Angeborene und erworbene Hämophilie

Es sollte zunächst eine ausführliche Blutungsanamnese erfolgen, abhängig vom Alter des Patienten. Diese beinhaltet Fragen nach Hämatomneigung, Nasen- Zahnfleischblutungen, Gelenk- und Muskelblutungen, perioperative Blutungen, Blutungen nach Zahnbehandlungen und bei Frauen nach Hypermenorrhoe und postpartalen Blutungen. Eine Blutungsneigung bei insbesondere männlichen Verwandten kann auf eine angeborene Hämophilie hinweisen. Ein Familienstammbaum zum Erfassen aller betroffenen Familienmitglieder sollte erstellt werden.

Bei positiver Blutungs- und/oder Familienanamnese sollte eine Labordiagnostik eingeleitet werden. Bei angeborener Hämophilie fällt im Standardgerinnungslabor eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) auf. Zur weiteren Abklärung sollten dann die Einzelfaktoren VIII, IX, XI, XII bestimmt werden. Wenn diese normal sind, sollte ein Lupusantikoagulans ausgeschlossen werden.

Zur Diagnostik der angeborenen Hämophilie gehört zudem die genetische Untersuchung, um die Diagnose zu bestätigen und anhand der Art der Mutation das Risiko für die Entwicklung eines Inhibitors abzuschätzen. Auch ist bei Frauen häufig die genetische Untersuchung notwendig, um festzustellen, ob sie Konduktorin sind, was erleichtert wird, wenn die Mutation des Indexpatienten bekannt ist. Wenn die Mutation bei der Konduktorin bekannt ist, erleichtert das die Pränataldiagnostik, wenn diese gewünscht wird.

Die Diagnostik im Verlauf hat in erster Linie das Ziel, Komplikationen frühzeitig zu erkennen. Insbesondere in der ersten Phase einer Faktortherapie sind engmaschige Bestimmungen des Inhibitors notwendig, da das Risikos der Entwicklung von inhibitorischen Antikörpern in den ersten 50 Expositionstagen am höchsten ist, danach sinkt das Risiko zunächst, nimmt im höheren Alter jedoch wieder zu. Um die Entwicklung einer hämophilen Arthropathie frühzeitig zu erkennen, muss der Therapieerfolg auch klinisch überprüft werden durch Ermittlung von Blutungsraten und regelmäßige klinische und ggf. bildgebende Gelenkuntersuchungen. Auch wenn die Gerinnungsfaktorkonzentrate heute sicher sind bezüglich Übertragung von HIV und Hepatitis, werden Infektionsserologien bestimmt, da Personen mit Hämophilie ein erhöhtes Risiko haben, in ihrem Leben Bluttransfusionen zu erhalten. Ältere Betroffene mit HIV oder Hepatitis müssen hinsichtlich Komplikationen der Infektionen überwacht werden.

Vor Entdeckung der Blutgruppen war eine sichere und wirksame Therapie der Hämophilie nicht möglich. Ab Anfang des 20. Jahrhunderts konnten Blutungen mittels Vollblut- oder Plasmatransfusion behandelt werden. Ab Mitte der 1960er-Jahre mit Entdeckung des Kryopräzipitats war die erste prophylaktische Therapie möglich, seitdem ist die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der Hämophilie weiter fortgeschritten. Wegen der heute vielseitigen Therapiemöglichkeiten sollte die Therapieentscheidung für die Dauertherapie in dafür spezialisierten Zentren erfolgen.

Die ersten Gerinnungsfaktorkonzentrate wurden aus Poolplasma hergestellt. Nachdem es zu schweren, häufig tödlichen Komplikationen durch die Übertragung von HIV und Hepatitis durch kontaminierte Faktorkonzentrate kam, wurden seit Anfang der 1980er-Jahren Methoden zur Virusinaktivierung eingesetzt, seit Anfang der 1990er-Jahre ist die gentechnische Herstellung von Faktorkonzentraten möglich.

