DGIM Innere Medizin
Autoren
Thomas Wirth und Tim Lankisch

Gallenblasenkarzinom

Gallenblasenkarzinome gehören zu den malignen Tumoren des Gallenwegsystems. Hauptrisikofaktoren für ihre Entstehung sind die chronische Cholezystolithiasis sowie Malformationen des pankreatikobiliären Gangsystems. Frühstadien des Gallenblasenkarzinoms sind klinisch unspezifisch, sodass Tumoren der Gallenblase zumeist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden. Bei allen Patienten mit chronischer Cholezystitis sollte die Eventualität eines Gallenblasenkarzinoms abgeklärt werden. Bei Verdacht auf ein Gallenblasenkarzinom steht die Sonographie der Gallenblase am Anfang der Diagnostik, des Weiteren kommen CT und MRT zum Einsatz. Operative Verfahren (z. B. Cholezystektomie mit partieller Hepatektomie) sind die einzigen kurativen Optionen beim Vorliegen eines Gallenblasenkarzinoms, alle anderen Therapieoptionen haben lediglich palliativen Charakter. Der Stellenwert der adjuvanten Therapie nach Resektion ist umstritten. Für die palliative Therapie wird bei Patienten mit gutem ECOG-Performancestatus eine kombinierte Chemotherapie aus Gemcitabine und Cisplatin empfohlen.

Definition

Gallenblasenkarzinome gehören ebenso wie die Tumoren der intra- und extrahepatischen Gallengänge und die Tumoren der Papilla vateri zu den malignen Tumoren des Gallenwegsystems (Misra et al. 2003). Histologisch imponieren Gallenblasenkarzinome in über 90 % der Fälle als Adenokarzinome, in seltenen Fällen auch als Plattenepithelkarzinome, Sarkome, neuroendokrine Karzinome oder auch Lymphome. Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von Gallenblasenkarzinomen sind die chronische Cholezystolithiasis sowie Malformationen des pankreatikobiliären Gangsystems.

Pathophysiologie

Pathophysiologisch entsteht die Mehrheit der Gallenblasenkarzinome auf dem Boden einer Entzündung der Gallenblase durch eine chronische Cholezystolithiasis. Die Entstehung von Gallenblasenkarzinomen folgt dabei einer Sequenz aus Dysplasie und Carcinoma in situ bis hin zum invasiv wachsenden Karzinom. Obwohl einzelne Fälle von Gallenblasenadenomen beschrieben wurden, scheint eine klassische Adenom-Karzinom-Sequenz nicht vorzuliegen. Die auf dem Boden einer chronischen Cholezystolithiasis entstehende Porzellangallenblase sowie einige Gallenblasenpolypen sind mit einem hohen Risiko für die Entstehung eines Gallenblasenkarzinoms behaftet, ihr Stellenwert als Präkanzerose wird daher kontrovers diskutiert.
Als etablierte Risikofaktoren für die Entstehung von Gallenblasenkarzinomen gelten die folgenden:

Chronische Cholezystolithiasis

Die chronische Cholezystolithiasis stellt den Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Gallenblasenkarzinoms dar. Bei bis zu 90 % aller Patienten mit Gallenblasenkarzinom finden sich zum Zeitpunkt der Erkrankung Hinweise auf Gallenblasensteine. Dementsprechend ist die Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms bei Patienten mit Cholezystholithiasis deutlich erhöht und beträgt bis zu 3 %. Das relative Risiko, als Patient mit chronischer Cholezystolithiasis an einem Gallenblasenkarzinom zu erkranken, ist im Vergleich zur Normalbevölkerung um etwa das Zehnfache erhöht. Einen Sonderfall der chronischen Cholezystolithiasis stellt die Porzellangallenblase dar, bei der es zu intramuralen Kalzifikationen der Gallenblase kommt. Die kumulative Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen bei Patienten mit einer Porzellangallenblase beträgt bis zu 60 %.

