DGIM Innere Medizin
Autoren
Ronald Fischer

Hämophilie

Hämophilie A ist definiert als Mangel an Gerinnungsfaktor VIII:c, Hämophilie B als Mangel an Gerinnungsfaktor IX. Hämophilie A ist mit einer Prävalenz von 1:10.000 Neugeborenen häufiger als Hämophilie B mit einer Prävalenz von 1:30.000 Neugeborenen. Hämophilie wird X-chromosomal rezessiv vererbt, daher erkranken nur Männer. Frauen mit einem „gesunden“ und einem „kranken“ X-Chromosom sind Konduktorinnen, einige haben eine diskrete Blutungsneigung.

Einleitung

Hämophilie A ist definiert als Mangel an Gerinnungsfaktor VIII:c, Hämophilie B als Mangel an Gerinnungsfaktor IX. Hämophilie A ist mit einer Prävalenz von 1:10.000 Neugeborenen häufiger als Hämophilie B mit einer Prävalenz von 1:30.000 Neugeborenen. Hämophilie wird X-chromosomal rezessiv vererbt, daher erkranken nur Männer. Frauen mit einem „gesunden“ und einem „kranken“ X-Chromosom sind Konduktorinnen, einige haben eine diskrete Blutungsneigung.

Historie

Die Erstbeschreibung der Hämophilie (griechisch: αἷμα – Blut, ϕίλoς – Freund) stammt aus dem Talmud von Rabbi Judah (ca. 135–219 a.c.): „Denn es war gelehrt: Wenn sie ihren ersten Sohn beschneidet und er stirbt und ein zweiter stirbt, dann muss ihr dritter Sohn nicht beschnitten werden.“
Die berühmteste Konduktorin ist Queen Viktoria von England, über deren Töchter die Erkrankung im Lauf des letzten Jahrhunderts in fast alle europäischen Königshäuser getragen wurde. Daher auch der Name „Krankheit der Könige“.
Erste Ansätze, Blutungen bei Hämophilie zu behandeln, waren im 19. Jh. Vollbluttransfusionen (1832 Johann Lukas Schönlein, 1840 Samuel Lane), seit 1923 die Gabe von Citratplasma (Robert Feissly). 1946 kam aufgereinigtes Plasma (Cohn Fraktion I), 1949 erstmals „Fresh Frozen Plasma“ zum Einsatz.
In den 60er-Jahren wurden Kryopräzipitate und 1966 ein erstes kommerzielles Faktor-VIII:c-Präparat verfügbar, 1969 das erste Faktor-IX-Präparat. In den 70er-Jahren wurden gereinigte Faktor-VIII-Präparate (mit noch relativ hohem Anteil an VWF, Fibrinogen und Immunglobulinen), später hochgereinigte Faktorenkonzentrate entwickelt (die bei kleineren Volumina nahezu nur Faktor VIII:c bzw. Faktor IX enthielten). Durch die Verfügbarkeit dieser hochwirksamen Konzentrate waren erstmals operative Eingriffe bei Hämophilen ohne hohes Blutungsrisiko möglich. Heimselbstbehandlung wird seit den 70er-Jahren propagiert (Egli and Brackmann 1972).
Die Faktorenkonzentrate waren jetzt zwar hoch gereinigt, aber nicht virusinaktiviert. Daher wurden in den 80er-Jahren fast alle regelmäßig mit Faktorenkonzentrat substituierten Hämophiliepatienten mit Hepatitis B und C infiziert. Zudem kam es zwischen 1979 und 1985 zur HIV-Katastrophe: Nahezu 50 % der Hämophiliepatienten wurden HIV-1-Virus-positiv. Heute ist das Infektionsrisiko minimal, bedingt durch HBV-Impfung der Patienten, Einführung umfangreicher infektionsserologischer Testungen der Spender und verbesserter Virusinaktivierung plasmatischer („Plasma-derived“, pd) Faktorenkonzentrate.
1992 wurde ein erstes rekombinantes Faktor-VIII:c-Präparat, 1997 ein erstes rekombinantes Faktor-IX-Präparat zugelassen.

