DGIM Innere Medizin
Autoren
Andri Rauch und Hansjakob Furrer

HIV-Infektion

Das „human immunodeficiency virus“ (HIV) ist ein zoonotisches Retrovirus, das sich ins Genom der T-Helferzellen und Makrophagen integriert und zu einer chronischen Infektion führt. Im Verlauf dieser Infektion kommt es einerseits zu einer übermäßigen Immunaktivierung, andererseits zu einer zunehmenden tödlichen Abwehrschwäche (AIDS) mit opportunistischen Infektionen und Malignomen. Die antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) hemmt die Replikation von HIV, führt zu einer Erholung des Immunsystems und hat ab 1996 die Prognose der HIV-Infektion massiv verbessert. Unter erfolgreicher ART sind HIV-infizierte Menschen nicht mehr infektiös, sodass eine Behandlung der meisten HIV-Infizierten durchaus die Ausbreitung der HIV-Infektion bremsen kann („treatment as prevention“). In diesem Artikel werden der Verlauf einer HIV-Infektion, die Diagnose, die antiretrovirale Therapie und die Behandlung von opportunistischen Infektionen beschrieben.

Herkunft des HIV und Epidemiologie

Das „human immunodeficiency virus“ (HIV) ist ein zoonotisches Retrovirus, das im frühen 20. Jahrhundert mehrmals die Speziesbarriere vom Primaten (Schimpansen und Sooty Mangabey) zum Menschen überwand und die Epidemien von HIV-1 und HIV-2 begründete (Tebit und Arts 2011). Während die HIV-2-Epidemie hauptsächlich auf Westafrika beschränkt blieb, breitete sich HIV-1 in den 1970er-Jahren in der Karibik und Nordamerika, aber auch in Europa aus. Um 1980 wurde in den USA ein neues Abwehrschwächesyndrom, das bei homosexuellen Männern epidemisch vorkam, erkannt. 1983 konnte bei an diesem erworbenen Abwehrmangelsyndrom („acquired immunodeficiency syndrome“, AIDS) erkrankten Patienten das neue Retrovirus HIV nachgewiesen werden. Bald darauf wurden die wichtigsten Übertragungswege identifiziert: HIV kann sexuell, durch Blutkontakt (infizierte Blutkonserven, Spritzentausch bei Benutzern von intravenösen Drogen, IDU) oder vertikal von der schwangeren Frau aufs Neugeborene übertragen werden. In der Folge breitete sich HIV in der ganzen Welt aus, wobei sich drei Epidemien überschnitten: In Subsahara-Afrika breitete sich HIV vornehmlich durch heterosexuelle Transmission sehr schnell aus. Über zwei Drittel der 30–40 Millionen HIV-Infizierten leben in diesem Gebiet. In den anderen Kontinenten waren die Epidemien bei homosexuellen Männern, bei IDU und heterosexuellen Menschen in unterschiedlichem Maße gleichzeitig vorhanden (Maartens et al. 2014).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) hat ab 1996 die Prognose der HIV-Infektion massiv verbessert. Unter erfolgreicher ART sind HIV-infizierte Menschen nicht mehr infektiös, sodass eine Behandlung der meisten HIV-Infizierten durchaus die Ausbreitung der HIV-Infektion bremsen kann („treatment as prevention“).
Nach 2010 breitet sich die Epidemie vor allem in Ländern mit vielen IDU und gleichzeitiger restriktiver staatlicher Drogenpolitik, die „Harm-reduction“-Programme wie Substitutionsprogramme und Abgabe von sauberem Injektionsmaterial verbietet und keine ART für diese Patienten anbietet, sehr schnell aus. Dies ist z. B. in einigen Ländern der ehemaligen Sowjetunion der Fall.