Chronische Salmonelleninfektion

Dauerausscheider von Salmonella typhi besitzen ein mehr als zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Gallenblasenkarzinoms. Grundlage des erhöhten Risikos ist wahrscheinlich die durch das Bakterium induzierte chronische Entzündung der Gallenblase. Zusätzlich ist das Risiko, Dauerausscheider zu werden, bei Patienten mit Gallenblasensteinen erhöht, sodass häufig eine Kombination aus beiden Risikofaktoren vorliegt.

Gallenblasenpolypen

Gallenblasenpolypen stellen Hyperplasien der Gallenblasenmukosa dar und werden in benigne und maligne Polypen untergliedert. Zu den gutartigen Gallenblasenpolypen zählen unter anderem Cholesterolpolypen sowie adenomatöse und inflammatorische Polypen. Bei einigen benignen Polypenarten, wie z. B. den adenomatösen Polypen, wird das maligne Transformationspotenzial kontrovers diskutiert. Das Risiko einer malignen Transformation scheint mit der Größe und Anzahl der Polypen zuzunehmen.

Dysplasien des pankreatikobiliären Gangsystems

Einige Anomalien der pankreatikobiliären Ganganlage sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Gallenblasenkarzinomen behaftet. Ursache ist zumeist eine Vereinigung des pankreatischen Gangsystems mit dem Gallengangsystem, die zu einem deutlich verlängerten gemeinsamen pankreatikobiliären Abschnitt führt. Die veränderten anatomischen Gangstrukturen und ein oftmals erhöhter Tonus des Sphincter Oddi führen zu einem chronischen Reflux von Pankreasenzymen in die Gallenblase und induzieren dort eine chronische Entzündung des Gallenblasenepithels. Während diese pankreatikobiliären Anomalien in Europa relativ selten sind, kommen sie in manchen Regionen Asiens (z. B. Japan) gehäuft vor.

Gallenblasenzysten (ehemals Choledochuszysten)

Zysten der Gallenwege sind in Europa selten, zumeist angeboren und wurden bislang fast ausschließlich in Zusammenhang mit Anomalien der pankreatikobiliären Organogenese beschrieben. Das Entartungsrisiko ist altersabhängig, innerhalb der Gallenblase gelegene Zysten prädisponieren somit mit zunehmendem Alter zur Entwicklung von Gallenblasenkarzinomen.

Adipositas

In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass adipöse Patienten ein deutlich erhöhtes Risiko für Gallenblasenkarzinome haben. Ein Teil dieses erhöhten Risikos geht wahrscheinlich auf die bei Adipositas erhöhte Inzidenz einer chronischen Cholezystitis zurück.

Diabetes

Das Vorliegen eines Diabetes erhöht das Risiko für Gallenblasenkarzinome geringfügig, wobei ein Teil des erhöhten Risikos durch die erhöhte Anzahl adipöser Patienten unter den Diabetikern bedingt ist.

Medikamente

Einige Medikamente (z. B. Isoniazid und Methyldopa) scheinen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Gallenblasenkarzinoms behaftet zu sein.

Noxen

Chronische Exposition gegenüber Nikotin erhöht das Risiko der Entstehung von Gallenblasenkarzinomen. Obwohl die individuellen Noxen nur schlecht charakterisiert sind, scheinen Arbeiter der Textil-, Öl- und Schuhindustrie einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Gallenblasenkarzinomen ausgesetzt zu sein.

Genetik

Die dem Gallenblasenkarzinom zugrunde liegenden genetischen Mutationen sind bislang nur unzureichend geklärt. Bei den durch chronische Cholezystolithiasis bedingten Karzinomen scheinen p53-Mutationen eine zentrale Rolle in der Karzinogenese zu spielen, während durch Fehlbildung der pankreatikobiliären Gangsysteme bedingte Karzinome überwiegend KRAS-Mutationen enthalten und erst in späteren Stadien Mutationen für p53 aufweisen (Goldin und Roa 2009). In diesen genetischen Mutationen unterscheiden sich Gallenblasenkarzinome signifikant von Gallenblasenadenomen, in denen die Mutation von Beta-Catenin eine zentrale Rolle zu spielen scheint.

