DGIM Innere Medizin
Autoren
Bettina Kemkes-Matthes, Kathrin Heidinger und Ulrich Sachs

Grundlagen der Hämostaseologie

Unter „Blutgerinnung“ verstehen wir heute einerseits die Abläufe des Gerinnungssystems im engeren Sinne, die – wenn gestört – zu Blutungs- oder Thromboseneigung führen können. Darüber hinaus spielt „die Blutgerinnung“ aber auch eine entscheidende Rolle bei Angiogenese, Wundheilung, Infektabwehr und vielem mehr. Informationen über die Ursache von Blutungsneigung kann man sich mit Anamnese und relativ einfachen Labortesten verschaffen, für die genaue Diagnostik hämorrhagischer Diathesen sind Spezialuntersuchungen notwendig. Zur Abklärung thrombophiler Diathesen gibt es keine Übersichtsteste, Spezialanalytik ist in jedem Fall notwendig, sollte allerdings nur bei ausgewählten Patienten durchgeführt werden.

Einführung

Noch vor 100 Jahren war die Vorstellung von „Hämostase“ (αἷμα - Blut, στάσις – Stehen) sehr einfach: es war bekannt, dass Thrombin Fibrinogen unter Einfluss von Kalzium in Fibrin umwandelt. In der Folge wurden weitere prokoagulatorisch aktive Gerinnungsproteine entdeckt und in der Reihenfolge ihrer Entdeckung durchnummeriert. Dass auch Proteine mit gerinnungshemmender Funktion existieren, wurde erst mit Entdeckung des Antithrombin im Jahr 1965 vorstellbar.
Heute wissen wir, dass „die Blutgerinnung“ im engeren Sinne nur eine Funktion des Hämostasesystems ist, das darüber hinaus in Abläufe wie Angiogenese, Wundheilung, Infektabwehr, Embryonalentwicklung und Tumorwachstum eingebunden ist.
Hämostasemechanismen laufen Ca2+-abhängig auf aktivierten Oberflächen ab, insbesondere auf Thrombozyten. Notwendig für alle Abläufe im Hämostasesystem ist jeweils ein Enzym, Cofaktor und Substrat (z. B. Faktor VIIa – Tissue Faktor – Faktor X oder Thrombin – Thrombomodulin – Protein C). Dabei ist das sog. „extrinsische System“ wichtig für die Initialzündung der Gerinnungskaskade mit daraus resultierender erster Thrombinbildung (Abb. 1). Diese initiale Thrombin-Generierung ist in ihrer Menge jedoch so gering, dass daraus niemals eine ausreichende Fibrinbildung entstehen könnte. Daher sind Verstärkungsmechanismen nötig, um die initiale Thrombin-Generierung zu potenzieren. Diese Verstärkermechanismen laufen thrombinvermittelt über die Faktoren XI, VIII:c und V des „intrinsischen“ Weges ab. Dadurch kommt es zu einer ca. 300.000fachen Beschleunigung im unteren Teil der Gerinnungskaskade und entsprechendem „Thrombin-Burst“. So ist gewährleistet, dass ausreichend Fibrin gebildet werden kann, um z. B. Verletzungen suffizient abzudecken.
Thrombin diffundiert – im Gegensatz zu allen anderen aktivierten Gerinnungsfaktoren – von der Stelle der initialen Aktivierung ab und wird zu ca. 95 % benötigt, um fernab der initialen Aktivierungsstelle Inhibitormechanismen in Gang zu setzen: so wird durch Ankoppeln von Thrombin an endothelständiges Thrombomodulin das Protein C-S-System aktiviert. Nur ca. 5 % des gebildeten Thrombins dient der eigentlichen Gerinnselbildung.
Störungen des Hämostasesystems können hereditär oder erworben sein, zu hämorrhagischen oder thromboembolischen Diathesen führen, Abortneigung- und Wundheilungsstörungen hervorrufen.