Lebenszyklus des HIV, Pathogenese und natürlicher Verlauf der HIV-Infektion

HIV ist ein RNA-Virus, ein Retrovirus. Der Lebenszyklus ist in Abb. 1 dargestellt. HIV kann nur Zellen befallen, die Rezeptoren (CD4) und Korezeptoren (CCR5 oder CXCR4) an ihrer Oberfläche exprimieren und ein Andocken des Virus ermöglichen. Dies sind vor allem Makrophagen und eine Subgruppe der Lymphozyten, die T-Helferzellen. In einer aktiven Infektion werden rund 10 Milliarden HIV pro Tag produziert. Diese hohe Replikationsrate zusammen mit dem Fehlen eines „proof readings“ der reversen Transkriptase führt zu einer großen Anzahl von Mutationen im Genom der neugebildeten Viren. Das HIV wird dadurch sehr anpassungsfähig und kann deshalb sowohl der Immunantwort entgehen als auch resistent gegen HIV-Medikamente werden.

Verlauf der HIV-Infektion

Die Abb. 2 fasst den Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion zusammen, welcher in „serologisches Fenster“, also die Zeit von der Ansteckung bis zur positiven HIV-Serologie, die meist ca. zwei bis drei Wochen dauernde akute HIV-Infektion, eine asymptomatische Phase bis zur Entwicklung einer relevanten Abwehrschwäche und die Phase der Abwehrschwäche mit opportunistischen, AIDS definierenden Krankheiten, die zum Tod führen, unterteilt werden kann.

Ansteckung und akute HIV-Infektion

Die Zeit von Ansteckung bis zur akuten HIV-Infektion ist individuell unterschiedlich lang und kann zwischen zehn Tagen und sechs Wochen dauern. Während dieser Zeit ist eine HIV-Infektion labormäßig nicht nachweisbar. Sobald es aber zur hohen systemischen HIV-Replikation kommt, kann die virale RNA im Blut mit molekularen Amplifikationstechniken (PCR) nachgewiesen werden. Diese HIV-RNA im Plasma ist eine wichtige Messgröße für die HIV-Replikation. Innerhalb weniger Tage steigen die Messwerte der HIV-RNA auf über 106 Kopien an, serologisch kann nach weiteren fünf Tagen auch das p24-Antigen, ein HIV-Bestandteil, nachgewiesen werden, und die systemische Abwehrreaktion gegen HIV mit unter anderem Bildung von spezifischen Antikörpern setzt ein (Abb. 3).
Die Abwehrreaktion gegen HIV manifestiert sich als akute HIV-Infektion, auch primäre HIV-Infektion oder HIV-Serokonversionskrankheit genannt, die in ca. zwei Drittel der HIV-Infizierten auftritt. Sie äußert sich unterschiedlich, typischerweise als Mononukleose-ähnliches Krankheitsbild mit Fieber, Lymphknotenschwellung, einem makulopapulösen Exanthem, Aphthen der Schleimhaut, Abdominalschmerzen und atypischen Lymphozyten im Differenzialblutbild. Seltener, aber auch typisch, ist ein meningoenzephalitisches Krankheitsbild, das bis zum Koma führen kann, aber selbstlimitierend ist. Die akute HIV-Infektion ist durch eine massive Immunaktivierung, einen eigentlichen Zytokinsturm charakterisiert (Cohen et al. 2011). Die gegen HIV gerichtete Abwehr führt zu einer Abnahme der Virusreplikation. Wegen der hohen Mutationsfähigkeit des HIV kann sich das Virus aber der gegen spezifische Epitope gerichteten adaptiven Abwehr entweichen („viral escape“) und bei den allermeisten Patienten bleibt eine massive virale Replikation bestehen, auch wenn die Symptome der akuten HIV-Infektion nach ca. 7–28 Tagen verschwinden.