Klinik

Blutungstyp

Der Blutungstyp Hämophiler unterscheidet sich gravierend von dem der Patienten mit von Willebrand-Syndrom (VWS) und ist maßgeblich vom Schweregrad der Hämophilie abhängig. 80 % der Blutungen bei schwerer Hämophilie betreffen die großen Gelenke (v. a. Knie-, Ellbogen- und Sprunggelenke). Durch wiederholte Einblutungen entwickelt sich die typische Hämophiliearthropathie. In den Industriestaaten ist diese Komplikation heute dank suffizienter Substitutionstherapie selten, betroffen sind jedoch ältere Patienten und junge Patienten mit Migrationshintergrund.
Schwer Hämophile entwickeln häufig bereits im Neugeborenenalter spontan Hämatome oder sogar intrazerebrale Blutungen (ICB). Bei mittelschwerer Hämophilie kommt es selten zu spontanen Blutungen. Eine leichte Hämophilie oder Subhämophilie wird oft erst im höheren Lebensalter, z. B. im Zusammenhang mit operativen Eingriffen, diagnostiziert.
Auch Konduktorinnen – insbesondere für Hämophilie A – können eine Blutungsneigung aufweisen, Blutungskomplikationen ereignen sich bei den Betroffenen meist im Rahmen operativer Eingriffe und/oder nach Entbindung.

Pathophysiologie

Das Faktor-VIII-Gen umfasst 26 Exons und 25 Introns, das Faktor-IX-Gen ist mit 8 Exons und 7 Introns wesentlich kleiner.
Die Bedeutung des Faktors VIII:c liegt in der Gerinnungsaktivierung auf der Thrombozytenoberfläche, darüber hinaus agiert der Faktor VIII:c als potenter Cofaktor des Faktor IX im Rahmen der Rückkopplungsverstärkung im unteren Teil der Gerinnungskaskade (s. auch Kap. Grundlagen der Hämostaseologie).

Diagnostik

Die Diagnostik der Hämophilie A bzw. B ist relativ einfach. Im klassischen Fall lässt eine verlängerte aPTT in Zusammenhang mit entsprechender Klinik an einen Faktor-VIII:c- oder Faktor-IX-Mangel denken. Einzelfaktorenanalyse sichert dann die Diagnose und dient außerdem dazu, den Schweregrad der Erkrankung (Tab. 1) festzulegen. Andere Erkrankungen, die mit konsekutiver Faktor-VIII:c-Verminderung einhergehen können, wie z. B. ein VWS oder das Vorliegen von Antiphospholipidantikörpern, sollten ausgeschlossen werden. Bei etwa jedem zweiten Hämophiliepatienten ist die Erkrankung in der Familie bekannt, so dass bereits pränatal oder unmittelbar postpartal die Diagnose gestellt werden kann. Jede zweite neu diagnostizierte Hämophilie ist allerdings eine Neumutation.
Tab. 1
Hämophilie – Schweregrade
Schweregrad
Restaktivität Faktor VIII:c/IX (%)
Typische Blutungslokalisationen
Schwer
<1
Haut, Weichteile, ICB, Gelenke
Häufig spontane Blutungen, Blutungen nach Bagatelltraumata
Mittelschwer
1–≤5
Selten spontane Blutungen, Blutungen nach Bagatelltraumata
Leicht
5–≤15
Selten spontane Blutungen, Blutungen nach Bagatelltraumata
Subhämophilie
>15–50
Blutungen bei Traumata, im Rahmen operativer Eingriffe
Eine Analyse des Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-Gens ist nützlich, um das Risiko einer Hemmkörperentwicklung abzuschätzen und dient mit als Grundlage zur Beratung bei Kinderwunsch. Bei Konduktorinnen kann die plasmatische Faktor VIII:c- bzw. Faktor-IX-Aktivität normal sein.

Therapie

Hämophiliebehandlung sollte grundsätzlich von erfahrenen Behandlern, am besten an einem Comprehensive Care Center, erfolgen.
Zur Verfügung stehen zahlreiche plasmatische (pd) und rekombinant hergestellte Faktor-VIII:c- sowie Faktor-IX-Präparate.
Zu unterscheiden ist zwischen Bedarfsbehandlung bei Blutungen/Operationen und prophylaktischer Behandlung (Querschnittsleitlinien, BÄK, zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten 2008).
Bedarfsbehandlung erfolgt bei spontanen und/oder traumatischen Blutungen jeglicher Lokalisation und bei operativen Eingriffen. Dabei ist Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung abhängig von Schwere und Lokalisation der Blutung bzw. Art des operativen Eingriffes.
Bei leichter Hämophilie A kann zur Vorbereitung kleiner Eingriffe auch 0,3–0,4 μgkg/KG DDAVP gegeben werden (Cave: Tachyphylaxie und Elektrolytverschiebungen).
Kindern mit schwerer Hämophilie wird generell eine Blutungsprophylaxe mit Faktorenkonzentraten empfohlen, bei Erwachsenen erfolgt dies individuell unterschiedlich und nach strengerer Indikationsstellung.
Heute gibt es Ansätze, bereits vor Vollendung des ersten Lebensjahres eine niedrigdosierte Substitutionsbehandlung einschleichend zu beginnen, um das Hemmkörperrisiko (s. unten) zu minimieren (Auerswald et al. 2012).
Die übliche Dosierung zur Prophylaxe beträgt 20–30 IE Faktor VIII/kg KG mindestens 3-mal/Woche bei Hämophilie A, 2-mal/Woche bei Hämophilie B. Individuelle Anpassungen müssen je nach klinischer Situation erfolgen. So ist bei Blutungen oder operativen Eingriffen zusätzliche Faktorensubstitution erforderlich.
Zeitlich befristete Prophylaxe mit Faktorenkonzentrat ist zu empfehlen bei besonders schwerer körperlicher oder psychischer Belastung (z. B. Rehabilitation, Examina).
Derzeit werden verschiedene Faktorenkonzentrate mit verlängerter Halbwertszeit in klinischen Studien getestet. Ziel ist die Verlängerung der Dosierungsintervalle bzw. die Erhöhung der Talspiegel. Darüber hinaus ist Gentherapie eine mögliche zukünftige Therapieoption.

