Histologische Klassifikation der Pankreastumoren

Das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDAC) ist ein hochmaligner Tumor, dessen atypische Drüsenformationen die mittelgroßen und kleinen Pankreasgänge in Form und Funktion (Schleimbildung) imitieren. Das PDAC manifestiert sich meistens zwischen dem 65. und 80. Lebensjahr und betrifft Männer etwas häufiger als Frauen (1,5:1). Vor dem 40. Lebensjahr sind PDAC selten (Bruns 2022). Familiäre PDAC finden sich bei etwa 5 % der Patienten und treten generell nicht früher auf als die sporadischen Formen.

Makroskopisch handelt es sich beim PDAC um einen soliden Tumor von harter Konsistenz, der bevorzugt (70 %) im Pankreaskopf auftritt, unscharf begrenzt ist und bei Diagnose zwischen 1 cm und 3 cm groß ist (Esposito et al. 2015; Schlitter et al. 2021). Im Pankreaskopf stenosiert er den intrapankreatischen Teil des Gallenganges und breitet sich bevorzugt im dorsalen peripankreatischen Fettgewebe aus, wo er entlang der dort liegenden Nerven wächst und die Vena und Arteria mesenterica superior ummauert und infiltriert. Die ersten lymphogenen Metastasen finden sich am Pankreas sowie entlang des Truncus coeliacus und paraaortal; hämatogene Metastasen treten zuerst in der Leber auf. Eine Peritonealkarzinose kann sich im Zusammenhang mit Karzinomen des distalen Pankreas entwickeln.

Histologisch handelt es sich meist (80 %) um ein gut differenziertes (G1 oder G2) Adenokarzinom mit ausgeprägter Stromafibrose (Desmoplasie). Die Tumorzellen sind PAS-positiv und exprimieren die Muzinmarker MUC1 und 5, die Zytokeratine 7, 8, 18 und 19, CEA und häufig auch p53. KRAS ist in über 90 % der Fälle mutiert.

Wichtige histologische Varianten sind das adenosquamöse Karzinom mit einer Mischung von atypischen Drüsen und Plattenepithelformationen, das muzinöse Karzinom sowie das undifferenzierte (anaplastische, sarkomatoide) Karzinom mit pleomorphen Tumorzellen osteoklastären Riesenzellen oder einer rhabdoiden Differenzierung (Agaimy et al. 2015).

Bei chirurgischer Resektion ist die Tumorfreiheit des retroperitonealen (dorsalen) Resektionsrandes von prognostischer Bedeutung. Bei neoadjuvanter Behandlung ist nur die vollständige Regression oder eine 90–95 %ige Reduktion des erhaltenen Tumorgewebes prognostisch relevant (Janssen et al. 2021; Verbeke et al. 2018).

Vorläuferveränderungen des PDAC sind papilläre Läsionen das Gangepithels wie die intrapankreatische (glanduläre) intraepitheliale Neoplasie (PanIN) und die intraduktalen papillären Neoplasien (Abschn. 2.2) (Esposito et al. 2021). Am weitaus häufigsten sind PanIN Grad 1 und 2, die polyklonale KRAS-Mutationen zeigen können und in vielen Pankreata älterer Menschen (> 50 Jahre) vorkommen (Sipos et al. 2009), aber noch keine eindeutigen Zellatypien erkennen lassen und daher als Low-Grade-Dysplasie zusammengefasst werden. Selten sind dagegen PanIN-Grad-3-Läsionen, die einem intraepithelialen Karzinom bzw. einer High-Grade-Dysplasie entsprechen und durch klonale KRAS-Genmutationen geprägt sind (Liffers et al. 2023). PanIN-1- und PanIN-2-Läsionen besitzen im Gegensatz zu PanIN-3-Läsionen noch kein eindeutiges malignes Potenzial. Bei Personen mit einer Familienanamnese für Pankreaskarzinome finden sich vermehrt hochgradige PanIN-Läsionen (Esposito et al. 2015).