Sogenannte asymptomatische Phase: Immunaktivierung und zunehmende Abwehrschwäche

Die beschriebene Immunaktivierung bleibt nach Abklingen der Symptome der primären HIV-Infektion hoch und die Abwehrreaktion gegen HIV bleibt wegen des „viral escape“ ineffizient (Goulder und Watkins 2004). Durch die persistierende Immunaktivierung, die Zerstörung der CD4-Lymphozyten durch HIV, durch Apoptose und Zerstörung der Lymphorgane kommt es zu einer zunehmenden Abwehrschwäche, die durch den Abfall der im peripheren Blut zirkulierenden CD4-Lymphozyten (CD4-Zellzahl) sehr gut charakterisiert werden kann (McCune 2001). Schwere opportunistische Krankheiten bleiben selten, bis die CD4-Zellzahl unter 200/μl fällt. Dies kann sehr schnell gehen, sodass bei einzelnen Infizierten nach zwei Jahren bereits eine schwere Abwehrschwäche vorliegt. Andererseits gibt es rund 1 % der HIV-Infizierten, die auch nach 30 Jahren HIV-Infektion keine signifikante Abwehrschwäche aufweisen. Die durchschnittliche Dauer der asymptomatischen Phase beträgt acht bis zwölf Jahre.
Die kontinuierliche Immunaktivierung während der sogenannten asymptomatischen Phase führt zu einem chronischen Entzündungszustand, der zu einer erhöhten Inzidenz von Organschäden führt. Unbehandelte „asymptomatische“ HIV-Infizierte haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, Niereninsuffizienz, Osteoporose und auch neurokognitive Störungen.

Phase der schweren Abwehrschwäche: opportunistische Krankheiten, AIDS

Opportunistische Infektionen, also Infektionen durch Mikroorganismen, die nur bei einer Abwehrschwäche zu schweren Krankheiten führen, und opportunistische Tumoren, Krebserkrankungen, deren Entstehung durch die HIV-assoziierte Immunschwäche begünstigt werden, treten bei sinkenden CD4-Zellzahlen immer häufiger auf. Es wurden 21 opportunistische Krankheiten bestimmt, die bei ihrem Auftreten bei einem HIV-infizierten Patienten das AIDS-Stadium definieren. Einige dieser AIDS definierenden Krankheiten, wie die Tuberkulose, die rezidivierende bakterielle Pneumonie, das Non-Hodgkin-Lymphom oder das Zervixkarzinom können durchaus bei relativ hoher CD4-Zellzahl auftreten, während andere wie die disseminierte Infektion mit Mycobacterium avium oder die Zytomegalieretinitis praktisch nur bei CD4-Zellzahlen unter 100/μl auftreten. Die klassischste opportunistische HIV-assoziierte Infektion ist die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP), die vorwiegend bei CD4-Zellzahlen unter 200/μl auftritt (Staehelin et al. 2014). Diese Infektion wird dann aber so häufig, dass eine primäre Prophylaxe indiziert ist. Abbildung 4 stellt die opportunistischen Krankheiten in Abhängigkeit der CD4-Zellzahl dar.
Die meisten opportunistischen Krankheiten rezidivieren nach Abschluss der antimikrobiellen Behandlung der akuten Phase, sodass eine Erhaltungstherapie oder sekundäre Prophylaxe indiziert ist. Diese kann erst wieder abgesetzt werden, wenn sich die Immunlage unter ART wieder verbessert hat (Furrer et al. 1999).

Klassifizierung der HIV-Infektion

Nach CDC (Kenneth et al. 1992) wird die HIV-Infektion mittels Klinik und der tiefsten je gemessenen CD4-Zellzahl klassifiziert. Auf der klinischen Seite bedeutet „A“ asymptomatisch, „B“ eine symptomatische HIV-Infektion, aber keine AIDS- definierende opportunistische Krankheit und „C“ eine AIDS definierende opportunistische Krankheit. Sind die CD4-Zellzahlen jemals unter 200/μl abgefallen, bedeutet dies „3“, 200–349/μl „2“ und immer 350/μl oder mehr „1“. Ein HIV-positiver Patient mit einer Tuberkulose und einer tiefsten CD4-Zellzahl von 270/μl ist demnach im CDC-Stadium „C2“.