Komplikationen

Hemmkörper

15–30 % aller Hämophilie-A-Patienten (bei Hämophilie B ca. 3 %) entwickeln einen Hemmkörper (Alloantikörper) gegen exogen zugeführten Gerinnungsfaktor VIII:c bzw. IX. Hemmkörper führen zu massiver Halbwertszeitverkürzung des Gerinnungsfaktors, gegen den sie gerichtet sind. Klinisch imponiert eine deutlich verstärkte Blutungsneigung. Hemmkörper entstehen typischerweise während der ersten 50 Expositionstage. Erste Hinweise auf einen Hemmkörper ergeben sich neben der (oft erheblich) verstärkten Blutungsneigung aus einer verkürzten Halbwertszeit substituierter Faktorenkonzentrate sowie einem pathologischen Plasmatauschtest. Der Hemmkörpertiter wird in Bethesda Units (BU) gemessen. Dabei ist eine BU definiert als die Hemmkörpermenge, die nach Inkubation (2 h bei 37 °C) mit Normalplasma die Aktivität des jeweiligen Faktors um 50 % vermindert. Niedrigtitrige Hemmkörper <5 BU werden als „low responder“, hochtitrige Hemmkörper >5 BU als „high responder“ bezeichnet. Die gemessene Faktorenrestaktivität lässt keinen Rückschluss auf die Höhe des Hemmkörpertiters zu.
Das Auftreten von Hemmkörpern wird von angeborenen und erworbenen Risikofaktoren beeinflusst (Tab. 2).
Tab. 2
Risikofaktoren zur Entwicklung allogener Hemmkörper bei Hämophilie
Hereditäre Risikofaktoren
Erworbene Risikofaktoren
Art der Mutation
Alter bei Erstexposition
Ethnische Herkunft
Therapieregime (Prophylaxe/Bedarfsbehandlung)
Positive Familienanamnese bzgl. Hemmkörper
„Danger Signals“ wie
-invasive Eingriffe bei Erstexposition
-Hochdosissubstitution bei Erstexposition
-verlängerte Behandlungsdauer bei Erstexposition
-Erstsubstitution bei Trauma, Blutungen, Impfungen, Infekten
Bei Patienten mit Hemmkörperhämophilie ist zwischen Behandlung der akuten Blutung und Behandlung mit dem Ziel der Hemmkörperelimination zu unterscheiden.

Akute Blutung

Bei niedrig titrigen Hemmkörpern ist ein Therapieversuch mit hochdosierter Faktorensubstitution sinnvoll. Misslingt dieser oder liegt ein hochtitriger Hemmkörper vor, müssen Blutungen mit sog. „Bypass-Präparaten“ behandelt werden. Zur Verfügung stehen: Rekombinanter Faktor VIIa, übliche Dosierung 90 μg/kg KG alle 2–3 h bis zur Blutstillung oder 270 μg/kg KG als Einzelgabe. Alternativ kann aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat in einer Dosierung von maximal 100 IE/kg KG 2-mal/Tag gegeben werden.
Bei Fortbestehen der Blutung ist ggf. eine Immunadsorption indiziert.

Hemmkörperelimination

Bei Hämophiliepatienten mit hochtitrigen Hemmkörpern wird üblicherweise eine Immuntoleranztherapie mit 2-mal tgl. 100–200 IE Faktorenkonzentrat/kg KG verabreicht.
Hemmkörperbehandlung ist extrem kostenintensiv und sollte – auch deshalb – ausschließlich an entsprechend qualifizierten Zentren durchgeführt werden.

