Glomeruläre Erkrankungen: Pathogenese und klinische Bilder

Die meisten Glomerulonephritiden sind autoimmuner Genese und gehen meist mit einem nephritischen Syndrom einher (siehe unten). Im Vordergrund stehen Immunkomplexerkrankungen. In der IgA-Nephropathie wird angenommen, dass sich im Blut fehlglykosyliertes IgA anreichert, gegen das dann ein autoreaktives IgG gebildet wird (ein Anti-IgA-Autoantikörper). Dieser Immunkomplex lagert sich dann vorwiegend im Mesangium ab und induziert die Nephritis (Suzuki et al. 2009; Tomana et al. 1999).

Bei einer Purpura Schönlein-Hennoch lagern sich diese Immunkomplexe auch in anderen Organen (wie z. B. Haut und Synovia) ab und führen dort zu den typischen klinischen Beschwerden. In einer Immunkomplexnephritis oder Post-Streptokokkennephritis werden Immunkomplexe entlang der Innenseite des glomerulären Filters abgelagert (subepithelial). Eine spezifische Anlagerung von Autoantikörpern an Antigene in der glomerulären Basalmembran (GBM) und in den Kapillaren der Lunge (Kollagen Typ IV alpha 3) findet im Goodpasture-Syndrom (Anti-GBM-Nephritis) statt.

In der membranösen Glomerulonephritis bildet sich der Immunkomplex vermutlich erst hinter dem Filter im Bowmanschen Kapselraum, der sich dann auf der Außenseite des Filters (subepithelial) ablagert. In etwa 70 % der Fälle bildet sich der Immunkomplex aus einem Autoantikörper und dem Phospholipase-A2-Rezeptor, der auf Podozyten exprimiert ist (Beck et al. 2009). So kommt es zu einer relativ spezifischen Schädigung der Podozyten und einer isolierten Schrankenstörung des Filters (nephrotisches Syndrom).

In der Lupusnephritis (Klasse I–V) findet sich ein heterogenes Mischbild mit Immunkomplexablagerungen mesangial, subendothelial und subepithelial – am ehesten als Folge der polyklonalen B-Zellaktivierung und diffusen Autoantikörperbildung. In der „dense-deposit disease“ (DDD, früher auch als membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II bezeichnet) kommt es zu einer isolierten aberranten Komplementablagerung und -aktivierung in der glomerulären Basalmembran ohne auslösenden Immunkomplex (Smith et al. 2011). Schließlich können auch massive entzündliche Reize im Glomerulus induziert werden ohne jeden Hinweis auf Ablagerungen von Antikörpern, Immunkomplexen oder Komplement (z. B. in der Pauci-Immun-Glomerulonephritis bzw. ANCA-assoziierten Glomerulonephritis).

Glomerulopathien mit einer isolierten Schrankenstörung des glomerulären Filters präsentieren sich mit einer isolierten Proteinurie bis hin zu einem nephrotischen Syndrom. Meist sind die Podozyten pathologisch verändert und reagieren uniform mit einem Verstreichen der Fußfortsätze.

Bis heute ist es noch umstritten, wie der glomeruläre Filter mit ca. 0,5 m² Filteroberfläche und ca. 500 nm Dicke täglich 180 l eiweißfreien Primärharn aus dem Blut abfiltriert, ohne jemals zu verstopfen. Von allen publizierten Erklärungsversuchen ist aktuell das elektrokinetische Modell das vielversprechendste. Es postuliert, dass durch die Filtration ein elektrisches Feld über dem Filter generiert wird, das die Plasmaproteine in dem Blut zurückhält (per Elektrophorese) (Moeller und Tenten 2013). Die Theorie kann unter anderem die Pathogense der orthostatischen Proteinurie erklären, die üblicherweise in jungen Patienten mit niedrigem Blutdruck auftritt. In diesen Patienten kommt es im Stehen zu einem Abfall des Blutdrucks und des renalen Plasmaflusses (Robinson et al. 1963). Als Folge filtriert die Niere unterhalb des autoregulierten Bereichs, und deshalb ist das Spannungsfeld über dem Filter nicht mehr ausreichend stark, sodass geringe Mengen Plasmaproteine durch den Filter gelangen (typischerweise <1 g/Tag). Die Theorie erklärt auch, weshalb es zu einer großen Proteinurie bei einem Verstreichen der Fußfortsätze von Podozyten kommt (Minimal-Change-Nephropathie, membranöse Glomerulonephritis). Da der Filter elektrisch leitend ist, muss überall gleichmäßig filtriert werden, um ein gleichmäßiges elektrisches Feld über dem Filter aufzubauen. Sind größere Areale von der Filtration ausgeschlossen (durch verstrichene Fußfortsätze), kommt es zu einer großen Proteinurie an diesen Stellen (Hausmann et al. 2010).

