Gallengangskarzinom und Klatskintumor

Gallenwegkarzinome sind vorwiegend Cholangiokarzinome (CC) und machen etwa 3 % aller gastrointestinalen Tumoren bzw. 0,5 % aller malignen Tumoren aus. Die Diagnosestellung ist trotz zur Verfügung stehender moderner bildgebender Verfahren nach wie vor schwierig und erfolgt meistens erst bei klinischen Symptomen in einem fortgeschrittenen Stadium. Biomarker für die Früherkennung sind in der klinischen Erprobung. Bei der Tumorentstehung wird vergleichbar der Adenom-Dysplasie-Karzinom-Sequenz beim Kolonkarzinom von aufeinanderfolgenden Genmutationen ausgegangen. Die Prognose richtet sich nach dem Tumorstadium, wobei nur eine radikal chirurgische Resektion eine Heilung ermöglicht. Zur palliativen Therapie stehen neben Gallenwegdrainagen auch lokal ablative Maßnahmen und systemisch wirkende Chemotherapien zur Verfügung.

Die Inzidenz der Gallenwegkarzinome wird in der Literatur mit 2–5/100.000 angegeben. Das typische Erkrankungsalter liegt um das 70. Lebensjahr (Kolligs et al. 2008). Nach der Lokalisation erfolgt die Einteilung in intrahepatische, perihiläre und distale extrahepatische Cholangiokarzinome. 60–70 % aller Cholangiokarzinome sind perihilär und werden auch als Klatskintumoren bezeichnet. Die Einteilung der Cholangiokarzinome erfolgt nach der TNM-Klassifikation. Die Klatskintumoren werden entsprechend der Klassifikation nach Bismuth eingeteilt in Typ I bis IV (Abb. 1):

Histopathologisch sind die meisten Cholangiokarzinome Adenokarzinome (90 %), weitaus seltener kommen papilläre und muzinöse Karzinome vor. Sehr selten sind (ca. 5 %) sind Plattenepithelkarzinome, kleinzellige Karzinome und mesenchymale Tumoren.

Es sind zahlreiche Risikofaktoren bekannt, die die Entstehung eines Cholangiokarzinoms begünstigen. Biläre Vorerkrankungen, wie insbesondere die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), stellen die wichtigsten Risikofaktoren dar. Diese Patienten weisen ein ca. 160-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung auf. Insgesamt entwickeln ca. 13 % aller PSC-Patienten ein Cholangiokarzinom, was bei der routinemäßigen Überwachung dieser Patienten auch berücksichtigt werden muss (Bergquist et al. 2002). Durch eine konsequente Therapie mit Ursodesoxycholsäure kann das Risiko gesenkt werden. Auch länger bestehende Gallengangkonkremente erhöhen das CC-Risiko. Weitere Risikoerkrankungen sind fibropolyzystische Lebererkrankungen wie das Caroli-Syndrom, Choledochuszysten und die kongenitale Leberfibrose. Diese Patienten erkranken etwa ein bis zwei Lebensdekaden früher. Darüber hinaus weisen auch Patienten mit einem erblichen Kolonkarzinomsyndrom (HNPCC) und Patienten mit einer bihilären Papillomatose ein erhöhtes CC-Risiko auf. Weitere Risikofaktoren stellen parasitäre Gallenweginfektionen dar, wie die in Südostasien endemisch vorkommende Infektion mit Leberegeln (z. B. Opisthorchis und Clonorchis), die zu einer Cholangiohepatitis führen. Andere Infektionen, viral und nicht viral, können ebenfalls das Erkrankungsrisiko erhöhen. So steigt das CC-Risiko bei einer Hepatitis-C-assoziierten Leberzirrhose nach 10 Jahren auf 3,5 % an. Neuere epidemiologische Untersuchungen haben zudem Diabetes mellitus als Risikofaktor identifiziert. Interessanterweise scheint in dieser Patientenpopulation das CC-Risiko durch eine Behandlung mit Metformin gesenkt zu werden (Kolligs et al. 2008).

Aber auch bestimmte Toxine, wie nach Exposition mit Thorotrast, Dioxin, Nitrosaminen und polychlorierten Biphenylen, und schließlich das Rauchen können zur Entwicklung eines Cholangiokarzinoms beitragen (Kolligs et al. 2008).