Heute stehen virusinaktivierte plasmatische und rekombinante Faktorkonzentrate mit Standardhalbwertszeit zur Verfügung sowie Präparate mit verlängerter Halbwertszeit. Durch Modifikation bei der gentechnischen Herstellung (z. B. PEGylierung, Kopplung mit Albumin oder einem Immunglobulin-Fc-Fragment, Einzelkettentechnologie) kann bei Faktor-VIII-Konzentraten eine bis zu etwa 1,5-fache, bei Faktor-IX-Präparaten eine 5-fache Verlängerung der Halbwertszeit erreicht werden. Dadurch ist eine Verlängerung der Substitutionsintervalle in der Prophylaxe möglich, was die Therapiebelastung der Patienten reduziert und höhere Talspiegel ermöglicht. In klinischer Prüfung befindet sich ein Präparat, welches durch Kopplung an ein von-Willebrand-Faktor-Fragment und X-ten-Technologie auch für Faktor VIII eine etwa 5-fache Halbwertszeitverlängerung erreicht (Weyand und Pipe 2019).

Zur blutungsprophylaktischen Therapie steht für die Hämophilie A mit oder ohne Inhibitor ein bispezifischer Faktor VIII-mimetischer Antikörper zur Verfügung (Emicizumab). Dieser kann subkutan injiziert werden, bei einer Halbwertszeit von 4–5 Wochen werden darunter stabile Spiegel erreicht. Wegen des langsamen Anflutens der Wirkung ist Emicizumab nicht zur Blutungstherapie geeignet. Die Messung der Gerinnungsaktivität ist schwierig, da alle aPTT-abhängigen Tests gestört werden und die herkömmliche koagulometrisch durchgeführte Faktor-VIII-Bestimmung deutlich zu hohe, falsche Werte anzeigt. Die Gerinnungswirksamkeit wird entsprechend einer Faktor-VIII-Aktivität von etwa 10–15 % geschätzt, sodass bei relevanten Blutungen oder Operationen eine zusätzliche Gerinnungstherapie erforderlich ist. Zur Steuerung einer Faktor-VIII-Therapie unter Emicizumab-Prophylaxe müssen spezielle chromogene Tests mit bovinen Reagenzien genutzt werden. Die Effektivität zur Blutungsprophylaxe ist gut, sodass > 60–80 % der Hämophilen unter Emicizumab-Prophylaxe keine Blutungen haben (Callaghan et al. 2021).

In klinischer Entwicklung befinden sich zudem Präparate, die über eine Reduktion der physiologischen körpereigenen Gerinnungsinhibitoren (Abb. 1c) eine Rebalancierung der Hämostase und damit eine Blutungsreduktion erreichen. In der Phase-3-Prüfung befinden sich ein Antithrombinsynthesehemmer und Antikörper gegen Tissuefactor Pathway Inhibitor (TFPI).

Da die Hämophilie A und B monogenetisch vererbte Erkrankungen sind, eigenen sie sich für die Gentherapie. Bei der Gentherapie der Hämophilie werden AAV-Vektoren genutzt, um das Faktor VIII- oder IX-Gen in die Leberzelle zu bringen, wo es dann episomal im Zellkern verbleibt ohne relevante Integration in das Wirtsgenom. Abhängig vom genutzten AAV-Serotyp und dem Vorhandensein präexistenter neutralisierender AAV-Antikörper sind nicht alle Betroffenen für die Gentherapie geeignet. Auch bei einer relevanten Lebererkrankung ist eine Gentherapie nicht möglich. Für die Hämophilie A wurde die erste Gentherapie im August 2022 zugelassen, für die Hämophilie B im Februar 2023. Jedoch ist das Ansprechen auf die Gentherapie individuell sehr variabel und die Dauer der Genexpression wahrscheinlich begrenzt. Als häufigste Nebenwirkung wird ein Transaminasenanstieg, der unbehandelt zum Verlust der Genexpression führen kann, beobachtet und in der Regel mit einer Steroidtherapie behandelt. Deshalb sind vor allem im ersten Jahr nach Gentherapie engmaschige Überwachungen der Leberfunktion und Faktorexpression erforderlich. (Ozelo et al. 2022).

