DGIM Innere Medizin
Autoren
Günter Klöppel

Histologische Klassifikation der Pankreastumoren

Die Neoplasien des Pankreas können nach ihrer Histogenese in zelluläre Phänotypen, nach ihrem biologischen Verhalten in benigne und maligne, nach ihrer Makroskopie in solide und zystisch, nach ihrer Inzidenz in häufige und seltene und nach ihrer Genetik in KRAS- und Nicht-KRAS-mutierte Tumoren unterschieden werden. In der Tab. 1 sind die Pankreasneoplasien mit ihren o. g. Kriterien zusammengefasst. Im anschließenden Text werden die Pankreasneoplasien, gegliedert nach dem Phänotyp, kurz erläutert. Am Ende des Kapitels finden sich die aktuellen und relevanten Klassifkationen der WHO und UICC, außerdem eine tabellarische Übersicht der zystischen Pankreasneoplasien.

Einleitung

Die Neoplasien des Pankreas können nach ihrer Histogenese in zelluläre Phänotypen, nach ihrem biologischen Verhalten in benigne und maligne, nach ihrer Makroskopie in solide und zystische, nach ihrer Inzidenz in häufige und seltene und nach ihrer Genetik in KRAS- und Nicht-KRAS- mutierte Tumoren unterschieden werden. In Tab. 1 sind die Pankreasneoplasien mit ihren o. g. Kriterien zusammengefasst. Im anschließenden Text werden die Pankreasneoplasien, gegliedert nach dem Phänotyp, kurz erläutert. Am Ende des Kapitels finden sich die aktuellen und relevanten Klassifkationen der WHO und UICC, außerdem eine tabellarische Übersicht der zystischen Pankreasneoplasien.
Tab. 1
Einteilung und Charakterisierung der wichtigsten soliden und zystischen Tumoren des Pankreas
Tumortyp
Makroskopie
Häufigkeit
(%)
Biologie
Prognose
Genotyp
Duktaler Phänotyp
Duktales Adenokarzinom
Solide
85
Hochmaligne
Ungünstig
KRAS
Varianten
Solidea
5
Hochmaligne
Ungünstig
KRAS
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie
Zystisch
2
Maligne
Gutb
KRAS
Muzinös-zystische Neoplasie
Zystisch
1
Maligne
Gutb
KRAS
Serös-zystische Neoplasie
Zystisch
1
Benignee
Gut
Non-KRAS
Azinärer Phänotyp
Solida
1
Hochmaligne
Ungünstigc
Non-KRAS
Solida
<1
Hochmaligne
Ungünstigc
Non-KRAS
Endokriner Phänotyp
Neuroendokrine Neoplasie
Solida
2
Maligne
Intermediärd
Non-KRAS
Unklarer Phänotyp
Solid-pseudopapilläre Neoplasie
Zystischa
<1
Niedrig-maligne
Gut
Non-KRAS
Nichtepithelialer Phänotyp
Solida
Selten
Malignef
Intermediärd
Non-KRAS
aZystische oder solide Varianten selten
bSeitengangsubtyp, intestinaler Hauptgangsubtyp oder IPMN mit invasiver Komponente
cVerbesserte Prognose durch multimodale Behandlung (Chirurgie, Chemotherapie)
dAbhängig vom Subtyp und der möglichen Behandlung
eMaligne Variante sehr selten
fMalignes Potenzial abhängig vom Typ des mesenchymalen Tumors