Häufig wird das Cholangiokarzinom erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert, da die Patienten relativ lange symptomfrei bleiben. Typische Symptome sind ein schmerzloser Ikterus (90 % aller Patienten bei Diagnose), entfärbter Stuhl, dunkelgefärbter Urin und Pruritus, die durch die Gallenwegobstruktion verursacht werden. Der Ikterus kann intermittierend auftreten. Darüber hinaus beklagen einige Patienten (50 %) Gewichtsverlust oder abdominelle Schmerzen (Nakeeb et al. 1996). Dies betrifft vor allem die intrahepatisch lokalisierten Tumoren. Als weiteres Symptom vorwiegend bei perihiliärem Tumorwachstum kann Temperaturerhöhung bzw. Fieber auftreten, auch als Ausdruck einer begleitenden Cholangitis.

Die Labordiagnostik ist nicht spezifisch und zeigt häufig eine dominierende Erhöhung der Cholestaseparameter wie Bilirubin, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) bei einer leichten Erhöhung der Transaminasen. Ein Anstieg der Inflammationsparameter wie Leukozyten, C-reaktives Protein und Procalcitonin sind meistens auf eine Cholangitis zurückzuführen. Nicht selten wird ein verminderter Quickwert gemessen, was auf einen Cholestase-bedingten Vitamin-K-Mangel hinweist. Tumormarker wie das CA 19–9 und CEA sind nicht spezifisch und nicht zum Screening geeignet. Auch benigne Erkrankungen und die Cholestase selber können eine CA-19-9-Erhöhung verursachen. Der Stellenwert der Tumormarker ergibt sich vielmehr in der Überwachung des Krankheitsverlaufes unter Therapie.

Die Diagnosesicherung und die Darstellung der Tumorausdehnung erfolgt durch bildgebende Verfahren, was häufig trotz aller modernen Techniken schwierig bleibt. Eine besondere diagnostische Herausforderung stellen benigne Gallenwegstenosen dar, wie sie bei der PSC typisch sind oder auch ischämisch bedingt auftreten können. So ist in aller Regel eine Kombination aus mehreren Untersuchungsverfahren, wann immer möglich in Ergänzung mit zytologischer/histologischer Probengewinnung, notwendig, um eine korrekte stadiengerechte Therapie zu planen. Im Zweifelsfall ist auch eine chirurgische Exploration gerechtfertigt.

Die primäre Untersuchung sollte eine Abdomensonographie sein, durch die meistens die Erweiterung der vorgeschalteten Gallenwege als indirektes Zeichen der Tumorobstruktion nachgewiesen wird. Ein Kalibersprung kann dabei auf die Lokalisation des Tumors hinweisen. Eher selten gelingt die Darstellung des Tumors als Raumforderung, vorwiegend bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen. Durch die farbkodierte Dopplersonographie kann der Bezug bzw. die Infiltration von Lebergefäßen nachgewiesen werden. Als besonders hilfreich zur Detektion von malignem Tumorgewebe hat sich die Kontrastmittelsonographie erwiesen, die ggf. durch eine gezielte Feinnadelpunktion zur Zytologiegewinnung ergänzt werden kann.

Unverzichtbar ist die radiologische Diagnostik mittels Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT). Hierdurch lassen sich ebenfalls die Erweiterung bzw. Stenosen von Gallenwegen, vor allem aber die lokale Tumorausdehnung, der Lymphknotenbefall und Fernmetastasen evaluieren. Die CT-Untersuchung wird mit einer arteriellen und portalvenösen Kontrastmittelphase durchgeführt. Gefäßinfiltrationen können hierdurch sehr gut abgegrenzt werden (Abb. 2). Durch die neuen Multidetektor-CT-Techniken (MDCT) konnte die Sensitivität in der Unterscheidung von benignen und malignen Gallenwegstenosen deutlich erhöht werden. Für Klatskintumoren wird die Sensitivität von 77 % und die Spezifität von 63 % angegeben. Diese Methode kann noch durch die Positronenemissionstomographie (FDG-PET) ergänzt werden, die den Nachweis des erhöhten Glukosemetabolismus von Cholangiokarzinomen zur Unterscheidung von Lebergewebe nutzt (Wiedmann und Mössner 2007; Romaneehsen et al. 2004).