Die Intensität der Blutungsbehandlung richtet sich nach der Schwere der Blutung und der Blutungslokalisation, kritische Blutungslokalisationen sind z. B. intrazerebrale, Mundboden- und gastrointestinale Blutungen, die einer hochdosierten Substitution bedürfen. Grundsätzlich kann die Dosis zur Substitution nach folgender Formel berechnet werden:

In Tab. 2 sind die empfohlenen Dosierungen zur Behandlung von Blutungen je nach Lokalisation aufgeführt. (Querschnittsleitlinie der Bundesärztekammer 2020; Srivastava et al. 2020). Die Intervalle der weiteren Substitution sind abhängig von der Halbwertszeit des substituierten Gerinnungsfaktors. Z. B. bei einer Halbwertszeit eines Standard-Faktor-VIII-Konzentrates von 10–12 Stunden ist bei Hämophilie A meist eine zwei- bis dreimal tägliche Faktor VIII-Substitution erforderlich. Die Substitution sollte ausreichend lange fortgesetzt werden, um Nachblutungen zu vermeiden und eine adäquate Wundheilung zu gewährleisten bzw. bei einer Gelenkblutung eine chronische Synovitis zu verhindern. Die in der Tabelle genannten Dosierungen und Zeiträume sind lediglich Richtwerte, die Substitution muss immer individuell, auch abhängig vom klinischen Verlauf, festgelegt werden. Zur Steuerung der Substitution sollten Faktorspiegel direkt vor der anstehenden Substitution bestimmt werden (Talspiegel), anhand derer eine eventuelle Dosisanpassung vorgenommen werden sollte.

Bei Personen mit schwerer (und mittelschwerer) Hämophilie besteht ein hohes Risiko für spontane Gelenkblutungen und deshalb in der Regel die Indikation zur Prophylaxe, die durch die Betroffenen selbst in Form der ärztlich kontrollierten Heimselbstbehandlung durchgeführt wird. Hierbei lernen die Patienten*innen oder ihre Eltern, das Faktorkonzentrat selbst intravenös zu spritzen. Bei einer nicht schweren Hämophilie wird die Indikation abhängig vom individuellen Blutungsphänotyp gestellt. Zur Prophylaxe können Faktorkonzentrate mit Standard- oder verlängerter Halbwertszeit eingesetzt werden, bei Hämophilie A ist auch die Prophylaxe mit dem bispezifischen Antikörper Emiczumab möglich. Wenn die Prophylaxe mit Faktorkonzentrat durchgeführt wird, werden Talspiegel von > 3–5 % empfohlen, um einen effektiven Blutungsschutz zu gewährleisten. Abhängig von individuellen Faktoren wie Aktivität, Begleiterkrankungen, Ausmaß der Gelenkerkrankung und individueller Pharmakokinetik sind eventuell Anpassungen notwendig. Ziel der Prophylaxe ist es, dass keine Blutungen auftreten (Srivastava et al. 2020). Auch die Auswahl des Medikaments zur Prophylaxe ist von individuellen Faktoren und Präferenzen der Betroffenen abhängig. Wegen der Komplexität der Therapiemöglichkeiten und Überwachung sollten Personen mit Hämophilie in dafür spezialisierten Zentren (Hämophiliezentren) behandelt werden.

Die meisten Personen mit milder Hämophilie, die im täglichen Leben keine schwere Blutungsneigung haben, erhalten eine Therapie im Fall von Blutungen (Bedarfsbehandlung). Bei der milden Hämophilie A ist zur Blutungsbehandlung oder perioperativen Therapie mit dem Vasopressinanalogon DDAVP eine Freisetzung von Faktor VIII aus den Endothelzellen und damit eine vorübergehende Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität möglich. Möglichst sollten Wirksamkeit und Verträglichkeit vorher getestet werden. Als mögliche Nebenwirkung kann es zur Wasserretention mit der Folge einer Verdünnungshyponatriämie kommen, deshalb wird an den Tagen der DDAVP-Gabe eine Flüssigkeitsrestriktion bzw. sorgfältige Bilanzierung empfohlen. Vorteil der DDAVP-Therapie im Vergleich zu Faktor-VIII-Konzentraten ist die breitere Verfügbarkeit und dass kein Risiko für die Entwicklung eines Inhibitors besteht.

Auch in Ländern mit geringen Ressourcen ist häufig nur eine Bedarfsbehandlung, auch bei schwerer Hämophilie, möglich, mit der Folge der Entwicklung einer schweren hämophilen Arthropathie, wie es bei älteren Patienten und Zuwanderern aus ressourcenarmen Ländern beobachtet wird.

Mit der Zulassung der ersten Gentherapien für die Hämophilie A oder B steht auch diese Therapieoption zur Verfügung für einige Patienten mit guter Leberfunktion und ohne relevante AAV-Antikörper.

