Hepatitis B

Die klinischen Befunde des Patienten mit chronischer Hepatitis B sind in Abwesenheit der typischen Zeichen einer Leberzirrhose häufig unspezifisch. Zu den Befunden bei einer Leberzirrhose gehören ein Ikterus, Spider naevi, Palmar- und Plantarerythem, Lackzunge, ggf. sichtbare venöse Umgehungskreisläufe auf dem Abdomen (Caput medusae), Bauchglatze, Ödeme, Aszites, Gynäkomastie bei Männern sowie Symptome der hepatischen Enzephalopathie.

Die Indikation zur (Labor-)Diagnostik der Hepatitis B sollte großzügig gestellt werden. Zum einen hat eine nicht diagnostizierte, unbehandelte Hepatitis-B-Virus-Infektion häufig schwerwiegende Folgen, zum anderen liegt die Prävalenz von Anti-HBc in Deutschland bei rund 7 %. Die HBV-Diagnostik sollte grundsätzlich u. a. bei Patienten mit erhöhten Leberwerten, mit Leberzirrhose und mit hepatozellulärem Karzinom, bei Personen mit Migrationshintergrund aus Ländern mit erhöhter HBsAg-Prävalenz, bei HIV- und/oder HCV-Koinfizierten, bei Dialysepatienten sowie bei homosexuellen Männern und/oder Personen mit häufig wechselnden Geschlechtspartnern erfolgen. Auch Spender und Empfänger von Organtransplantaten sollten getestet werden. Die Reaktivierung des HBV unter medikamentöser Immunsuppression und/oder Chemotherapie kann zu einem fulminanten Verlauf der Lebererkrankung mit hoher Mortalität führen, weshalb eine rechtzeitige Diagnostik bei diesen Patienten zwingend angezeigt ist.

Die Diagnostik der Hepatitis B beruht auf serologischen, virologischen, laborchemischen und histologischen Parametern. Bei Verdacht auf eine HBV-Infektion werden zunächst die Anti-HBc-Antikörper und das HBs-Antigen bestimmt, beide sind bei chronischer Hepatitis B dauerhaft nachweisbar. Weitere serologische Parameter sind das HBeAg sowie die Antikörper Anti-HBe und Anti-HBs, wobei das Auftreten des Letzteren eine immunologische Kontrolle der Infektion nachweist. Hierbei kommen in der Regel qualitative Tests zum Einsatz. Lediglich für das Anti-HBs und das HBsAg stehen validierte Testsysteme zur Verfügung, die eine quantitative Bestimmung erlauben.

Das quantitative HBsAg kann als Surrogatparameter der intrahepatischen HBV-DNA dienen, hat jedoch zudem einen Stellenwert als prädiktiver Marker beim natürlichen Verlauf der Hepatitis B und während antiviraler Therapie.

Die Konzentration des Anti-HBs dient bei geimpften Personen zur Beurteilung des Impfschutzes. Ein Anti-HBs-Titer >100 IU/l wird in der Regel als ausreichend angesehen.

Ist die serologische Diagnose einer chronischen Hepatitis B gesichert, wird die Viruslast mittels quantitativer PCR bestimmt. Zusätzlich können der HBV-Genotyp sowie Resistenzmutationen durch die Sequenzierung der Reversen-Transkriptase-Domäne der viralen Polymerase bestimmt werden. Laborchemisch im Vordergrund stehen die Leberentzündungswerte Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT), die Cholestase-anzeigenden Enzyme alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltranspeptidase (γ-GT) sowie die Messung von Bilirubin und Leberfunktion anhand u. a. der Prothrombinzeit (Quick, INR). Bei Verdacht auf ein HCC kann zudem das Alpha-Fetoprotein (AFP) bestimmt werden.