Duktaler Phänotyp

Duktales Adenokarzinom

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist ein hoch maligner Tumor, dessen atypische Drüsenformationen in Form und Funktion (Schleimbildung) die mittelgroßen und kleinen Pankreasgänge histologisch imitieren. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (1,5:1). Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 65. und 85. Lebensjahr; vor dem 40. Lebensjahr sind duktale Pankreaskarzinome sehr selten. Familiäre Pankreaskarzinome machen etwa 5 % der Fälle aus.
Makroskopisch handelt es sich um einen soliden festen Tumor, der bevorzugt (70 %) im Pankreaskopf auftritt, unscharf begrenzt ist und bei Diagnose eine Größe zwischen 1–3 cm hat (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013). Im Pankreaskopf stenosiert er den intrapankreatischen Teil des Gallenganges. Er breitet sich dorsal in das peripankreatische Fettgewebe aus, wo er entlang der dort liegenden Nerven wächst und die Vena und Arteria mesenterica superioris ummauert und infiltriert. Die ersten lymphogenen Metastasen finden sich in den Lymphknoten am Pankreas sowie entlang des Truncus coeliacus und paraaortal; hämatogene Metastasen treten zuerst in der Leber auf. Eine Peritonealkarzinose findet sich gelegentlich im Zusammenhang mit Karzinomen des distalen Pankreas.
Histologisch handelt es sich meist (80 %) um ein hochdifferenziertes (G1 und G2) Adenokarzinom, welches von einer Fibrose (Desmoplasie) begleitet wird. Die Tumorzellen sind PAS positiv und exprimieren den Muzinmarker MUC1, die Zytokeratine 7, 8, 18, 19 und gelegentlich 20, CEA und häufig auch p53 (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013).
Histologische Varianten sind das adenosquamöse Karzinom mit einer Mischung von atypischen Drüsen und Plattenepithelformationen, das undifferenzierte („sarkomatoide“) Karzinom mit pleomorphen Tumorzellen, gelegentlich in Verbindung mit osteoklastären nichtneoplastischen Riesenzellen (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013), das medulläre Karzinom und das hepatoide Karzinom.
Bei chirurgischer Resektion ist die Tumorfreiheit des retroperitonealen (dorsalen) Resektionsrandes von prognostischer Bedeutung (s. S3-Leitlinie 2012 des Pankreaskarzinoms). Bei neoadjuvanter Behandlung ist die vollständige Regression oder eine 90–95%ige Reduktion des erhaltenen Tumorgewebes prognostisch relevant.
Vorläuferveränderungen des duktalen Pankreaskarzinoms sind hyperplastisch-papilläre Läsionen das Gangepithels, die unter dem diagnostischen Begriff der intrapankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN) Grad 1–3 klassifiziert werden (Hruban et al. 2001; Sipos et al. 2009). Während eine PanIN Grad 1 und Grad 2 noch keine eindeutigen Zellatypien erkennen lassen, kennzeichnet eine PanIN Grad 3 das intraepitheliale Karzinom. Molekulargenetische Untersuchungen stellten eine Akkumulation der Genmutationen (KRAS, p16, p53, DPC4/Smad4) mit der Zunahme des PanIN-Grades fest (Sipos et al. 2009). Für eine PanIN-1 und -2-Läsion besteht noch kein nennenswertes malignes Potenzial; eine PanIN-3-Läsion dagegen ist eindeutig maligne. Bei Personen mit einer Familienanamnese für Pankreaskarzinome finden sich vermehrt hochgradige PanIN-Läsionen (Brune et al. 2006; Sipos et al. 2009).

Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)

Diese primär intraduktal wachsenden Neoplasien gehören zu den häufigsten zystischen Pankreastumoren (Grützmann et al. 2010; Esposito et al. 2011). Sie stellen eine heterogeneTumorgruppe dar. Gemeinsam ist ihnen das bei Männern häufigere Auftreten als bei Frauen (3:2: Altersgipfel 60–70 Jahre), die bevorzugte Lokalisation im Pankreaskopf und der Übergang aus einer geringgradigen in eine hochgradige Dysplasie und schließlich in ein invasiv wachsendes Adenokarzinom (Adenom-Karzinom-Sequenz). Unterschiede ergeben sich aus der Lokalisation (Hauptgang versus Seitengang), und aus dem Zelltyp (intestinal, pankreatobiliär, onkozytär, gastrisch). Dadurch lassen sich gegenwärtig 4 Subtypen unterscheiden (Kosmahl et al. 2004, Grützmann et al. 2010; Esposito et al. 2011; Schlitter et al. 2011; Klimstra und Klöppel 2013).
Die IPMN vom intestinalen, pankreatobiliären und onkozytären Typ liegen im Hauptgang, die IPMN vom gastrischen Subtyp in den Seitengängen. Beim intestinalen Subtyp kommt es zu einer starken viskösen Schleimproduktion, wodurch der betroffene Gangabschnitt bis auf 3–4 cm zystisch dilatatiert wird. Entwickelt sich ein invasives Karzinom, entsteht ein Kolloidkarzinom (schleimreiches Karzinom). Beim pankreatobiliären und onkozytären Subtyp findet sich weniger Schleim, dafür ausgeprägte papilläre Proliferationen, die, wenn sie invasiv werden, ein duktales Adenokarzinom bilden. Beim gastrischen Subtyp sind die Seitengänge, meist im Processus uncinatus, betroffen und durch Schleimansammlung traubenartig dilatiert.
Als Folge der schleim/tumorbedingten Obstruktion des Pankreasgangs treten klinisch pankreatitisartige Schmerzen und schließlich eine exokrine Pankreasinsuffizienz auf. Die Prognose der IPMN ist gut, wenn der Tumor noch nicht invasiv ist und vollständig entfernt werden kann. Aber auch im invasiven Stadium ist sie meist besser, insbesondere beim intestinalen und gastrischen Subtyp, als beim duktalen Adenokarzinom.