Epidemiologie

Die Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms korreliert eng mit der Inzidenz ihres Hauptrisikofaktors, der Cholezystolithiasis, sowie in einigen Gegenden mit der chronischen Salmonelleninfektion. Die höchste Inzidenz besteht weltweit in Chile und anderen südamerikanischen Ländern sowie in Teilen Asiens wie z. B. Pakistan, Indien und Korea. In Deutschland stellt das Gallenblasenkarzinom eine seltene Erkrankung dar, die Inzidenz wird auf ca. 2/100.000 geschätzt. In Analogie zum höheren Risiko für eine chronische Cholezystolithasis ist das Risiko für Frauen, an Gallenblasenkrebs zu erkranken, bis zu sechsmal höher als bei Männern. Zudem steigt die Inzidenz mit zunehmendem Lebensalter. In Deutschland gibt es Hinweise, dass die Häufigkeit des Gallenblasenkarzinoms in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen hat.

Klinik

Frühstadien des Gallenblasenkarzinoms sind klinisch unspezifisch, sodass Tumoren der Gallenblase zumeist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden. Gallenblasenkarzinome in frühen Stadien werden in der Regel erst durch die Symptome einer Cholezystolithiasis apparent oder inzidentell während oder nach einer Cholezystektomie diagnostiziert. Klinische Zeichen eines fortgeschrittenen Gallenblasenkarzinoms sind abdominelle Schmerzen, schmerzhafter oder schmerzloser Ikterus, Nausea und Emesis sowie unspezifische Symptome wie Anorexie und Fatigue. Metastasierte Gallenblasenkarzinome führen durch die präferenzielle hepatische Metastasierung zu Aszites, posthepatischem Ikterus und Hepatomegalie.

Diagnostik

Die Diagnostik des Gallenblasenkarzinoms hat in den vergangenen Jahrzehnten erhebliche Fortschritte gemacht und ermöglicht bei adäquater Anwendung der diagnostischen Mittel die präoperative Diagnose eines Gallenblasenkarzinoms in annähernd 90 % aller Patienten. Aus diesem Grund sollte bei allen Patienten mit chronischer Cholezystitis die Eventualität eines Gallenblasenkarzinoms abgeklärt werden.

Ultraschall

Analog zur Diagnostik der chronischen Cholezystolithiasis sollte die Sonographie der Gallenblase am Anfang der Diagnostik bei Verdacht auf ein Gallenblasenkarzinom stehen. Hinweise auf das Vorliegen eines Gallenblasenkarzinoms sind Gallenblasenwandverdickungen, intramurale Kalzifikationen, Unterbrechung der Kontinuität zwischen Gallenblasenwand und Leberparenchym, in der Gallenblasenwand fixierte Konkremente, intraluminäre echoarme Raumforderungen sowie Gallenblasenpolypen >1 cm (Abb. 1). Einige Studien legen nahe, dass die Sensitivität und Spezifität der Untersuchung durch die Verwendung von Kontrastmittel weiter gesteigert werden können (Marsh et al. 2012). Eine weitere Steigerung der Sensitivität kann durch die Verwendung der Endosonographie erreicht werden, die gemäß Studien der transabdominellen Sonographie deutlich überlegen ist und eine korrekte präoperative Diagnosestellung in über 90 % aller Fälle erlaubt.

Computertomographie (CT)

CT-morphologisch imponieren Gallenblasenkarzinome zumeist als intraluminäre Raumforderungen, Gallenblasenwandverdickungen, intramurale Kalzifikationen oder als polypoide Wucherungen.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Kernspintomographie eignet sich aufgrund ihrer deutlich verbesserten Weichteildarstellung besonders zur Darstellung eines lokal fortgeschrittenen Wachstums in das umliegende Leberparenchym sowie in intrahepatische Gefäße und das Ligamentum hepatoduodenale. Des Weiteren ermöglicht die Verwendung dynamischer Bildsequenzen ähnlich wie die Kontrastmittelsonographie eine Unterscheidung von benignen und malignen Läsionen.