Um sich ein feingewebliches Bild der Lebererkrankung zu machen, kann eine Leberpunktion auf das Vorliegen und den Grad einer Leberentzündung bzw. des Stadiums der Lebervernarbung untersucht werden. Diese werden nach (histo-)pathologischen Kriterien in reproduzierbaren Scores untersucherunabhängig quantitativ beurteilbar. Verbreitet sind der nur für die Hepatitis C evaluierte METAVIR-Score sowie der Ishak-Score, ein histologischer Aktivitätsindex zur Einschätzung der Entzündungsaktivität. Für die Einteilung des Stadiums der Leberfibrose wird das Staging nach Desmet bevorzugt. F0 bedeutet keine Leberfibrose, F4 Zirrhose.

Darüber hinaus gibt es Algorithmen zur Beurteilung der Leberfunktion bei zugrunde liegender Leberzirrhose. Eine weit verbreitete Einteilung ist der Child-Pugh-Score, der sich aus den drei Laborwerten Albumin, Bilirubin und Quick/INR, dem (sonographischen) Nachweis der Aszitesmenge sowie dem Stadium der hepatischen Enzephalopathie zusammensetzt. Bei der Einschätzung der Dringlichkeit einer Lebertransplantation wurde vor einigen Jahren der MELD-Score („Model of Endstage Liver Disease“) eingeführt, der sich auf die Werte Bilirubin, INR und Kreatinin stützt. Daraus ergibt sich ein Punktwert zwischen 6 (gesund) und 40 (sehr krank), der mit der zu erwartenden 3-Monats-Mortalität korreliert.

Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens mit Dopplersonographie erlaubt die Beurteilung der Leber, der Milz sowie der weiteren Bauchorgane und die Flussverhältnisse der abdominellen Gefäße (v. a. der Pfortader, der Lebervenen und der A. hepatica) in Echtzeit. Weiterhin können verdächtige Raumforderungen in einer zirrhotischen Leber erkannt und beurteilt werden. Eine Weiterentwicklung der Sonographie ist die Kontrastmittelsonographie, mittels derer sich Leberläsionen in ihrer Dignität beurteilen lassen. Der Stellenwert der Abdomensonographie kann deshalb nicht hoch genug angesetzt werden. Eine Entwicklung der letzten Jahre ist die transiente Elastographie (Fibroscan), bei der die Ausbreitungsgeschwindigkeit eines Niedrigfrequenzimpulses gemessen wird und damit der bindegewebige Anteil des Leberparenchyms beurteilt werden kann. Für die chronische Hepatitis B ist der Einsatz der transienten Elastographie zur Einschätzung des Fibrosestadiums zunehmend evaluiert und korreliert mit dem histopathologischen Ergebnis.

Radiologische Verfahren wie die Computertomographie (CT) oder die Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens ergänzen die bildgebende Diagnostik beim Vorliegen einer Lebererkrankung.

Da die akute Hepatitis B in der überwiegenden Zahl der Fälle spontan ausheilt, ist eine antivirale Behandlung nur für die Fälle vorgesehen, bei denen die Lebererkrankung einen schweren akuten oder fulminanten Verlauf nimmt. Diese schweren Verläufe gehen mit einer Einschränkung der Lebersynthese einher, die sich anhand der Verlängerung der Prothrombinzeit bzw. Reduktion des Quick-Wertes bestimmen lässt. Sinkt der Quick-Wert auf unter 50 %, ist eine umgehende antivirale Behandlung mit Lamivudin sowie eine Verlegung in ein Transplantationszentrum angezeigt (Tillmann et al. 2006). Bei der chronischen Hepatitis B ist eine Behandlungsindikation abhängig von der Höhe der Viruslast, der Höhe der Transaminasen im Serum sowie des Entzündungs- und Fibrosestadiums in der Leber. Als Viruslastschwellenwert bei erhöhten Transaminasen wurden aufgrund des erhöhten Risikos der Entstehung einer Leberzirrhose und eines HCC 10.000 Kopien/ml bzw. 2000 IU/ml angesetzt (Chen et al. 2006; Iloeje et al. 2006). Für Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bzw. Leberzirrhose ist eine antivirale Behandlung unabhängig von der Viruslast gegeben.

