DGIM Innere Medizin
Autoren
Karsten Wursthorn

Hepatitis D

Eine Infektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV) tritt ausschließlich gemeinsam mit einer chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion auf (HBV-HDV-Koinfektion). Die Übertragung geschieht entweder gleichzeitig (Simultaninfektion) oder nacheinander (Superinfektion). Weltweit sind 10–15 Millionen Menschen chronisch mit HDV infiziert. Die Simultaninfektion führt meist zu einer akuten Hepatitis B und/oder akuten Hepatitis D mit oft selbstlimitierendem Charakter. Die Superinfektion eines HBV-Trägers mit HDV führt in der Regel nach einer kurzen Inkubationszeit zu einer schweren akuten Hepatitis und wird in bis zu 80 % der Fälle chronisch. Jeder Patient mit einer nachgewiesenen Hepatitis-B-Virusinfektion sollte zumindest einmalig auf das Vorhandensein einer Hepatitis Delta getestet werden. Zusätzlich zur Bestimmung von Anti-HDV und ggf. HDV-RNA sollten die serologischen und virologischen Untersuchungen des Hepatitis-B-Virus erfolgen. Für die Behandlung der chronischen Hepatitis D kommen Interferon alpha infrage.

Einleitung

Mitte der siebziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts wurde in den Zellkernen der Leberzellen von Patienten mit chronischer Hepatitis B ein bis dahin unbekanntes Antigen, das Delta-Antigen entdeckt. Dieses gehörte zu einem zuvor unbekannten Virus, dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV). Im Serum dieser Patienten konnte der entsprechende Antikörper nachgewiesen werden (Rizzetto et al. 1977).
Eine Infektion mit HDV tritt ausschließlich gemeinsam mit einer chronischen Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion auf (HBV-HDV-Koinfektion). Die Übertragung geschieht entweder gleichzeitig (Simultaninfektion) oder nacheinander (Superinfektion). Die perkutanen und parenteralen Übertragungswege beider Viren sind identisch. Eine HBV-HDV-Koinfektion kann ausheilen oder chronisch werden. Eine Superinfektion eines HBV-Trägers mit HDV führt zu einer akuten Hepatitis, die häufiger als bei HBV-Monoinfizierten fulminant verlaufen kann. Wird sie chronisch, verläuft die Erkrankung hin zur Leberzirrhose rascher und die 5-Jahres-Letalität verdoppelt im Vergleich zur Monoinfektion. Auch das Risiko der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist erhöht.
Das Hepatitis-Delta- bzw. -D-Virus ist der einzige Vertreter der Gattung Deltavirus, die zu keiner Virusfamilie gehört. Es konnte bislang nur bei Menschen mit einer HBV-Infektion nachgewiesen werden. Das Genom des Virus besteht aus selbstkomplementärer Minus-Strang-RNA mit einer Länge von ca. 1700 Basen und hat eine doppelsträngige Struktur. Es kodiert für ein einzelnes Protein, das Delta-Antigen (HDAg). Dieses ist für die Replikation und den Bau der Viruspartikel zuständig.

Pathophysiologie

Das Virus ist rund und hat einen Durchmesser von 36–43 nm. Die Hülle entspricht der Hülle des Hepatitis-B-Helfervirus mit den drei unterschiedlich großen Proteinen des HBs-Antigens auf seiner Oberfläche. Im Inneren der Hülle befindet sich das Ribonukleinprotein mit einer Genomkopie und mehreren HDAg-Partikeln, die in einer kurzen Form mit 195 Aminosäuren (S-HDAg) und einer langen Form mit 214 Aminosäuren (L-HDAg) vorkommen. Das S-HDAg ist für die Replikation zuständig, das L-HDAg vermittelt den Zusammenbau des HDV und die Interaktion mit der HBsAg-Hülle. Es tritt in einer späteren Phase der Infektion auf und besitzt hemmenden Einfluss auf die virale Replikation. Die RNA besitzt einen Ribozymanteil und einen für das HDAg kodierenden Anteil. Es können acht Genotypen unterschieden werden.
Aufgrund seiner identischen Hülle infiziert HDV dieselben Zellen wie HBV. Das HDV-Ribonukleinprotein wird in den Kern der Leberzelle transportiert, wo die Replikation stattfindet. Diese ist nicht wirtszellspezifisch und kann in einer Vielzahl von Zellen stattfinden. Wird im Zellkern L-HDAg gebildet, kann das Ribonukleinprotein über das endoplasmatische Retikulum (ER) ausgeschleust werden, wo es die HBsAg-besetzte Hülle erhält.
Eine große Menge an S-HDAg und eine hohe Genomreplikation können direkt zytotoxisch wirken. Für die Krankheitsentstehung und -progression generell wichtig ist eine zelluläre Immunreaktion gegen das HDAg in und auf Leberzellen. Die Kombination mit HBV sorgt für schwere Verläufe.