Positronenemissionstomographie (PET) und PET-CT

Die PET bzw. die PET-CT haben bislang keinen gesicherten Stellenwert in der Diagnostik des Gallenblasenkarzinoms. Obwohl die Mehrzahl der Gallenblasenkarzinome einen gesteigerten Glukosestoffwechsel aufweist, bestehen wichtige Limitationen sowohl in der präoperativen Diagnostik durch das Vorliegen einer cholezystitisbedingten Entzündung sowie in der postoperativen Diagnostik durch residuale Entzündungen im Operationsgebiet. Während einige Studien dem PET-CT einen wichtigen Stellenwert in der präoperativen Diagnostik von Fernmetastasen zuschreiben, wird dies von anderen Studien bestritten.

Endoskopie

Endoskopische Maßnahmen wie die ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie) und die PTCD (perkutane transhepatische Choledochusdrainage) haben keinen gesicherten Stellenwert, da sie üblicherweise die Gallenblase nicht darstellen und das Auflösungsvermögen der Untersuchungen keine akkurate Diagnostik erlaubt.

Differenzialdiagnostik

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen bei unklarer Raumforderung im Bereich der Leberpforten sind chronische inflammatorische Prozesse, Malformationen der Gallenblase und der ableitenden Gallenwege sowie benigne und maligne Tumoren der Gallenwege und der Leber.

Therapie

Operative Verfahren sind die einzigen kurativen Optionen beim Vorliegen eines Gallenblasenkarzinoms, alle anderen Therapieoptionen haben lediglich palliativen Charakter (Zhu et al. 2010). Eine Operation sollte immer dann angestrebt werden, wenn Fernmetastasen, Lymphknotenmetastasen außerhalb des Lig. hepatoduodenale, eine Peritonealkarzinose, maligner Aszites sowie eine Invasion von arteriellen oder venösen Gefäßen ausgeschlossen ist und eine R0-Resektion aus chirurgischer Sicht möglich ist. Da das Gallenblasenkarzinom häufig durch infiltratives Wachstum und frühe lymphatische Metastasierung auffällt, sind Fernmetastasen (bis auf hepatische Metastasen) eher selten.

Chirurgische Therapie

Die Wahl der optimalen chirurgischen Therapie ist abhängig vom T-Stadium und sieht lediglich bei T1a-Tumoren eine einfache Cholezystektomie vor (Sikora und Singh 2006). Bei Tumoren, die das T1a-Stadium überschreiten, ist die radikale Cholezystektomie mit partieller Hepatektomie die Therapie der Wahl. Hierbei werden die Gallenblase, die regionalen Lymphknoten sowie die angrenzenden Lebersegmente entfernt. Bei Befall des Ductus cysticus ist eine Gallengangresektion indiziert, bei Infiltration von intrahepatischen Gefäßen sollte zudem eine erweiterte Hemihepatektomie angestrebt werden. Der Stellenwert radikalerer Operationen, die unter anderem eine generelle Hemihepatektomie sowie die Resektion angrenzender Organe vorsehen, ist nicht gesichert. Mit der kontinuierlichen Verbesserung der chirurgischen Therapien erscheint trotz der hohen Rezidivrate eine Resektion selbst bei lokal fortgeschrittenen T3- und T4-Tumoren sinnvoll.