Abklärung bei HIV-Infektion

Diagnose der HIV-Infektion

Bei Verdacht auf eine HIV-Infektion wird ein kombinierter serologischer Test auf Antikörper gegen HIV und das p24-Antigen des HIV durchgeführt. Diesen Test gibt es auch als Streifenschnelltest. Fällt dieser Suchtest positiv aus, muss die Infektion mittels Nachweis spezifischer Banden in einem Westernblot-Verfahren oder durch Nachweis von HIV-RNA im Plasma bestätigt werden. Der Westernblot ermöglicht auch die Differenzierung zwischen HIV-1 und HIV-2, und die HIV-RNA gibt Hinweise auf das Ausmaß der Virusreplikation. Eine hohe Virusreplikation ist mit einem schnelleren CD4-Abfall und schnellerem Verlauf der Infektion assoziiert.
Aus dem Plasma muss möglichst frühzeitig auch eine genotypische Resistenztestung auf die verschiedenen antiretroviralen Medikamente durchgeführt werden. Die Bestimmung der CD4-Zellzahl gibt einen guten Hinweis auf den Grad der Abwehrschwäche und damit zur Indikation einer ART und allenfalls einer Primärprophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und zerebrale Toxoplasmose.

Weitere Untersuchungen

Eine genaue Anamnese und klinische Untersuchung geben Hinweise auf vorliegende opportunistische Infektionen, die spezifisch gesucht und behandelt werden müssen. Es müssen auch andere sexuell oder via Blut übertragene Krankheiten wie Hepatitis B und C und Syphilis serologisch gesucht und bei entsprechender Exposition nach Gonorrhoe und Chlamydien mittels Abstrichen gefahndet werden. Wichtige latente Infektionen, wie z. B. Toxoplasmose und Zytomegalievirus, die als opportunistische Krankheiten reaktivieren können, werden serologisch gesucht. Eine latente Tuberkulose muss mittels Interferon-gamma-Releasing-Assay oder Hauttest gesucht werden und bei positivem Befund behandelt werden.

Opportunistische Krankheiten

Rund ein Viertel der HIV-Infektionen wird in Europa erst im Stadium der fortgeschrittenen Abwehrschwäche diagnostiziert. Die Tab. 1 gibt eine Übersicht über die Prophylaxe und Behandlung von opportunistischen Krankheiten. Unter erfolgreicher antiretroviraler Therapie treten opportunistische Krankheiten nur noch selten auf.
Tab. 1
Primär- und Sekundärprophylaxe und Therapie wichtiger opportunistischer Infektionen sowie Empfehlungen zum Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART). (Adaptiert nach European Aids Clinical Society Guidelines (www.eacsociety.org), CDC Adult Opportunistic Infection Guidelines (http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf) und Staehelin C, Ther Umsch 2014; 71: 475–82)
 
Primärprophylaxe
Therapie
Sekundärprophylaxe
Wann ART beginnen und Kommentare
Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PcP)
Indikation für Start: CD4 ≤ 200/μl oder ≤14 % oder rezidivierende Soorstomatitis.
Indikation für Stopp: CD4 ≥ 200/μl für >3 Monate oder CD4 100–200/μl und HIV-Viruslast supprimiert für >3 Monate
Behandlungsdauer: 21 Tage, dann Sekundärprophylaxe
Bei pO2 ≤ 70 mmHg (≤10 kPa) bei Raumluft oder alveoloarteriellem O2-Gradient ≥35 mmHg: Beginn mit Steroiden 15–30 Minuten vor TMP-SMX-Beginn: Tag 1–5: 2× 40 mg/Tag, Tag 5–10: 1× 40 mg/Tag, Tag 11–21: 1× 20 mg/Tag, dann Stopp
Anzuschließen an Therapie der PcP
Indikation für Stopp: CD4 ≥ 200/μl für >3 Monate
ART-Start in den ersten 2 Wochen nach Beginn der spezifischen PCP-Therapie möglich
TMP-SMX forte (160/800 mg) 3×/Woche oder TMP-SMX simplex (80/400 mg) 1×/Tag*
Therapie der Wahl: TMP-SMX 15 mg/kg KG/Tag Trimethoprim-Komponente in 3–4 Dosen po oder iv
TMP-SMX forte 3× (160/800 mg)/Woche*
G6PD-Mangel ausschließen bei Therapie mit Primaquin oder Dapsone
Atovaquone Sirup 1× 1500 mg/Tag (mit Essen)*
Alternative 1:
Primaquin 1× 30 mg Base/Tag +
Clindamycin
iv: 4× 600 mg/Tag oder 3× 900 mg/Tag
po: 4× 300 mg/Tag oder 3× 450 mg/Tag
Dapsone 1 × 200 mg/Woche + (Pyrimethamin 1× 75 mg/Woche + Leucovorin 1× 25 mg/Woche)*
Dapsone 1× 50–200 mg/Woche + (Pyrimethamin 1× 75 mg/Woche + Leucovorin 1× 25 mg/Woche)*
Pentamidine 300 mg in 6 ml Aqua. Inhalation mit Respirgard II oder Fisoneb 1×/Monat**
Alternative 2:
Atovaquone Sirup 2× 750 mg/Tag (mit Essen)
Atovaquone Sirup 1× 1500 mg/Tag (mit Essen)*
Dapsone 1× 100 mg/Tag**
 