Vor jeder Operation sollte ein Inhibitor gegen den zu substituierenden Gerinnungsfaktor ausgeschlossen sein und es sollte ein detaillierter Substitutionsplan vorliegen mit Angaben der Dosierung und Intervalle der Substitutionstherapie sowie der Laborkontrollen zur Steuerung der Therapie. Bei Operationen mit relevantem OP-bedingtem Blutungsrisiko und großer Wundfläche sollte die initiale Dosierung der Faktor-VIII- oder -XI-Konzentrats bei 50–80 IE/kg Körpergewicht liegen, bei Operationen mit geringerem Blutungsrisiko und kleinen Wundflächen 25–40 IE/kg (Querschnittsleitlinie der Bundesärztekammer 2020). Eine ausreichend lange Substitution, abhängig von der Art der OP und dem klinischen Verlauf, ist erforderlich, um eine adäquate Wundheilung zu gewährleisten.

Durch den Gerinnungsfaktormangel bei der Hämophilie ist das Risiko für venöse Thrombosen geringer als in der Normalbevölkerung, deshalb ist die Indikation zur perioperativen Thromboseprophylaxe umstritten und sollte individuell an die Risikofaktoren des Patienten angepasst werden.

Nachdem es in den 1980er-Jahren zur Übertragung von HIV und Hepatitis durch kontaminierte Blutprodukte gekommen ist, wurde im Transfusionsgesetz (TFG) u. a. die Anwendung von Gerinnungsfaktorkonzentraten und Medikamenten zur Behandlung der Hämophilie geregelt. Dazu gehört die Dokumentationspflicht nach § 14 TFG, bei der jede Gabe eines Gerinnungsfaktorkonzentrats mit Dosis, Chargennummer, Datum, Uhrzeit und Substitutionsgrund dokumentiert werden muss. Das betrifft auch gentechnisch hergestellte Gerinnungsfaktorkonzentrate und den bispezifischen Antikörper Emicizumab.

Nach § 21 TFG sind alle Ärzte, die Personen mit Hämophilie behandeln, dazu verpflichtet, nach Einwilligung der Betroffenen die Daten als Einzelmeldung oder bei fehlender Einwilligung zumindest die Daten zum Faktorverbrauch nach Art der Blutungsneigung und Schweregrad als Sammelmeldung an das Paul-Ehrlich-Institut in das Deutsche Hämophilieregister zu melden. Bei nicht erfolgter oder nicht vollständiger Meldung drohen Sanktionen.

Inhibitoren bei Hämophilie sind neutralisierende Antikörper gegen exogenen Faktor VIII (Hämophilie A) oder Faktor IX (Hämophilie B). Ein Verdacht auf einen Inhibitor besteht, wenn ein fehlendes klinisches Ansprechen auf die Substitutionstherapie auffällt und kein adäquater Substitutionseffekt im Labor nachweisbar ist. Bei Hämophilie B tritt häufig dann zusätzlich eine allergische Reaktion auf das Faktorkonzentrat auf. Zur Messung eines Inhibitors kann als Screeningtest ein Plasmamischversuch eingesetzt werden, zur Bestätigung und Quantifizierung sollte der spezifische Bethesda-Assay mit der Nijmegen-Modifikation eingesetzt werden.

Das Risiko, einen inhibitorischen Antikörper gegen den substituierten Gerinnungsfaktor zu entwickeln, liegt bei der schweren Hämophilie A bei etwa 30 % (Srivastava et al. 2020) und bei der schweren Hämophilie B bei etwa 10 % (Male et al. 2021). Inhibitoren treten vor allem in der Anfangszeit der Substitutionstherapie (in den ersten 50 Expositionstagen), also im Kindesalter auf. Aber auch im späteren Verlauf können sich noch Inhibitoren entwickeln, insbesondere im höheren Alter scheint das Risiko wieder anzusteigen. Bei Patienten mit milder Hämophilie A bleibt das Inhibitorrisiko dauerhaft erhöht und liegt bei etwa 7 % nach 50 und 13 % nach 100 Expositionstagen, insbesondere nach intensiven Substitutionsphasen. Deshalb sollte bei milder Hämophilie A immer als Alternative zur Blutungsbehandlung DDAVP in Betracht gezogen werden. Das Risiko der für die Inhibitorentwicklung wird z. B. die Art der Mutation bestimmt, auch eine genetische Prädisposition des Immunsystems wird vermutet, weshalb eine positive Familienanamnese als Risikofaktor für Inhibitoren gilt. Des Weiteren werden äußere Einflüsse, wie intensive Behandlungsepisoden in den ersten Expositionstagen, vor allem bei Trauma und schweren Blutungen, als Triggerfaktoren des Immunsystems („Danger signals“), Bedarfsbehandlung und Art der Therapie als Risikofaktoren diskutiert.