Adjuvante Therapie

Mangels prospektiver Studien ist der Stellenwert der adjuvanten Therapie nach Resektion eines Gallenblasenkarzinoms umstritten. Aufgrund des hohen Rezidivrisikos ist generell eine adjuvante/additive Therapie zu empfehlen, sofern ein T-Stadium ≥2, ein Lymphknotenbefall oder eine R1-Resektion vorliegt. Als chemotherapeutisch wirksame Substanzen werden 5-Fluoruracil (5-FU), Gemcitabine und Cisplatin angesehen. Hinsichtlich der Frage, ob eine alleinige Chemotherapie einer Radiochemotherapie überlegen ist, kommen verschiedene Metaanalysen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Insofern kann sowohl eine (meist 5-FU-basierte) adjuvante Radiochemotherapie als auch eine alleinige Chemotherapie (z. B. auf der Grundlage von 5-FU, Gemcitabine oder der Kombination Gemcitabine/Cisplatin) empfohlen werden.

Palliative Therapie

Radiotherapie/Radiochemotherapie

Eine Indikation für eine strahlentherapeutische Behandlung stellt insbesondere das lokal fortgeschrittene, irresektable und symptomatische Gallenblasenkarzinom dar, da durch die Bestrahlung häufig eine rasche und effektive Schmerzlinderung eintritt. Ob eine kombinierte Radiochemotherapie hierbei einer alleinigen Radiotherapie überlegen ist, kann anhand der aktuellen Datenlage nicht eindeutig beantwortet werden. Zudem bleibt unklar, ob diese Therapien zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten führen. Die am häufigsten gewählte Therapieform ist eine kombinierte Radiochemotherapie mit 5-FU als chemotherapeutischem Agens.

Chemotherapie

Trotz des insgesamt geringen Gesamtüberlebens kann ein Therapieansprechen von Patienten mit Gallenblasenkarzinom in bis zu 50 % aller Patienten erreicht werden. Aufgrund der geringen Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms liegen überzeugende Phase-III-Studien zur optimalen chemotherapeutischen Behandlung aktuell nicht vor, da die meisten Studien das Gallenblasenkarzinom nicht als gesonderte Entität betrachten, sondern zusammen mit den intra- und extrahepatischen Gallengangtumoren betrachten. Unter den zahlreichen wirksamen Chemotherapieregimen scheinen jedoch 5-FU- und Gemcitabine-basierte Chemotherapien die beste Wirksamkeit zu besitzen. Die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben für eine 5-FU-Monotherapie scheinen einer 5-FU-basierten Kombinationstherapie, insbesondere in Kombination mit Cisplatin, unterlegen. Hingegen besitzt Gemcitabine bereits als Einzelsubstanz eine hinreichende Wirksamkeit, um einen therapeutischen Einsatz als Monotherapie zu rechtfertigen. Die Monotherapie scheint jedoch hinsichtlich des therapeutischen Ansprechens der Kombination aus Gemcitabine plus Cisplatin unterlegen zu sein, sodass bei Patienten mit gutem Performancestatus nach ECOG („Eastern Cooperative Oncology Group“) die Kombination aus Gemcitabine/Cisplatin zu empfehlen ist. Alternativ sind die Kombinationen 5-FU/Cisplatin und Gemcitabine/Capecitabine zu erwägen, bei Patienten mit höherem ECOG-Status auch eine Gemcitabine-Monotherapie.

Verlauf und Prognose

Die Prognose des Gallenblasenkarzinoms ist trotz der Fortschritte in Diagnostik und Therapie schlecht und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 5 %. Da bereits ab dem T2-Stadium ein stark erhöhtes Rezidivrisiko nach Operation vorliegt, ist die Prognose lediglich beim Vorliegen eines T1N0M0-Stadiums gut, worunter lediglich die inzidentell nach Cholezystektomie diagnostizierten Gallenblasenkarzinome fallen. Da die meisten Studien hierzu jedoch älteren Datums sind und die Fortschritte in der chirurgischen Therapie und der zunehmend angewandten adjuvanten Therapie nicht berücksichtigen, liegt das aktuelle 5-Jahres-Überleben wahrscheinlich deutlich über den historischen Werten.
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