Epidemiologie

Im Jahr 2011 wurden in Deutschland 33 Hepatitis-D-Erkrankungen an das Robert Koch-Institut übermittelt, weitere 38 Fällen wurden labordiagnostisch als akute Hepatitis D identifiziert (Virushepatitis und Situationsbericht Deutschland 2013). Damit ist die Hepatitis D in Deutschland eine seltene Infektion. Weltweit sind 10–15 Millionen Menschen chronisch mit HDV infiziert. Endemisch ist die Hepatitis D in den Ländern um das Mittelmeer, Nordafrikas, des Mittleren Ostens sowie in Südamerika.

Klinik

Der klinische Verlauf der HDV-Infektion ist abhängig vom Zeitpunkt der Infektion in Bezug zur Hepatitis-B-Virusinfektion. Man unterscheidet eine Ko- oder Simultaninfektion, die der vorherrschende Übertragungsmodus einer Hepatitis-D-Virus-Infektion ist. Die Simultaninfektion führt meist zu einer akuten Hepatitis B und/oder akuten Hepatitis D mit oft selbstlimitierendem Charakter. Chronisch wird die Simultaninfektion in weniger als 5 % der Fälle. Die Inkubationszeit der akuten Delta-Hepatitis beträgt abhängig von der Viruslast 3–7 Wochen, bevor die präikterische Phase mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit und Übelkeit sowie begleitendem Anstieg der Transaminasen beginnt. Beim ikterischen Verlauf setzen nach wenigen Tagen die Gelbfärbung der Skleren und der Haut sowie die Entfärbung des Stuhls ein, im Labor zeigt sich ein Anstieg des Bilirubins. Das Ende der Symptome geht mit einem Verschwinden der Hepatitis-B- und Hepatitis-D-Virämie einher, IgM-Antikörper gegen Anti-HBc und Anti-HD werden durch entsprechende IgG-Antikörper abgelöst.
Die Superinfektion eines HBV-Trägers mit HDV führt in der Regel nach einer kurzen Inkubationszeit zu einer schweren akuten Hepatitis und wird in bis zu 80 % der Fälle chronisch. Im Vergleich zu HBV-Monoinfizierten kommt es zehnmal häufiger zu einer fulminanten Hepatitis, oft mit hepatischer Enzephalopathie. Bei chronischen Verläufen ist die Progression zur Leberzirrhose deutlich verkürzt und tritt in 60–70 % der Fälle auf, die 5-Jahres-Letalität bei HBV-HDV-assoziierter Zirrhose ist verdoppelt. Das Risiko für ein HCC ist erhöht, am ehesten infolge der vermehrten Häufigkeit einer Leberzirrhose. Der Verlauf scheint genotypenabhängig zu sein. Ein schwerwiegender Verlauf tritt vorwiegend bei Patienten mit HDV-Genotyp I auf, der in der westlichen Welt der überwiegend vorkommende Genotyp ist. Auch bei Patienten mit einer HDV-Genotyp-III-Infektion kommt es häufig zu einem akuten Verlauf mit einer hohen Rate an Leberversagen.
Es können drei Phasen der Delta-Hepatitis unterschieden werden: eine frühe Phase mit aktiver HDV-Replikation und Suppression von HBV, eine mittlere Phase mit nachlassender HDV-Produktivität und Reaktivierung von HBV und eine späte Phase mit der Entstehung der Leberzirrhose und von HCC.

Komplikationen

In der akuten Phase der HDV-Superinfektion sind schwere, oft fulminante Verläufe häufiger als bei der HBV-Monoinfektion. Eine Leberzirrhose tritt bei der HBV-HDV-Koinfektion früher und häufiger auf, das Risiko für eine Dekompensation der Leberzirrhose mit portaler Hypertension, Aszites, hepatorenalem Syndrom und oberer gastrointestinaler Blutung und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms ist höher. Es besteht eine doppelt so hohe 5-Jahres-Sterblichkeitsrate im Vergleich zu HBV-Monoinfizierten (Fattovich et al. 2000).