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion stehen zwei Medikamentenklassen zur Verfügung. Zum einen sind Alpha-Interferone in einer kurzwirksamen nicht pegylierten Form (Roferon, 3×/Woche 2,5–5 Mio. IU/m² Körperoberfläche subkutan, Intron A, 3×/Woche 5–10 Mio. IU subkutan, jeweils für 4–6 Monate) und einer langwirksamen pegylierten Form (Pegasys, 1×/Woche 180 μg subkutan für 48 Wochen) zur Behandlung der Hepatitis B zugelassen. Die zeitlich limitiert subkutan zugeführten Alpha-Interferone haben zum größeren Teil eine immunstimulierende Wirkung, die die Elimination infizierter Leberzellen fördert, und zu einem geringeren Teil eine direkt antiviral wirksame Funktion, ohne jedoch zu einer Resistenzbildung des Virus zu führen. Die zweite Medikamentenklasse besteht aus den einmal täglich oral einzunehmenden Nukleosid- und Nukleotidanaloga, die in den viralen Vermehrungszyklus direkt eingreifen und als „falsche“ Nukleos(t)ide die Funktion der viralen Polymerase hemmen. Dadurch können virale Resistenzmutationen entstehen. Diese führen zu einem Wiederanstieg der HBV-DNA im Serum und haben oft ein Wiederaufflammen der Leberentzündung zur Folge. Nachgewiesen werden Resistenzmutationen durch die Sequenzierung des Genoms der viralen Polymerase. Die Auswahl des Medikamentes richtet sich dabei nach virologischen, aber auch nach klinischen und sozialen Gesichtspunkten.

Die neueren Nukleosid- und Nukleotidanaloga Entecavir (Baraclude, 0,5 mg 1×/Tag p.o. bei Wildtyp-HBV und 1 mg 1×/Tag bei Lamivudinresistenz) und Tenofovir (Viread, 245 mg 1×/Tag p.o.) mit hoher antiviraler Wirksamkeit und hoher genetischer Resistenzbarriere sind in Monotherapie bei Patienten, bei denen eine Behandlungsindikation vorliegt, sicher einsetzbar. Die Gefahr der Resistenzentwicklung bei diesen beiden Medikamenten ist gering. Sie sind Therapie der Wahl bei naiven und vorbehandelten Patienten. Mittlerweile liegen für beide Substanzen Daten über mehr als 5 Jahre Therapiedauer vor, die einen Rückgang der Leberfibrose und -zirrhose in einem großen Prozentsatz zumindest der HBeAg-positiven behandelten Patienten zeigen (Chang et al. 2010a; Chang et al. 2010b; Marcellin et al. 2013). Eine Langzeitbehandlung mit Entecavir reduziert die Inzidenz für die Entstehung eines HCC (Hosaka et al. 2012). Auch für Tenofovir gibt es Hinweise, dass die Zahl hepatozellulärer Karzinome bei dauerhafter Behandlung abnimmt (Kim et al. 2013). Weitere zugelassene Nukleosid- und Nukleotidanaloga sind Lamivudin (Zeffix, 100 mg 1×/Tag p.o.), Adefovir (Hepsera, 10 mg 1×/Tag p.o.) und Telbivudin (Sebivo, 600 mg 1×/Tag p.o.).

Mit diesen Therapieansätzen kommt man dem Ziel der Hepatitis-B-Behandlung nahe, die Morbidität und Mortalität der HBV-Infektion zu senken. Als validierter Surrogatparameter gilt hierbei die dauerhafte Unterdrückung der HBV-DNA im Serum unterhalb der Nachweisgrenze, was unter der antiviralen Behandlung wiederholt alle 3–6 Monate kontrolliert werden muss (Cornberg et al. 2011). Eine immunologische Kontrolle der Hepatitis B liegt dann vor, wenn eine Serokonversion von HBsAg zu Anti-HBs mit ausreichend hohem Antikörpertiter (ab ≥10 IU/ml) stattgefunden hat. Die antivirale Therapie kann dann beendet werden.