Wenn durch die neutralisierenden Antikörper, häufig auch bei höherer Dosierung, keine wirksamen Spiegel des Gerinnungsfaktors erreicht werden können oder Personen mit Hämophilie B allergisch reagieren, müssen Blutungen mit sog. „Bypassprodukten“ behandelt werden. Diese können durch hohe Dosen von voraktivierten Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor VII) das Fehlen der Amplifikation über Faktor VIII/IX zumindest zum Teil kompensieren. Bypassprodukte sind z. B. rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa) oder die voraktivierten Faktoren des Prothrombin-Komplex-Konzentrats (aPCC). Wegen der kurzen Wirkdauer dieser Präparate ist eine effektive Prophylaxe damit schwierig. Für die Hämophilie A steht jedoch auch bei Vorhandensein eines Inhibitors das Faktor VIII-mimetische Emicizumab für die Prophylaxe zur Verfügung, da dieses als bispezifischer Antikörper mit den Faktor VIII-Antikörpern nicht kreuzreagiert.

Um eine Therapie mit dem Faktorkonzentrat wieder zu ermöglichen, wird eine Elimination des Inhibitors angestrebt. Diese erfolgt in der Regel durch die immunmodulatorisch wirksame hochdosierte Therapie mit dem Faktorkonzentrat, gegen das sich der Antikörper gebildet hat (Immuntoleranztherapie, ITT), z. B. nach dem „Bonn“-Protokoll mit initial 2 x täglich 100–150 IE/kg Körpergewicht. Damit können bei der Hämophilie A in 60–80 % der Fälle der Inhibitor eradiziert werden.

Da bei der Hämophilie B die ITT weniger erfolgreich ist und es häufiger zu Nebenwirkungen kommt wie allergischen Reaktionen oder nephrotischem Syndrom, ist das Therapiekonzept weniger klar. Einige Patienten konnten erfolgreich mit einem immunsuppressiven Therapieregime in Kombination mit Faktor-IX-Konzentraten behandelt werden. (Astermark et al. 2021). Die Therapieentscheidung muss somit individuell getroffen werden. Eine Immunsuppression kann auch bei schwierig zu behandelnden Patienten mit Hämophilie A eingesetzt werden.

Eine Blutung in ein Gelenk führt häufig zu einer entzündlichen Reaktion der Gelenkschleimhaut, der zunächst akuten Synovitis. Dadurch steigt das Risiko für weitere Blutungen, sodass es im Verlauf zu einer chronischen Synovitis kommen kann. Bei der chronischen Synovitis kommt es nicht nur durch die direkten toxischen Effekte des Blutes zu einer Schädigung von Knorpel und Knochen, sondern auch durch die inflammatorischen Zytokine. Neben der Destruktion des Knorpels kommt es im späteren Stadium der hämophilen Arthropathie zu knöchernen Deformitäten mit Osteophyten und Blutungszysten sowie deutlicher Bewegungseinschränkung. Die meisten Menschen mit hämophiler Arthopathie leiden unter rezidivierenden oder chronischen Schmerzen.

Deshalb ist die ausreichend intensive und ausreichend lange Behandlung einer Gelenkblutung entscheidend. Um die damit verbundene Inflammation zu reduzieren, ist zusätzlich eine antiphlogistische Therapie sinnvoll. Nach Abklingen der akuten Blutung sollte mithilfe von Krankengymnastik die Gelenkfunktion und Koordination wieder hergestellt werden.