Diagnostik

Klinik

Die klinischen Befunde des Patienten mit chronischer Hepatitis-B-D-Koinfektion sind in Abwesenheit der typischen Zeichen einer Leberzirrhose häufig unspezifisch. Zu den Befunden bei einer Leberzirrhose gehören Ikterus, Spider naevi, Palmar- und Plantarerythem, Lackzunge, ggf. sichtbare venöse Umgehungskreisläufe auf dem Abdomen (Caput medusae), Bauchglatze, Ödeme, Aszites, Gynäkomastie bei Männern sowie Symptome der hepatischen Enzephalopathie. Die hepatische Enzephalopathie zeichnet sich durch Änderungen der Persönlichkeit, abnormales Verhalten, Verwirrtheitszustände, Schlafstörungen sowie Konzentrationsstörungen und Schläfrigkeit bis hin zum Koma aus.

Labor

Jeder Patient mit einer nachgewiesenen Hepatitis-B-Virusinfektion sollte zumindest einmalig auf das Vorhandensein einer Hepatitis Delta getestet werden. Immerhin geht man in Westeuropa bei 5–12 % der Patienten mit einer chronischen Hepatitis B von einer Koinfektion mit HDV aus (Wedemeyer und Manns 2010). Bei einer Verschlechterung einer bekannten chronischen Hepatitis B sollte eine HDV-Superinfektion ausgeschlossen werden. Als Screeningparameter eignet sich die Bestimmung des Anti-HDV-Antikörpers, der jedoch nicht zwischen bestehender und ausgeheilter HDV-Infektion unterscheidet. Hierfür sowie zum Monitoring einer antiviralen Behandlung dient der quantitative Nachweis der HDV-RNA im Blut (Cornberg et al. 2011).
Zusätzlich zur Bestimmung von Anti-HDV und ggf. HDV-RNA sollten die serologischen und virologischen Untersuchungen des Hepatitis-B-Virus erfolgen. Zu diesen gehören der Nachweis von Anti-HBc, das (quantitative) HBsAg, der Nachweis von HBeAg und/oder Anti-HBe sowie die HBV-DNA-Viruslast. Letztere kann bei Bedarf durch die Bestimmung des HBV-Genotyps und eventuell bestehender Resistenzmutationen u. a. mittels der Sequenzierung der Reversen-Transkriptase-Domäne der viralen Polymerase ergänzt werden.
Identisch zur Monoinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus gehören die laborchemischen Analysen der Leberentzündung und -funktion zu den weiteren angezeigten Analysen. Hierzu gehören die Leberentzündungswerte Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT), die Cholestase-anzeigenden Enzyme alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltranspeptidase (γ-GT) sowie die Messung von Bilirubin und Leberfunktion anhand der Prothrombinzeit (Quick, INR). Bei Verdacht auf ein HCC wird zudem das Alpha-Fetoprotein (AFP) bestimmt. Gleichzeitig sollte bei fortgeschrittener Lebererkrankung die Nierenfunktion berücksichtigt werden, um u. a. das Auftreten eines hepatorenalen Syndroms erkennen zu können. Hierzu werden das Serumkreatinin und die daraus abgeleitete geschätzte glomeruläre Filtrationsrate („estimated GFR“, eGFR) bestimmt. Diese kann u. a. mit der MDRD-Formel („Modification of Diet in Renal Disease“, für eine eGFR <60 ml/min) und der CKP-EPI-Formel („Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration“, auch für eine eGFR >60 ml/min) berechnet werden.
Zum histologischen Grading (Beurteilung des Entzündungsgrades) und Staging (Beurteilung des Fibrosestadiums) kann eine Leberpunktion durchgeführt werden. Der Entzündungsgrad und das Fibrosestadium werden nach (histo-)pathologischen Kriterien in reproduzierbaren Scores untersucherunabhängig quantitativ beurteilbar. Verbreitet sind der nur für die Hepatitis C evaluierte METAVIR-Score sowie der Ishak-Score, ein histologischer Aktivitätsindex zur Einschätzung der Entzündungsaktivität. Für die Einteilung des Stadiums der Leberfibrose wird das Staging nach Desmet bevorzugt. F0 bedeutet keine Leberfibrose, F4 Zirrhose.
Darüber hinaus gibt es Algorithmen zur Beurteilung der Leberfunktion bei zugrunde liegender Leberzirrhose. Eine weit verbreitete Einteilung ist der Child-Pugh-Score, der sich aus den drei Laborwerten Albumin, Bilirubin und Quick/INR, dem (sonographischen) Nachweis der Aszitesmenge sowie dem Stadium der hepatischen Enzephalopathie zusammensetzt. Bei der Einschätzung der Dringlichkeit einer Lebertransplantation wurde vor einigen Jahren der MELD-Score („Model of Endstage Liver Disease“) eingeführt, der sich auf die Werte Bilirubin, INR und Kreatinin stützt. Daraus ergibt sich ein Punktwert zwischen 6 (gesund) und 40 (sehr krank), der mit der zu erwartenden 3-Monats-Mortalität korreliert.