Eine große diagnostische Bereicherung stellen die kombinierten Verfahren aus kontrastverstärkter MRT und MR-Cholangiographie (MRCP) dar (Abb. 2). Diese können Gallenwegprozesse mit einer hohen Genauigkeit darstellen, die einer endoskopischen retrograden Cholangiographie schon vergleichbar ist. Die Sensitivität liegt hier bei 85 % (Rosch et al. 2002).

In den meisten Fällen werden zur Diagnostik auch endoskopische Methoden eingesetzt. Dazu gehört die Endosonographie (EUS), die endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC), der intraduktale Ultraschall (IDUS) und die Cholangioskopie. Die EUS erlaubt eine sehr genaue Darstellung vor allem des mittleren und distalen Gallengangs und lebernaher Lymphknoten. EUS-gesteuert können auch Zytopunktion durchgeführt bzw. Gewebeproben entnommen werden, was sich insbesondere bei verdächtigen Lymphknoten anbietet. Die ERC gilt als der Goldstandard in der Diagnostik, da sie die Möglichkeit der Gewebeprobe aus dem Gallengang bietet und häufig auch mit der Gallenwegdrainage therapeutisch kombiniert werden kann. Die Probengewinnung erfolgt einerseits als Bürstenzytologie (Sensitivität 35–70 %, Spezifität >90 %) und andererseits als Zangenbiopsie (Sensitivität 43–88 %, Spezifität >90 %) aus verdächtigen Arealen (Kurzawinski et al. 1993). Durch entsprechende Duodenoskope kann sowohl eine hochauflösende Ultraschallminisonde (12–30 MHz) als auch ein Cholangioskop in die Gallenwege eingeführt werden. Mit Hilfe dieser Instrumente kann das lokale Tumorwachstum dargestellt werden.

Die einzig kurative Therapie ist die vollständige chirurgische Resektion des Karzinoms mit Rekontruktion durch eine biliodigestive Anastomose. Bei den Klatskintumoren muss regelhaft neben Resektion des befallenen Gallengangabschnittes auch eine Leberteilresektion durchgeführt werden. Dieses operative Vorgehen ist der Erfahrung geschuldet, dass frühzeitig das periduktale Bindegewebe bzw. eine Infiltration des angrenzenden Lebergewebes (bei ca. 50 % der Patienten) vorliegt. Darüber hinaus breitet sich der Tumor über eine Perineuralscheideninfiltration aus (zu 80 %). Auch ein frühzeitiger Befall der lokoregionalen Lymphknoten im Lig. hepatoduodenale ist häufig. Ziel ist immer die R0-Resektion mit Entfernung der lokoregionären Lymphknoten. Das Resektionsausmaß kann häufig erst intraoperativ individuell festgelegt werden. Das rezidivfreie Überleben kann ggf. durch eine Ausweitung der Radikalität mit Resektion bis zur rechten Trisektorresektion (Seg. IVa/b, V–VIII, I) und auch Pfortaderresektion gesteigert werden. Wichtige Voraussetzung ist die fehlende Infiltration der A. hepatica propria und der linken A. hepatica. Diese chirurgische Radikalität erhöht aber auch das Komplikationsrisiko vor allem für eine unzureichende Leberrestfunktion. Die Lebertransplantation stellt bei schlechter Posttransplantationsprognose keine Alternativoption dar und ist nur in besonderen Ausnahmefällen indiziert (Kolligs et al. 2008).

Ist keine Operabilität mehr gegeben, sollten biliäre Drainageverfahren eingesetzt werden. Diese verbessern die Lebensqualität vor allem durch Reduktion von Cholangitiden und Juckreiz und stellen die wesentliche Voraussetzung für palliative Therapiekonzepte dar. Dabei sind sowohl endoskopische Drainageverfahren mit ERC-Techniken als auch perkutane Drainageverfahren durch PTCD (perkutane transhepatische Choledochusdrainage) möglich. Das primäre Ziel ist die Drainage der gestauten Gallenwege mit einer Kunststoff- oder auch Metallprothese (Stent) nach intern ins Duodenum. Voraussetzung ist die mögliche Passage der Tumorstenose. Kunststoffstents müssen in regelmäßigen Abständen (meist alles 3 Monate) endoskopisch gewechselt werden, während Metallstents in aller Regel nicht wieder entfernt werden können ggf. aber bei Okklusion gereinigt werden müssen (Abb. 3 und 4). Falls der endoskopische Zugang nicht möglich sein sollte, z. B. im Fall einer vorbestehenden biliodigestiven Anastomose, kann durch eine PTCD die Gallenwege drainiert werden. Primär wird hier immer die Ableitung nach intern angestrebt und nur in Ausnahmefällen die permanente Ableitung nach extern. Auf diesem Zugangsweg kann auch eine definitive Drainage durch einen implantierten Metallstent erreicht werden.