Die Behandlung der hämophilen Arthropathie sollte multidisziplinär erfolgen. Krankengymnastik spielt eine entscheidende Rolle bei der Prophylaxe und Behandlung der hämophilen Arthropathie sowie zur Schmerzreduktion. Bei chronischer Synovitis ist die nuklearmedizinische Behandlung mittels Radiosynoviorthese eine wirksame und nebenwirkungsarme Option. Mit der Hämophilie vertraute Orthopäden sollten für die konservative und operative Behandlung der Gelenkerkrankung frühzeitig eingebunden werden, bei fortgeschrittener Arthropathie sind Gelenkersatz und Arthrodese Optionen. Bei fortgeschrittener hämophiler Arthropathie ist zudem häufig eine multimodale Schmerztherapie zur Behandlung der chronischen Schmerzen erforderlich. Bei der Schmerztherapie ist das Nebenwirkungsprofil der Medikamente und die Begleiterkrankungen der Betroffenen zu beachten. Z. B. sollte ASS wegen der stärkeren Hemmung der Thrombozytenfunktion und des höheren Risikos für gastrointestinale (GI) Blutungen bei Hämophilie nicht zur Schmerztherapie eingesetzt werden. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) sind wegen der antiphlogistischen Wirkung effektiv zur Schmerzreduktion, das erhöhte Risiko für GI-Blutungen bei COX1-selektiven NSAR und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei COX2-selektiven NSAR müssen berücksichtigt werden sowie die häufig begrenzte Wirksamkeit von Opioiden. Bei schweren chronischen Schmerzen sollte ein Schmerztherapeut eingebunden werden.

Durch Verfahren zur Virusinaktivierung und die gentechnische Herstellung der Medikamente werden heute Infektionen wie Hepatitis und HIV nicht mehr über Gerinnungsfaktorkonzentrate übertragen. In Deutschland ist die Wahrscheinlichkeit der Übertragung von Infektionen über Bluttransfusionen auch sehr gering.

Die durch Infektionen mit HIV und Hepatitis aus den 1980er-Jahren Betroffenen profitieren heute von den antiretroviralen Medikamenten zur HIV-Therapie und von den neueren direkten antiviralen Medikamenten zur Behandlung der Hepatitis C. Allen Betroffenen mit chronischer Hepatitis C und nachweisbarer Viruslast sollte eine Behandlung der Hepatitis C angeboten werden, um das Risiko für Entwicklung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) zu reduzieren.

Da es sich um eine angeborene Erkrankung mit abhängig vom Schweregrad relevanter Blutungsneigung handelt, wird bei schwerer Hämophilie oder positiver Familienanamnese die Diagnose häufig im frühen Kindesalter gestellt. Bei schwerer Hämophilie wird in der Regel nach ausführlicher Beratung der Eltern und Auswahl des Medikamentes zur Therapie der Hämophilie eine prophylaktische Therapie begonnen, um Blutungen und die Entwicklung einer hämophilen Arthropathie zu verhindern. Wenn das Kind mit Gerinnungsfaktorkonzentraten behandelt wird, sind engmaschige Kontrollen des Inhibitors erforderlich, da vor allem in den ersten Expositionstagen das Inhibitorrisiko hoch ist. Eine umfangreiche Schulung der Eltern zur intravenösen Injektion, zum Erkennen und Behandeln von Blutungen ist erforderlich.

Auch wenn Frauen als Konduktorinnen meist nicht schwer betroffen sind von der Hämophilie, haben doch einige Frauen eine klinisch relevante Blutungsneigung. Durch mögliche Inaktivierung des gesunden X-Chromosoms haben einige Frauen eine milde bis hin zur mittelschweren Hämophilie. Deshalb sollte bei jeder Konduktorin die Faktor-VIII- bzw. -IX-Aktivität bekannt sein, insbesondere vor einer Operation. Da Frauen durch die Menstruationsblutung und Geburten besonderen Blutungsrisiken ausgesetzt sind, können auch Faktorrestaktivitäten von 40–50 % zur klinisch relevanten Blutungsneigung und Therapiebedürftigkeit führen.

Töchter von hämophilen Männern und Mütter mehrerer hämophiler Söhne gelten als obligate Konduktorinnen. Die Schwester eines Hämophilen kann Konduktorin sein, was häufig erst durch die genetische Untersuchung eindeutig geklärt werden kann.

Bei Kinderwunsch ist dann eine ausführliche Beratung zum Vererbungsmodus und den Folgen für einen mit 50 % Wahrscheinlichkeit betroffenen Jungen und dessen Therapiemöglichkeiten erforderlich.

Bei heutiger Verfügbarkeit sicherer Therapien steigt die Lebenserwartung der Menschen mit Hämophilie, sodass neben der o. g. hämophiliebedingten Folgeerkrankungen wie hämophiler Arthropathie mit Immobilität und chronischen Schmerzen oder Folgen der HIV-Infektion oder Hepatitis normale altersbedingte Erkrankungen behandelt werden müssen, von denen hier einige kurz dargestellt werden.