Muzinös-zystische Neoplasie (MCN)

Diese zystische Neoplasie betrifft nahezu nur Frauen (Alter 40–60 Jahre) und liegt zu 90 % im Pankreasschwanz (Kosmahl et al. 2004; Esposito et al. 2011; Schlitter et al. 2011). Ihr Durchmesser variiert von 6–10 cm. Die Schnittfläche zeigt einzelne Zysten, die zähen Schleim enthalten. Das primär gut differenzierte neoplastische Epithel wird nach langem Verlauf oder unvollständiger Resektion hochgradig dysplastisch und infiltriert schließlich als invasives Adenokarzinom das umgebende Gewebe (Adenom-Karzinom-Sequenz). Dieses verhält sich in Ausbreitung und Prognose wie duktale Pankreaskarzinome. Gelingt die totale Resektion des Tumors und hat sich kein die Zystenwand durchsetzendes Karzinom entwickelt, ist die Prognose gut (Crippa et al. 2008).

Seröses Zystadenom (SCA)

Diese benigne serös-zystische Neoplasie tritt häufig bei Frauen (Altersgipfel 70 Jahre) auf und stellt zumeist einen Zufallsbefund dar. Die großen Tumoren (4–10 cm) bestehen aus multiplen kleinen Zysten mit serösem Inhalt, die meist um eine zentrale sternförmige Narbe angeordnet sind. Multiple SCA, gelegentlich zusammen mit NET, treten beim von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) auf. Maligne Formen sind extrem selten (Kosmahl et al. 2004; Esposito et al. 2011; Klimstra und Klöppel 2013).

Azinärer Phänotyp

Azinuszellkarzinom

Der Tumor tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf (Altersgipfel: 55–65 Jahre) und wird oft erst entdeckt, wenn eine Lebermetastasierung vorliegt. Die azinär differenzierten neoplastischen Zellen bilden Trypsin, Lipase und andere Pankreasenzyme. Der immunhistochemische Nachweis eines dieser Enzyme ist für die Diagnose entscheidend (La Rosa et al. 2012; Klimstra und Klöppel 2013). Dies gilt auch für das Pankreatoblastom, ein maligner Tumor, der dem Azinuszellkarzinom nahesteht, aber im Kleinkindesalter beobachtet wird.

Endokriner Phänotyp

Neuroendokrine Neoplasie

Sie tritt nahezu gleichhäufig bei Männern und Frauen innerhalb einer großen Altersspanne (30–80 Jahre) auf. Histologisch wird sie in gut und schlecht differenziert unterteilt, wobei die gut differenzierten Neoplasien als NET (neuroendokrinener Tumor) bezeichnet und hinsichtlich Ihrer proliferativer Aktivität nach dem Ki67-Index in G1 (<2 %) und G2 (3–20 %) klassifiziert werden (Klöppel 2011). Die schlecht differenzierten Neoplasien, die neuroendokrinen Karzinome (NEC), fallen alle nach dem Ki67-Index in die G3-Kategorie (>20 %). Der immunhistochemische Nachweis der Marker Synaptophysin und Chromogranin ist für die Diagnose als neuroendokrine Neoplasie entscheidend. Prognostisch haben nach Resektion die meisten neuroendokrinen Neoplasien eine bessere Prognose als das duktale Adenokarzinom.