Hämophile Arthropathie

Die typische Blutung des Hämophilen ist die Gelenkblutung. Durch wiederholte Einblutungen ins Gelenk entsteht eine chronische Synovitis. Dadurch verstärkt sich die Blutungsneigung im betroffenen Gelenk und es entwickelt sich ein sog. „Zielgelenk“ mit irreversiblen Gelenkschädigungen. Eine antiphlogistische Therapie ist in diesem Zusammenhang wichtig, um Schmerzsymptomatik zu vermindern und die chronische Synovitis zu bekämpfen. Radiosynovektomie sollte frühzeitig erwogen werden. Bei Gelenkdestruktion muss ggf. eine endoprothetische Versorgung erfolgen. Physiotherapie ist essentiell, sie stärkt den muskulären Apparat und vermindert die Blutungsneigung.

Erworbene Hemmkörperhämophilie

Im Gegensatz zur allogenen Hemmkörperhämophilie bei Hämophilen handelt es sich bei der erworbenen Hemmkörperhämophilie um eine Autoimmunerkrankung. Dabei entwickeln sich Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren. Im Prinzip können sich diese Antikörper gegen jeden Gerinnungsfaktor richten, doch ist der Faktor VIII:c am häufigsten betroffen. Die Inzidenz beträgt 1:1.000.000 (hohe Dunkelziffer vermutet). Zwei Häufigkeitsgipfel existieren: Frauen nach Entbindung zwischen zwischen 30. und 40. Lebensjahr und Personen beiderlei Geschlechts jenseits des 70. Lebensjahres.
Etwa 50 % der erworbenen Hemmkörper treten idiopathisch auf, es wird aber auch ein Zusammenhang mit Neoplasien, Autoimmunerkrankungen, Schwangerschaft, Infektionen und Medikamenten gesehen (Baudo et al. 2012).
Der Blutungstyp unterscheidet sich grundlegend von dem bei angeborener Hämophilie: Spontane, häufig vital bedrohliche Weichteilblutungen sind typisch (Abb. 1), auch Blutungen nach Bagatelltraumata.
Die Diagnostik entspricht der bei allogener Hemmkörperhämophilie (s. oben). Die Höhe des Inhibitortiters und die Faktor-VIII:c-Restaktivität korrelieren nicht mit dem Ausmaß der Blutungsneigung.
Bei akuter Blutung kann rekombinanter Faktor VIIa in einer Dosierung von 90 μg/kg KG alle 2–3 h bis zur Blutstillung oder 270 μg/kg KG als Einzelgabe verabreicht werden. Alternative ist die Gabe von aktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat in einer Dosierung von maximal 100 IE/kg KG 2-mal/Tag (Baudo et al. 2012). Gegebenenfalls ist Immunadsorption zur schnellen Absenkung des Hemmkörpertiters zu erwägen (Zeitler et al. 2010).
Im Gegensatz zur immunmodulierenden Therapie mit hochdosierten Faktorenkonzentraten bei Hämophiliepatienten mit Alloantikörpern steht zur Elimination von Autoantikörpern die immunsuppressive Therapie im Vordergrund. Mittel erster Wahl sind Kortikosteroide und/oder Cyclophosphamid. Darüber hinaus kann Rituximab eingesetzt werden (Collins et al. 2012).
Literatur
Auerswald G, Bidlingmaier C, Kurnik K (2012) Early prophylaxis/FVIII tolerization regimen that avoids immunological danger signals is still effective in minimizing FVIII inhibitor developments in previously untreated patients - long-term follow-up and continuing experience. Haemophilia 18(1):18–20CrossRef
Baudo F, Collins P, Huth-Kühne A, Lévesque H, Marco P, Nemes L, Pellegrini F, Tengborn L, Knoebl P (2012) Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry. Blood 120(1):39–46PubMedCrossRef
Bundesärztekammer. Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (2008), 4. Aufl. Deutscher Ärzteverlag, Köln
Collins P, Baudo F, Knoebl P, Lévesque H, Nemes L, Pellegrini F, Marco P, Tengborn L, Huth-Kühne A (2012) EACH2 registry collaborators. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood 120(1):47–55PubMedCentralPubMedCrossRef
Egli JE, Brackmann HH (1972) Die Selbstbehandlung der Hämophilie Dt. Ärzteblatt, 3143–3146
Zeitler H, Ulrich–Merzenich G, Goldmann G, Vidoviv N, Brackmann HH, Oldenburg J (2010) The relevance of the bleeding severity in the treatment of acquired haemophilia – an update of a single-centre experience with 67 patients. Haemophilia 16:95–101PubMedCrossRef