Die Inzidenz der arteriellen Hypertonie scheint bei Hämophilie höher zu sein als in der nicht-hämophilen Bevölkerung. Eine nicht suffizient behandelte arterielle Hypertonie gilt als Risikofaktor für intrakranielle Blutungen und für weitere kardiovaskuläre Erkrankungen, sodass ein frühzeitiges Erkennen und Behandeln einer arteriellen Hypertonie prognoserelevant ist für diese Patientengruppe.

Die Häufigkeit thrombotischer Ereignisse sowie von Herzinfarkten und Schlaganfällen scheint noch geringer als in der Normalbevölkerung, bei weiterer Verbesserung der Hämophilietherapie ist aber damit zu rechnen, dass sich diese annähert. Die Hämophilie schützt nicht vor Arteriosklerose, sodass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse insbesondere in Phasen intensiver Substitutionstherapie wie bei Operationen ansteigt.

Wenn es zu kardiovaskulären Ereignissen gekommen ist oder z. B. Vorhofflimmern auftritt, muss das erhöhte Blutungsrisiko bei Hämophilie gegenüber dem Risiko für ein thrombotisches Ereignis abgewogen werden. Die Evidenz zum Management ist schwach, Kohortenstudien zeigen jedoch, dass bei einer Faktoraktivität < 20 % ein relevant gesteigertes Blutungsrisiko unter einer antithrombotischen Therapie besteht. Deshalb ist eine sorgfältige interdisziplinäre Nutzen-Risiko-Abwägung bei prinzipieller Indikation zur antithrombotischen Therapie erforderlich.

Wenn Menschen mit Hämophilie eine Tumorerkrankung entwickeln, sollte die Diagnostik und Therapie unter entsprechender blutungsprophylaktischer Therapie leitliniengemäß wie bei nicht-hämophilen Personen erfolgen. Dabei ist insbesondere das erhöhte Blutungsrisiko bei Operationen, welches ein sorgfältig überwachtes perioperatives Gerinnungsmanagement erfordert, und bei z. B. chemotherapiebedingter Thrombozytopenie zu berücksichtigen (Srivastava et al. 2020).

Wegen der neutralisierenden Wirkung der Antikörper ist eine Faktor-VIII-Substitution meistens nicht wirksam. Zur Therapie der akuten Blutung bei erworbener Hemmkörperhämophilie stehen mehrere Bypassprodukte zur Verfügung. Die Auswahl des Medikaments richtet sich nach Verfügbarkeit, individuellem Risikoprofil und klinischer Wirksamkeit im Verlauf. Für die Blutungsbehandlung stehen rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa), aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (aPCC) und rekombinanter porciner Faktor VIII (rpFVIII) zur Verfügung, die alle über eine gute klinische Wirksamkeit verfügen. Der Einsatz von DDAVP oder humanem Faktor VIII wird nicht als Therapie der ersten Wahl empfohlen (Tiede et al. 2020). Wenn rpFVIII eingesetzt wird ist zu beachten, dass bei einigen Patienten kreuzreagierende Antikörper vorliegen, die auch die Wirksamkeit von rpFVIII einschränken. Deshalb sollte auf Inhibitoren gegen rpFVIII möglichst vorher getestet werden und es wird ein engmaschiges Monitoring des Substitutionseffekts über die Faktor VIII-Aktivität empfohlen.

Bei schwerwiegenden Weichteilblutungen kann zusätzlich eine antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure als ergänzende Blutungstherapie hinzugenommen werden. In Kombination mit Bypassprodukten kann ein leicht erhöhtes Thromboembolierisiko bestehen, welches gegen das Risiko der weiteren Blutung abgewogen werden muss (Tiede et al. 2020). Der Einsatz des für die angeborene Hämophilie A mit Inhibitor zugelassenen bispezifischen Antikörpers Emicizumab sollte möglichst nur im Rahmen von Studien erfolgen.

Da auch nach erfolgreicher Blutungsbehandlung das Risiko für weitere Blutungen hoch bleibt, sollte, sofern keine Kontraindikationen bestehen, möglichst sofort nach Diagnosesicherung eine immunsuppressive Therapie begonnen werden, um die Phase zu verkürzen, in der ein hohes Blutungsrisiko besteht. Diese enthält in der Regel Steroide (z. B. Prednisolon 1 mg/kg), häufig in Kombination mit Cyclophosphamid oder Rituximab (Tiede et al. 2020).