Unklarer Phänotyp

Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN)

Sie tritt typischerweise bei jungen Frauen auf. Histogenetisch ist bislang keine Einordnung möglich. Als diagnostischer Marker ist das nukleär exprimierte β-Catenin von Bedeutung. Bei vollständiger Resektion hat der Tumor eine sehr gute Prognose (Kosmahl et al. 2004; Klimstra und Klöppel 2013).

Nichtepithelialer Phänotyp

Die meisten der seltenen nichtepithelialen Neoplasien sind Sarkome. Unter ihnen ist das Leiomyosarkom am häufigsten. Bei Metastasen muß in erster Linie an ein Nierenzellkarzinom als Primärtumor gedacht werden (Klöppel et al. 2008; Klimstra und Klöppel 2013).

Klassifikation

Die WHO-Klassifikation 2010 (Bosman et al. 2010) wird gering modifiziert in Tab. 2 zusammengefasst. Über die pTNM-Klassifikation gibt Tab. 3 Auskunft. Tabelle 4 stellt die wichtigsten zystischen Pankreastumoren mit ihren Charakteristika dar.
Tab. 2
Histologische Klassifikation der Neoplasien des Pankreas. (Nach Bosman et al. 2010 – WHO-Klassifikation 2010)
Benigne
Azinuszell-Zystadenom
Seröses Zystadenom
Prämaligne Läsionen
Pankreatische intraepitheliale Neoplasie Grad 3
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie mit gering-bis hochgradiger Dysplasie
Intraduktale tubulopapilläre Neoplasie
Muzinös-zystische Neoplasie mit gering- bis hochgradiger Dysplasie
Maligne
Duktales Adenokarzinom
Adenosquamöses Karzinom
Kolloides (muzinöses nichtzystisches) Karzinom
Hepatoides Karzinom
Medulläres Karzinom
Siegelringzellkarzinom
Undifferenziertes Karzinom ohne oder mit osteoklastären Riesenzellen
Azinuszellzystadenokarzinom
Gemischtes azinär/duktal-neuroendokrines Karzinom
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie mit assoziiertem invasivem Karzinom
Muzinös-zystische Neoplasie mit assoziiertem invasivem Karzinom
Seröses Zystadenokarzinom
Solid-pseudopapilläre Neoplasie
Neuroendokrine Neoplasien
Reifes Teratom
Mesenchymale Tumoren
Metastasen
Tab. 3
pTNM-Klassifikation duktaler Pankreaskarzinome
pT: Primärtumor
pTX: Primärtumor kann nicht untersucht werden
pT0: kein Primärtumor nachweisbar
pTis: Carcinoma in situ
pT1: größter Durchmesser des Primärtumors <2 cm
- Tumor innerhalb des Pankreas
pT2: größter Durchmesser des Primärtumors >2 cm
- Tumor innerhalb des Pankreas
pT3: Primärtumor wächst ein in peripankreatisches Gewebe
pT4: Primärtumor wächst ein in angrenzende große Gefäße (Aa. und Vv. coeliaca und mesentericae sup.)
pN: Regionäre Lymphknoten
pNX: die regionären Lymphknoten können nicht untersucht werden
pN0: keine nachweisbaren regionären Lymphknotenmetastasen
pN1: regionäre Lymphknotenmetastasen
pM: Fernmetastasen
pMX: Fernmetastasen können nicht untersucht werden
pM0: keine nachweisbaren Fernmetastasen
pM1: nachweisbare Fernmetastasen
Tab. 4
Charakteristika der zystischen Pankreasläsionen. (Modifiziert nach Schlitter et al. 2011)
Zystische Läsion
Geschlecht und Alter (Jahre)
Lokalisation
Verbindung mit Gangsystem
Häufige Symptome, Begleiterkrankungen
Meist Männer
(30–60)
Meist außerhalb des Pankreas
Möglich
Oberbauchschmerzen, akute und chronische Pankreatitis bei Alkoholismus, Gallenwegserkrankungen
IPMN
Männer = Frauen
(50–70)
80 % im Pankreaskopf und -korpus, meist solitär
Ja
