Histologische Klassifikation der Pankreastumoren

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist ein hoch maligner Tumor, dessen atypische Drüsenformationen in Form und Funktion (Schleimbildung) die mittelgroßen und kleinen Pankreasgänge histologisch imitieren. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (1,5:1). Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 65. und 85. Lebensjahr; vor dem 40. Lebensjahr sind duktale Pankreaskarzinome sehr selten. Familiäre Pankreaskarzinome machen etwa 5 % der Fälle aus.

Makroskopisch handelt es sich um einen soliden festen Tumor, der bevorzugt (70 %) im Pankreaskopf auftritt, unscharf begrenzt ist und bei Diagnose eine Größe zwischen 1–3 cm hat (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013). Im Pankreaskopf stenosiert er den intrapankreatischen Teil des Gallenganges. Er breitet sich dorsal in das peripankreatische Fettgewebe aus, wo er entlang der dort liegenden Nerven wächst und die Vena und Arteria mesenterica superioris ummauert und infiltriert. Die ersten lymphogenen Metastasen finden sich in den Lymphknoten am Pankreas sowie entlang des Truncus coeliacus und paraaortal; hämatogene Metastasen treten zuerst in der Leber auf. Eine Peritonealkarzinose findet sich gelegentlich im Zusammenhang mit Karzinomen des distalen Pankreas.

Histologisch handelt es sich meist (80 %) um ein hochdifferenziertes (G1 und G2) Adenokarzinom, welches von einer Fibrose (Desmoplasie) begleitet wird. Die Tumorzellen sind PAS positiv und exprimieren den Muzinmarker MUC1, die Zytokeratine 7, 8, 18, 19 und gelegentlich 20, CEA und häufig auch p53 (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013).

Histologische Varianten sind das adenosquamöse Karzinom mit einer Mischung von atypischen Drüsen und Plattenepithelformationen, das undifferenzierte („sarkomatoide“) Karzinom mit pleomorphen Tumorzellen, gelegentlich in Verbindung mit osteoklastären nichtneoplastischen Riesenzellen (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013), das medulläre Karzinom und das hepatoide Karzinom.

Bei chirurgischer Resektion ist die Tumorfreiheit des retroperitonealen (dorsalen) Resektionsrandes von prognostischer Bedeutung (s. S3-Leitlinie 2012 des Pankreaskarzinoms). Bei neoadjuvanter Behandlung ist die vollständige Regression oder eine 90–95%ige Reduktion des erhaltenen Tumorgewebes prognostisch relevant.

Vorläuferveränderungen des duktalen Pankreaskarzinoms sind hyperplastisch-papilläre Läsionen das Gangepithels, die unter dem diagnostischen Begriff der intrapankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN) Grad 1–3 klassifiziert werden (Hruban et al. 2001; Sipos et al. 2009). Während eine PanIN Grad 1 und Grad 2 noch keine eindeutigen Zellatypien erkennen lassen, kennzeichnet eine PanIN Grad 3 das intraepitheliale Karzinom. Molekulargenetische Untersuchungen stellten eine Akkumulation der Genmutationen (KRAS, p16, p53, DPC4/Smad4) mit der Zunahme des PanIN-Grades fest (Sipos et al. 2009). Für eine PanIN-1 und -2-Läsion besteht noch kein nennenswertes malignes Potenzial; eine PanIN-3-Läsion dagegen ist eindeutig maligne. Bei Personen mit einer Familienanamnese für Pankreaskarzinome finden sich vermehrt hochgradige PanIN-Läsionen (Brune et al. 2006; Sipos et al. 2009).

Diese primär intraduktal wachsenden Neoplasien gehören zu den häufigsten zystischen Pankreastumoren (Grützmann et al. 2010; Esposito et al. 2011). Sie stellen eine heterogeneTumorgruppe dar. Gemeinsam ist ihnen das bei Männern häufigere Auftreten als bei Frauen (3:2: Altersgipfel 60–70 Jahre), die bevorzugte Lokalisation im Pankreaskopf und der Übergang aus einer geringgradigen in eine hochgradige Dysplasie und schließlich in ein invasiv wachsendes Adenokarzinom (Adenom-Karzinom-Sequenz). Unterschiede ergeben sich aus der Lokalisation (Hauptgang versus Seitengang), und aus dem Zelltyp (intestinal, pankreatobiliär, onkozytär, gastrisch). Dadurch lassen sich gegenwärtig 4 Subtypen unterscheiden (Kosmahl et al. 2004, Grützmann et al. 2010; Esposito et al. 2011; Schlitter et al. 2011; Klimstra und Klöppel 2013).