Hämorrhagische Diathesen

Anamnese

Die Diagnostik hämorrhagischer Diathesen dient zur Abklärung hereditärer und erworbener Blutungsneigung. Folgende „Bausteine“ gehören dazu:
  • Eigen- und Familienanamnese
  • Medikamentenanamnese
  • körperliche Untersuchung, Beurteilung der verschiedenen Blutungstypen
  • orientierende Laboruntersuchungen
  • weiterführende Labordiagnostik
Eine gründliche Anamnese hat dabei einen hohen Stellenwert und gibt Hinweise auf einen erworbenen oder hereditären Defekt. Die Blutungsanamnese sollte mit einem standardisierten Fragebogen durchgeführt werden, der Umfang, Lokalisation und Umstände der Blutungen erfasst, eine genaue Medikamentenanamnese beinhaltet und auch die Familienanamnese bis mindestens in die 2. Generation mit einschließt (Rodeghiero et al. 2010):
  • Anzahl und Lokalisation von aufgetretenen Blutungskomplikationen
  • Zeitpunkt der Erstmanifestation einer Blutung
  • Umstände der Blutungen (spontan, Trauma, Operation?)
    • Nachblutungen postoperativ (insbesondere nach Tonsillektomie, Adenektomie)
    • Notwendigkeit von Reoperationen wegen Blutungen
    • Gabe von Blutprodukten
    • stattgehabte Operationen oder zahnärztliche Eingriffe, die nicht zu Blutungen geführt haben
    • Nachblutungen postpartal
    • Nabelschnurblutungen
  • Aus der Familienanamnese ergeben sich entscheidende Hinweise, ob eine Erkrankung hereditär ist, darüber hinaus evtl. auch Hinweise auf den Vererbungsmodus
  • Vollständige Medikamentenanamnese (aktuelle Medikamente inklusive orale Kontrazeptiva und nichtrezeptpflichtige Medikamente wie nichtsteroidale Antiphlogistika)

Körperliche Untersuchung

Bei der körperlichen Untersuchung ist genaue Inspektion hilfreich, um verschiedene Blutungstypen zu unterscheiden, die wiederum Hinweise auf die Blutungsursache liefern. Schleimhautblutungen, Hypermenorrhö, verstärkte Blutungen nach Verletzungen oder postoperative Blutungen weisen auf eine gestörte Primärhämostase (thrombozytäre Störung, von Willebrand-Syndrom). Petechien sind ein Indiz für Thrombozytopenie. Wundheilungsstörungen oder eine Blutung im Intervall nach Verletzungen /Operationen sprechen für einen Faktor-XIII-Mangel. Intraartikuläre Blutungen sind typisch für Hämophilie, Hämatomneigung ist klassisch für eine Störung der Sekundärhämostase (Verminderung plasmatischer Gerinnungsfaktoren).

Labordiagnostik

Zu den orientierenden Laboruntersuchungen zählen
  • Blutbild
  • Thromboplastinzeit (TPZ, Quick-Wert)
  • aPTT
Ergeben die Globalteste aPTT und TPZ einen pathologischen Befund, spricht dies für einen Faktorenmangel. Die notwendigen Einzelfaktorenbestimmungen werden durch die Ergebnisse der Globalteste vorgegeben (Abb. 2).
Cave: Bei auffälliger Blutungsanamnese sind die Globalteste nur bedingt aussagekräftig, da die Mehrzahl der Blutungspatienten ein von Willebrand-Syndrom oder Thrombozytenfunktionsstörungen aufweisen, die durch aPTT und TPZ nicht erfasst werden.
Bei Patienten mit auffälliger Blutungsanamnese, aber unauffälligen Globaltesten muss daher eine weiterführende Labordiagnostik bzgl. zellulärer und plasmatischer Gerinnungsstörungen veranlasst werden. Folgende Analysen sind zu ergänzen:
  • von Willebrand-Antigen (VWF:Ag)
  • Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (VWF:RCo)
  • Fibrinogen
  • standardisierte in vivo-Blutungszeit (Simplate)
  • Thrombozytenfunktionsprüfung, z. B. mit PFA-100
Zeigt diese weiterführende Diagnostik pathologische Befunde, sind weitere, hochspezielle Untersuchungen zu ergänzen, um die jeweilige Verdachtsdiagnose zu beweisen. Beispiel: Klassifizierung des von Willebrand-Syndroms oder Differenzialdiagnose der Hypo-/Dysfibrinogenämie.
Literatur
Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold DM, Coller B, James P, Neunert C, Lillicrap D, ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommittees Working Group (2010) ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost 8(9):2063–2065PubMedCrossRef