Unterschiedliche (meist entzündliche) Reize können das klinische Syndrom einer rapid-progressiven Glomerulonephritis (RPGN) auslösen. Hierbei kommt es zu einer massiven Proliferation von aktivierten glomerulären parietalen Epithelzellen (PEC) und (in geringerem Ausmaß) auch von aktivierten Podozyten. Diese proliferierenden Zellen bilden im Bowmanschen Kapselraum zelluläre Halbmonde (extrakapilläre Proliferationen) aus (Smeets und Moeller 2012). Wenn diese Zellen den tubulären Pol überwuchern und den Urinabfluss blockieren, geht das gesamte Nephron zugrunde (Le Hir und Besse-Eschmann 2003). Dieser Mechanismus erklärt den raschen und oft irreversiblen Nierenfunktionslust in diesem klinischen Syndrom.

Die fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist die gemeinsame Endstrecke der glomerulären Vernarbung aller primären Glomerulopathien, die zu einem chronischen Nierenfunktionsverlust führen können. Am ehesten als Folge einer Schädigung der Podozyten und durch noch unbekannte zusätzliche Schlüsselreize kommt es auch hier zu einer Aktivierung von PEC. Aktivierte PEC wandern dann über Adhäsionen auf einzelne Segmente des Kapillarkonvoluts ein und legen extrazelluläre Matrix ab (Smeets und Moeller 2012). Insgesamt führt dies zu einer langsam progredienten Zerstörung der Mikroanatomie des betroffenen Glomerulus und zum Verlust des gesamten Nephrons.

Das nephritische Syndrom umfasst die Kardinalsymptome (Mikro-)Hämaturie (mit Nachweis dysmorpher Erythrozyten, sog. Akanthozyten), subnephrotische Proteinurie (meist <3 g/Tag) und Bluthochdruck. Zusätzlich kann eine Nierenfunktionsverschlechterung bis zur Anurie vorliegen. Das nephritische Syndrom deutet meist auf einen entzündlichen endokapillären Prozess im Glomerulus hin.

Das nephrotische Syndrom ist definiert als große Proteinurie (>3,5 g/Tag) mit Hypalbuminämie (<3,5 g/dl), Ausbildung von Ödemen und einer Hypercholesterinämie. Hypoproteinämische Episoden können zu charakteristischen weißen Linien der Fingernägel führen. Hauptkomplikationen des Proteinverlusts sind die Ödembildung, Störungen des Gerinnungssystems und der Immunabwehr.

Der Mechanismus der Ödembildung ist wahrscheinlich ein Kombination aus einer Volumenüberladung („overfill“) und intravasalen Hypovolämie („underfill“) (Abb. 1) (Humphreys 1994; Svenningsen et al. 2009).

Das klinische Syndrom der rapid-progressiven Glomerulonephritis (RPGN) beschreibt einen raschen Nierenfunktionsverlust über Tage bis Wochen bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz. Es ist ein nephrologischer Notfall, der eine sofortige Diagnostik und ggf. Therapie (z. B. eine empirische Steroidgabe) erfordert.

Eine chronisch progressive Niereninsuffizienz ist eine häufige Spätform zahlreicher glomerulärer Erkrankungen, bei der es über längere Zeiträume (Monate bis Jahre) zu einem kontinuierlichen weiteren chronischen Nierenfunktionsverlust kommt, ohne dass Zeichen einer Aktivität der primären Grunderkrankung noch vorliegen müssen. Begleitet wird das Syndrom von den typischen Zeichen einer Niereninsuffizienz, insbesondere einer arteriellen Hypertonie und einer morphologischen Schrumpfung und Verdichtung der Nieren im Ultraschall. In diesem Stadium steht eine supportive Therapie (insbesondere eine gute Blutdruckeinstellung) und die Behandlung der Komplikationen der chronischen Niereninsuffizienz (z. B. Hyperurikämie, Hyperkaliämie, metabolische Azidose) im Vordergrund.