Die primär intraduktal wachsenden Neoplasien sind Vorläuferläsionen des PDAC und manifestieren sich unter den häufigsten zystischen Pankreastumoren (Esposito et al. 2015; European Study Group on Cystic Tumours of the P 2018). Sie bilden eine phäno- und genotypisch heterogene Gruppe, in der die intraduktal papillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) mit über 90 % an erster Stelle stehen, gefolgt von der intraduktal onkozytär muzinösen Neoplasie (IOPN) und der intraduktal tubulo-papillären Neoplasie (ITPN).

Bei den IPMN gibt es drei Subtypen. Ihnen allen ist gemeinsam, dass sie häufiger bei Männern als bei Frauen auftreten (3:2 mit Altersgipfel bei 60–70 Jahren), bevorzugt im Pankreaskopf lokalisiert sind und KRAS- und oft auch GNAS-Mutationen tragen. Die drei Subtypen der IPMN unterscheiden sich hinsichtlich Lokalisation (Hauptgang vs. Seitengang) und Zelltyp (intestinal, pankreatobiliär oder gastrisch). Die IPMN vom intestinalen und pankreatobiliären Subtyp liegen im Hauptgang, die IPMN vom gastrischen Typ in den Seitengängen. Der intestinale Subtyp produziert viskösen Schleim, wodurch der betroffene Gangabschnitt bis auf 3–4 cm zystisch dilatiert wird. Entwickelt sich ein invasives Karzinom, entsteht ein muzinöses PDAC. Der pankreatobiliäre Subtyp produziert wenig Schleim, zeigt dafür ausgeprägtere papilläre Proliferationen und geht in ein konventionelles PDAC über. Der gastrische Subtyp entsteht in den Seitengängen, meist des Processus uncinatus, die er traubenartig durch Schleimansammlung dilatiert. Die intraduktale onkozytär papilläre Neoplasie (IOPN), die früher als Subtyp der IPMN eingereiht wurde, jetzt aber wegen ihrer besonderen Genetik (keine KRAS-Mutation) eigenständig klassifiziert wird (Basturk et al. 2016), gleicht hinsichtlich Lokalisation, Geschlecht und Alter den IPMN. Die ITPN trägt ebenfalls keine KRAS-Mutation und ist prognostisch relativ günstig (Basturk et al. 2016). Histologisch ist sie durch intraduktal wachsende tubuläre Proliferationen charakterisiert, die zu knotigen (nicht aber zystischen) Veränderungen der betroffenen Pankreasgänge führt.

Als Folge der schleim- bzw. tumorbedingten Obstruktion des Pankreasgangs treten klinisch bei allen intraduktalen Neoplasien oft Pankreatitis-artige Schmerzen und im fortgeschrittenen Verlauf eine exokrine Pankreasinsuffizienz auf. Die Prognose der IPMN ist gut bis sehr gut, wenn der Tumor noch nicht invasiv ist und vollständig entfernt werden kann. Aber selbst im invasiven Stadium ist die Prognose meist besser als beim PDAC, insbesondere beim IPMN vom intestinalen und gastrischen Typ sowie beim IOPN und ITPN.

MCN finden sich nahezu nur bei Frauen (Alter 40–60 Jahre) und zu 90 % im Pankreasschwanz (Esposito et al. 2015; European Study Group on Cystic Tumours of the P 2018). Ihr Durchmesser liegt gewöhnlich bei 3–4 cm. Die Schnittfläche zeigt meist einzelne größere mit zähem Schleim gefüllte Zysten, die keine Verbindung zum Gangsystem haben (Ozcan und Klimstra 2022). Sie werden primär durch ein gut differenziertes schleimbildendes Zylinderepithel ausgekleidet, welches im Verlauf der Erkrankung stark dysplastisch werden kann und in ein invasives Adenokarzinom übergeht. Dieses verhält sich in Ausbreitung, Prognose und Genetik wie ein PDAC. Bei vollständiger Resektion des Tumors und ohne ein die Zystenwand durchsetzendes Karzinom ist die Prognose sehr gut (Esposito et al. 2015). Gelegentlich handelt es sich bei dem invasiven Tumor um ein PDAC vom undifferenzierten osteoklastären Subtyp.