Die IPMN vom intestinalen, pankreatobiliären und onkozytären Typ liegen im Hauptgang, die IPMN vom gastrischen Subtyp in den Seitengängen. Beim intestinalen Subtyp kommt es zu einer starken viskösen Schleimproduktion, wodurch der betroffene Gangabschnitt bis auf 3–4 cm zystisch dilatatiert wird. Entwickelt sich ein invasives Karzinom, entsteht ein Kolloidkarzinom (schleimreiches Karzinom). Beim pankreatobiliären und onkozytären Subtyp findet sich weniger Schleim, dafür ausgeprägte papilläre Proliferationen, die, wenn sie invasiv werden, ein duktales Adenokarzinom bilden. Beim gastrischen Subtyp sind die Seitengänge, meist im Processus uncinatus, betroffen und durch Schleimansammlung traubenartig dilatiert.

Als Folge der schleim/tumorbedingten Obstruktion des Pankreasgangs treten klinisch pankreatitisartige Schmerzen und schließlich eine exokrine Pankreasinsuffizienz auf. Die Prognose der IPMN ist gut, wenn der Tumor noch nicht invasiv ist und vollständig entfernt werden kann. Aber auch im invasiven Stadium ist sie meist besser, insbesondere beim intestinalen und gastrischen Subtyp, als beim duktalen Adenokarzinom.

Diese zystische Neoplasie betrifft nahezu nur Frauen (Alter 40–60 Jahre) und liegt zu 90 % im Pankreasschwanz (Kosmahl et al. 2004; Esposito et al. 2011; Schlitter et al. 2011). Ihr Durchmesser variiert von 6–10 cm. Die Schnittfläche zeigt einzelne Zysten, die zähen Schleim enthalten. Das primär gut differenzierte neoplastische Epithel wird nach langem Verlauf oder unvollständiger Resektion hochgradig dysplastisch und infiltriert schließlich als invasives Adenokarzinom das umgebende Gewebe (Adenom-Karzinom-Sequenz). Dieses verhält sich in Ausbreitung und Prognose wie duktale Pankreaskarzinome. Gelingt die totale Resektion des Tumors und hat sich kein die Zystenwand durchsetzendes Karzinom entwickelt, ist die Prognose gut (Crippa et al. 2008).

Diese benigne serös-zystische Neoplasie tritt häufig bei Frauen (Altersgipfel 70 Jahre) auf und stellt zumeist einen Zufallsbefund dar. Die großen Tumoren (4–10 cm) bestehen aus multiplen kleinen Zysten mit serösem Inhalt, die meist um eine zentrale sternförmige Narbe angeordnet sind. Multiple SCA, gelegentlich zusammen mit NET, treten beim von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) auf. Maligne Formen sind extrem selten (Kosmahl et al. 2004; Esposito et al. 2011; Klimstra und Klöppel 2013).

Der Tumor tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf (Altersgipfel: 55–65 Jahre) und wird oft erst entdeckt, wenn eine Lebermetastasierung vorliegt. Die azinär differenzierten neoplastischen Zellen bilden Trypsin, Lipase und andere Pankreasenzyme. Der immunhistochemische Nachweis eines dieser Enzyme ist für die Diagnose entscheidend (La Rosa et al. 2012; Klimstra und Klöppel 2013). Dies gilt auch für das Pankreatoblastom, ein maligner Tumor, der dem Azinuszellkarzinom nahesteht, aber im Kleinkindesalter beobachtet wird.

Sie tritt nahezu gleichhäufig bei Männern und Frauen innerhalb einer großen Altersspanne (30–80 Jahre) auf. Histologisch wird sie in gut und schlecht differenziert unterteilt, wobei die gut differenzierten Neoplasien als NET (neuroendokrinener Tumor) bezeichnet und hinsichtlich Ihrer proliferativer Aktivität nach dem Ki67-Index in G1 (<2 %) und G2 (3–20 %) klassifiziert werden (Klöppel 2011). Die schlecht differenzierten Neoplasien, die neuroendokrinen Karzinome (NEC), fallen alle nach dem Ki67-Index in die G3-Kategorie (>20 %). Der immunhistochemische Nachweis der Marker Synaptophysin und Chromogranin ist für die Diagnose als neuroendokrine Neoplasie entscheidend. Prognostisch haben nach Resektion die meisten neuroendokrinen Neoplasien eine bessere Prognose als das duktale Adenokarzinom.

Sie tritt typischerweise bei jungen Frauen auf. Histogenetisch ist bislang keine Einordnung möglich. Als diagnostischer Marker ist das nukleär exprimierte β-Catenin von Bedeutung. Bei vollständiger Resektion hat der Tumor eine sehr gute Prognose (Kosmahl et al. 2004; Klimstra und Klöppel 2013).