Bildgebung und Lokalisationsdiagnostik

Die bildgebenden Verfahren, die bei der Untersuchung einer Hepatitis-B-D-Koinfektion zum Einsatz kommen, sind die gleichen wie bei einer Hepatitis-B-Virus-Monoinfektion. Beide Infektionserkrankungen führen zu einem Fortschreiten der Lebererkrankung hin zur Leberzirrhose mit ihren Komplikationen.
Der abdominelle Ultraschall mit Dopplersonographie erlaubt die Beurteilung der Leber, der Milz sowie der weiteren Bauchorgane und die Flussverhältnisse der abdominellen Gefäße (v. a. der Pfortader, der Lebervenen und der A. hepatica) in Echtzeit. Weiterhin können verdächtige Raumforderungen der zirrhotischen Leber erkannt und beurteilt werden. Eine Weiterentwicklung der Sonographie ist die Kontrastmittelsonographie, mittels derer sich Leberläsionen in ihrer Dignität beurteilen lassen. Der Stellenwert der Abdomensonographie kann deshalb nicht hoch genug angesetzt werden. Eine Entwicklung der letzten Jahre ist die transiente Elastographie (Fibroscan®), mit der der bindegewebige Anteil des Leberparenchyms beurteilt werden kann. Zumindest für die chronische Hepatitis B ist der Einsatz der transienten Elastografie zur Einschätzung des Fibrosestadiums zunehmend evaluiert und korreliert mit dem histopathologischen Ergebnis.
Radiologische Verfahren wie die Computertomographie (CT) oder die Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens ergänzen die bildgebende Diagnostik beim Vorliegen einer Lebererkrankung.

Differenzialdiagnostik

Zur Differenzialdiagnostik der HBV-Infektion gehören alle weiteren zu einer Leberentzündung bzw. Leberfibrose und -zirrhose führenden Erkrankungen.
Von den viralen Hepatitiden führen die parenteral übertragene Hepatitis B und die Hepatitis C zu chronischen Verläufen. Die fäkal-oral übertragenen Hepatitis-A- und Hepatitis-E-Virusinfektionen zeigen in aller Regel einen akuten selbstlimitierenden Verlauf. Die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) führen über eine Destruktion der kleinen und großen Gallengwege und -gänge zur Leberzirrhose. Eine Autoimmunhepatitis (AIH) betrifft vorwiegend Frauen. Auf dem Vormarsch sind die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH), die ätiologisch eng mit dem metabolischen Syndrom und Diabetes mellitus verbunden sind. Eine alkoholische Fettleber bzw. Fettleberhepatitis ist in ca. einem Drittel der Fälle die Ursache einer Lebererkrankung. Alkohol gehört wie bestimmte Toxine (Amanitin des Grünen Knollenblätterpilzes, Aflatoxine) und Medikamente (Paracetamol) zur Gruppe der toxischen Leberkrankheiten. Hereditäre Ursachen sind eine Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit), ein Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit), ein Alpha-1-Antitrypsinmangel sowie eine Mukoviszidose, bei der es auch zu einem vorwiegend hepatischen Befall kommen kann. Zystische Lebererkrankungen können infektiöser Genese sein (zystische Echinokokkose) oder genetische Ursachen haben.

Therapie

Indikationen zur Behandlung der Hepatitis D

Das Ziel der Behandlung der Hepatitis D ist die Eradikation beider Viren. Wird dies nicht erreicht, wird die langfristige Unterdrückung der HDV- (und HBV-)Replikation angestrebt. Dies geht in vielen Fällen mit einer Normalisierung der Transaminasen und einem Rückgang der histologischen Leberentzündung einher. Die HBsAg-/Anti-HBs-Serokonversion schützt vor einer Reinfektion mit dem Delta-Virus, die bei HBsAg-Trägern noch möglich ist. Jeder Patient mit einer chronischen HBV-HDV-Koinfektion sollte auf die Möglichkeit einer antiviralen Behandlung mit (pegyliertem) Interferon alpha hin geprüft werden. Behandlungsindikationen sind eine erhöhte ALT und/oder in der Leberbiopsie nachweisbare chronische Hepatitis.