SCA treten häufig bei Frauen (Altersgipfel 70 Jahre) auf und sind oft Zufallsbefunde (European Study Group on Cystic Tumours of the P 2018). Die insgesamt großen Tumoren (4–10 cm) bestehen aus multiplen kleinen Zysten mit serösem Inhalt, die meist um eine zentrale sternförmige Narbe angeordnet sind. Multiple SCA, gelegentlich zusammen mit neuroendokrinen Tumoren, treten beim familiären Von-Hippel-Lindau-Syndrom auf. Nicht nur die familiären sondern auch die sporadischen SCA tragen eine Mutation des VHL-Gens (Ozcan und Klimstra 2022; Singhi et al. 2018). Maligne Formen sind extrem selten. Auf das Kap. „Zystische Neoplasien des Pankreas“ sei an dieser Stelle verwiesen.

Das AC tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf (Altersgipfel 55–65 Jahre) und manifestiert sich klinisch oft durch Lebermetastasierung. Der Primärtumor ist 2–4 cm groß und kann zystisch sein (Calimano-Ramirez et al. 2022). Die neoplastischen Zellen sind azinär differenziert und bilden Trypsin, Lipase und andere Pankreasenzyme. Der immunhistochemische Nachweis eines dieser Enzyme ist für die Diagnose entscheidend. Dies gilt auch für das Pankreatoblastom (PB), ein maligner Tumor, der dem Azinuszellkarzinom nahesteht, aber vornehmlich im Kleinkindesalter beobachtet wird. Sowohl AC als auch PB können Alpha-Fetoprotein (AFP) exprimieren und neuroendokrine Zellen enthalten. Bei dem relativ häufigen gemischten azinär-neuroendokrinen Karzinom liegt der Anteil der neuroendokrinen Zellen über 30 %. Molekulargenetisch findet sich keine die AC charakterisierende Driver-Mutation (Calimano-Ramirez et al. 2022). Die Prognose des AC ist etwas besser als beim PDAC und stark abhängig vom Stadium. Das PB kann im resezierbaren Stadium kurativ behandelt werden.

NEN treten nahezu gleich häufig bei Männern und Frauen innerhalb einer großen Altersspanne (30–80 Jahre) auf. Histologisch wird die NEN in die häufigen gut und die seltenen schlecht differenzierten NEN unterteilt, wobei die Neoplasien der ersten Gruppe als NET (neuroendokriner Tumor), die der zweiten Gruppe als NEC (neuroendokrines Karzinom) bezeichnet werden. NET werden weiterhin nach ihrer proliferativen Aktivität, bestimmt durch den prognoserelevanten Marker Ki67, in G1 (< 3 %), G2 (3–20 %) und G3 (> 20 %) klassifiziert (Konukiewitz et al. 2021). Die NEC haben alle einen Ki67-Index über 20 %. Der immunhistochemische Nachweis der Marker Synaptophysin und Chromogranin ist für die Diagnose als neuroendokrine Neoplasie entscheidend. Molekulargenetisch sind MEN1- und DAXX/ATRX-Mutationen charakteristisch. Die meisten NET haben vor allem nach Resektion eine weit bessere Prognose als das PDAC. Das seltene NEC wie auch die MiNEN (gemischte neuroendokrine-nichtneuroendokrine Neoplasie) haben eine schlechte Prognose.

Die SPN tritt typischerweise bei jungen Frauen auf. Histogenetisch ist bislang keine Einordnung möglich. Als diagnostischer Marker ist die nukleäre Expression des Beta-Catenin von Bedeutung, die eine CTNNB1-Mutation anzeigt. Bei vollständiger Resektion hat der Tumor eine sehr gute Prognose, wenn es auch bei etwa 10 % der SPN nach langem Verlauf zu Lebermetastasen kommen kann (La Rosa und Bongiovanni 2020).