Symptome wie bei chronischer Pankreatitis möglich, exokrine Insuffizienz
MCN
Frauen
(40–60)
>90 % im Pankreas-schwanz, solitär
Nein
Unspezifische Oberbauchsymptomatik, Oberbauchschmerzen
SCA
Ältere Frauen
(60–80)
oft Pankreaskorpus oder schwanz, solitär
Nein
Unspezifische Oberbauchsymptomatik
VHL-assoziierte SCA
Männer = Frauen
gesamtes Pankreas, multipel
Nein
VHL-Syndrom, neuroendokrine Tumoren
SPN
Mädchen und junge Frauen
(10–30)
gesamtes Pankreas, solitär
Nein
Unspezifische Oberbauchsymptomatik
Literatur
Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (2010) WHO classification of tumours of the digestive system. 4. Aufl. International Agency for Research on Cancer, Lyon
Brune K, Abe T, Canto M, O'Malley L, Klein AP, Maitra A, Volkan Adsay N, Fishman EK, Cameron JL, Yeo CJ, Kern SE, Goggins M, Hruban RH (2006) Multifocal neoplastic precursor lesions associated with lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic cancer. Am J Surg Pathol 30:1067–1076PubMedCentralPubMed
Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, Domínguez I, Bassi C, Falconi M, Thayer SP, Zamboni G, Lauwers GY, Mino-Kenudson M, Capelli P, Pederzoli P, Castillo CF (2008) Mucinous cystic neoplasm of the pancreas is not an aggressive entity: lessons from 163 resected patients. Ann Surg 247:571–579CrossRefPubMedCentralPubMed
Esposito I, Schlitter AM, Klöppel G (2011) Zystische Pankreastumoren: Klassifikation und malignes Potenzial. J Gastroenterol Hepatol Erkr 9:30–36
Grützmann R, Niedergethmann M, Pilarsky C et al (2010) Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: biology, diagnosis, and treatment. Oncologist 15:1294–1309CrossRefPubMedCentralPubMed
Hruban RH, Adsay NV, Albores-Saavedra J et al (2001) Pancreatic intraepithelial neoplasia. A new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions. Am J Surg Pathol 25:579–586CrossRefPubMed
Klimstra DS, Klöppel G (2013) Tumors of the exocrine pancreas. In: Fletcher CD (Hrsg) Diagnostic histopathology of tumors, Bd 1. 4. Aufl. Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, S 463–484
Klöppel G (2011) Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer 18:S1–S7CrossRefPubMed
Klöppel G, Sipos B, Klimstra D (2008) Pathology of exocrine pancreatic tumors. In: Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW, Kozarek RA, Lerch MM, Neoptolemos JP, Shiratori K, Whitcomb DC, Rau BM (Hrsgs) The pancreas: an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery. Blackwell, Oxford, S 601–613
Kosmahl M, Pauser U, Peters K et al (2004) Cystic neoplasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification proposal. Virchows Arch 445:168–178CrossRefPubMed
La Rosa S, Adsay V, Albarello L, Asioli S, Casnedi S, Franzi F, Marando A, Notohara K, Sessa F, Vanoli A, Zhang L, Capella C (2012) Clinicopathologic study of 62 acinar cell carcinomas of the pancreas: insights into the morphology and immunophenotype and search for prognostic markers. Am J Surg Pathol 36:1782–1795CrossRefPubMed
Schlitter AM, Esposito I, Klöppel G (2011) Klassifikation und Diagnose zystischer Pankreastumoren. Viszeralmedizin 27:182–188CrossRef
Sipos B, Frank S, Gress T, Hahn S, Klöppel G (2009) Pancreatic intraepithelial neoplasia revisited and updated. Pancreatology 9:45–54CrossRefPubMed