In den letzten Jahren wurden neben der Gallenwegdrainage auch zunehmend lokal ablative Tumortherapieverfahren erfolgreich eingesetzt. Diese sollen die tumorbedingten Stenosen länger offen halten bzw. eine Drainagefähigkeit ermöglichen. Hierzu gehören die photodynamische Therapie (PDT), die transarterielle (Chemo-)Embolisation (TAE/TACE), die selektive interne Strahlentherapie (SIRT) und die Radiofrequenzablation (RFA). Häufig werden diese Verfahren sinnvoll mit einer systemischen Chemotherapie kombiniert eingesetzt. Die Therapiekonzepte sind hier sehr individuell und differenziert nach Tumorausdehnung und Allgemeinzustand des Patienten auszurichten.

Bei der PDT wird dem Patienten ein bestimmter Photosensitizer verabreicht, der sich im Tumor anreichert. Über den endoskopischen Weg wird eine Lichtleitersonde in die Tumorstenose positioniert. Über diese Sonde wird mit einem Licht spezifischer Wellenlänge der Tumor bestrahlt. Die tumorizide Eindringtiefe beträgt dabei wenige Millimeter (Abb. 5).

Bei der RFA wird der Tumor durch eine lokal eingebrachte Elektrode mit hochfrequentem Wechselstrom thermisch zerstört. Diese Technik ist so konzeptioniert, dass es im Tumor zu Koagulationsnekrosen und durch Gefäßkoagulation zur Tumorischämie kommt, während das umgebende gesunde Lebergewebe weitestgehend geschont wird. Die RFA-Elektroden können über den endoskopischen Weg aber auch bei peripheren Tumoren perkutan sonographisch oder radiologisch gesteuert in den Tumor eingebracht werden.

Die TACE und SIRT sind keine Standardmethoden zur CC-Therapie und kommen in Einzelfällen bei intrahepatischen peripheren Tumoren zum Einsatz. Bei der TACE werden unter angiographischer Kontrolle Emulsionen aus Cisplatin, Doxorubicin oder Mitomycin C in Kombination mit Lipiodol gezielt in die arterielle Gefäßversorgung des Tumors injiziert, gefolgt von einer Embolisation mit Partikeln wie Embospheren oder Mikrospheren (Kolligs et al. 2008; Witzigmann et al. 2008).

Die genannten lokalen Therapieverfahren werden regelhaft mit einer systemischen Chemotherapie bei fortgeschrittenen Tumoren kombiniert. Auch bei nicht ausreichender Radikalität nach Tumorresektion und Rezidiven stellt die Chemotherapie noch eine sinnvoll zu ergänzende Therapieoption dar. Über viele Jahre wurden in Studien mit meist kleinen Fallzahlen sowohl Mono- als auch Kombinationsschemata untersucht, die in Anlehnung der Schemata für die Therapie des Pankreaskarzinoms erprobt wurde. Zum Einsatz kamen dabei insbesondere Zytostatika wie Gemcitabin und Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination. Basierend auf zwei großen Phase-3-Studien gilt derzeit die Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin, bei Kontraindikationen mit Oxaliplatin, als Standarttherapie. Die Kombination Gemcitabin mit Cisplatin wird derzeit auch in der adjuvanten Situation in Studien untersucht (Kolligs et al. 2008; Klebl et al. 2006; Kubicka 2004; Wiedmann et al. 2005).

Leider ist die Prognose weniger günstig als bei anderen Lebertumoren. So beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate auch nach R0-Resektion nur 20–40 %, im Median 16–17 Monate Überlebenszeit. Bei RI- oder R2-Resektion ist das Überleben der Patienten einer rein palliativ konservativen Therapie gleich und liegt im Mittel bei einem Jahr (Kolligs et al. 2008).