation im Alter unter 60 Jahren manifestieren. Die Familienanamnese ist typisch, da die Familienmitglieder verschiedene Störungen haben können, wie z. B. erhöhtes LDL-Cholesterin, erhöhte Triglyzeride oder beides. Klinisch typisch ist, dass sich der Lipidphänotyp bei einem Individuum über die Zeit häufig verändert.

Zielwerte und Therapiestrategie

Störungen des Fettstoffwechsels und insbesondere erhöhte LDL-Cholesterinwerte sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert, wie z. B. akuter Myokardinfarkt. Daher richten sich die Empfehlungen zu Zielwerten einer meist medikamentösen Senkung des LDL-Cholesterins auf das erhöhte kardiovaskuläre Risiko der Betroffenen. Bei erhöhten Triglyzeriden steht die Vermeidung einer akuten Pankreatitis und therapeutische Lebensstilmaßnahmen im Vordergrund (Kap. Fettstoffwechselstörungen: Therapie).
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