Medikamente

Für die Behandlung der chronischen Hepatitis D ist das Interferon alpha in einigen Studien untersucht. Die Behandlungsdauer beträgt 48Wochen. Das Ansprechen auf hohe Dosen von Standardinterferon scheint dem Ansprechen auf niedrigere Dosen überlegen zu sein, allerdings ist das Langzeitergebnis hinsichtlich HDV-RNA-Verlust, ALT-Normalisierung sowie einer Verbesserung der Leberhistologie uneinheitlich. Ein Virusabfall nach 6 Monaten tritt in einem Viertel der Patienten auf und korreliert mit einem verbesserten virologischen und laborchemischen Ansprechen. Neuere Studien untersuchten die Wirksamkeit von pegylierten Interferon alpha 2a (Pegasys®, 1×/Woche 180 μg subkutan) ohne oder mit Nukleotidanaloga über 48 bzw. 96 Wochen (Wedemeyer et al. 2011; Wedemeyer et al. 2014). Die Kombination zweier Medikamente war dabei pegyliertem Interferon alleine über 48 Wochen nicht überlegen. Auch eine Verlängerung der Behandlung erbrachte keinen Vorteil. Lediglich ca. 25 % der mit pegyliertem Interferon alpha behandelten Patienten waren 24 Wochen nach Therapieende HDV-RNA-negativ. Das Verschwinden der HDV-RNA ist allerdings nicht von Dauer. In einer mehrjährigen Nachverfolgung konnte gezeigt werden, dass das Hepatitis-Delta-Virus in der Hälfte dieser Patienten wieder nachweisbar wird und die Erkrankung wieder zurückkehrt (Heidrich et al. 2014).
Weitere Substanzen wie Ribavirin, Foscarnet, Lamivudin oder Famciclovir brachten bei der Hepatitis D keinen nachhaltigen Effekt.
HBV-HDV-koinfizierte Patienten mit einer Hepatitis-B-Virämie sollten gemäß den Richtlinien für die HBV-Monoinfizierten antiviral behandelt werden. Für Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung sollte eine Lebertransplantation angestrebt werden.
Für die medikamentöse Behandlung der akuten Hepatitis D gibt es keine ausreichenden Daten. Patienten mit einem fulminanten Verlauf sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Als bester Schutz vor einer HDV-Infektion ist die Impfung gegen Hepatitis B anzusehen.

Verlauf und Prognose

Der Verlauf der chronischen Hepatitis D ist sehr variabel. Er reicht vom inaktiven HDAg-Träger bis zum Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose, HCC oder Tod. Ein kürzlich veröffentlichter Algorithmus unterteilt die Patienten anhand von Ausgangsvariablen wie Alter, Geschlecht, Herkunft, Bilirubin etc. in verschiedene Risikogruppen (Calle Serrano et al. 2014). Es ist zudem bekannt, dass der HDV-Genotyp den klinischen Verlauf beeinflusst. Genotyp I ist mit fulminanten akuten Verläufen und erhöhter Mortalität bei chronischen Verläufen assoziiert. Patienten mit einer HDV-Superinfektion haben in bis zu 90 % der Fälle chronische Verläufe, während bei Patienten mit HBV-HDV-Simultaninfektion die Infektion in aller Regel ausheilt. Das Therapieziel der Eradikation von HBV und HDV wird mit den bisher verfügbaren Medikamenten nur sehr selten erreicht. Eine dauerhafte Hepatitis-D-Virussuppression kann mit einer 48-wöchigen Behandlung mit pegyliertem Interferon alpha in einem Viertel der Fälle erreicht werden. Als letzte Therapieoption steht bei akut fulminanten und schweren chronischen Verläufen die Lebertransplantation zur Verfügung.

Besondere Aspekte

Nach Jahren des Rückgangs stabilisierte sich im letzten Jahrzehnt die Zahl der HBV-HDV-Infizierten im Mittelmeerraum und in Zentraleuropa, am ehesten in Folge von Zuwanderung aus endemischen Gebieten, intravenösem Drogenabusus, sexuellen Risikopraktiken und einer Zunahme von Tätowierungen.
Nach einer Lebertransplantation kann eine Spenderleber mit dem Hepatitis-D-Virus infiziert werden. Dadurch wird das Hepatitis-Delta-Antigen immunhistologisch nachweisbar. Eine Lebererkrankung tritt allerdings nur nach der erneuten Infektion mit HBV auf.
Die Höhe der HDV-RNA im Serum der koinfizierten Patienten fluktuiert. Eine niedrige HBV-Viruslast mit sehr hoher HBsAg-Konzentration sowie eine fortgeschrittene Leberfibrose beim vergleichsweise jungen Patienten sollten einen Test auf HDV nach sich ziehen.
Anmerkung: Zur genauen Anwendung und Dosierung der erwähnten Medikamente sollte die jeweilige Fachinformation konsultiert werden.
Literatur
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