Pentamidine 300 mg in 6 ml Aqua mit Respirgard II oder Fisoneb: im 1. Monat 2× Inhalationen, danach 1×/Monat**
Dapsone 1× 100 mg/Tag**
Toxoplasmaenzephalitis
Indikation für Start bei pos. IgG für T. gondii und CD4 ≤ 200/μl
Stopp wenn: CD4 ≥ 200/μl für >3 Monate
Behandlungsdauer: 6 Wochen (oder länger, falls extensiver Befall oder nur geringfügige Regredienz)
Steroide kontraindiziert, außer bei schwerer Hirnschwellung und sicherem Ausschluss eines ZNS-Lymphoms
Anzuschließen an Therapie der Toxoplasmaenzephalitis
Stopp wenn: CD4 ≥ 200/μl für >3–6 Monate
ART-Beginn in den ersten 2 Wochen nach Beginn der spezifischen Toxoplasmosetherapie möglich
TMP-SMX forte 3× (160/800 mg)/Woche
Therapie der Wahl:
Pyrimethamin Tag 1: 200 mg, dann
- ≥60 kg: Sulfadiazin 2× 3000 mg/Tag + (Pyrimethamin 1× 75 mg/Tag + Leucovorin 1× 10–15 mg/Tag)
- <60 kg: Sulfadiazin 2× 2000 mg/Tag + (Pyrimethamin 1× 50 mg/Tag + Leucovorin 1× 10–15 mg/Tag)
1. Wahl: Sulfadiazin 2× 1000 mg/Tag + (Pyrimethamin 1× 25–50 mg/Tag + Leucovorin 1× 10–25 mg/Tag)
G6PD-Mangel ausschließen bei Therapie mit Primaquine oder Dapsone
TMP-SMX simplex 1× (80/400 mg)/Tag
Alternative 1***:
Pyrimethamin Tag 1: 200 mg, dann
- ≥60 kg: Clindamycin 4× 600 mg/Tag iv oder po + (Pyrimethamin 1× 75 mg/Tag + Leucovorin 1× 10–15 mg/Tag)
- <60 kg: Clindamycin 4× 600 mg/Tag iv oder po + (Pyrimethamin 1× 50 mg/Tag + Leucovorin 1× 10–15 mg/Tag)
Alternative 1***:
Clindamycin 3× 600 mg/Tag + (Pyrimethamin 1× 25–50 mg/Tag + Leucovorin 1× 10–25 mg/Woche)
 
Dapsone 1× 200 mg/Woche + (Pyrimethamin 1× 75 mg/Woche + Leucovorin 1× 25 mg/Woche)
Alternative 2:
TMP-SMX 10 mg/kg KG/Tag Trimethoprim-Komponente in 2 Dosen po oder iv
Alternative 2:
Atovaquone Sirup 2× 750–1500 mg/Tag (mit Essen)
Atovaquone Sirup 1× 1500 mg/Tag (mit Essen)
  
Kryptokokkenmeningitis
Keine Primärprophylaxe indiziert
Induktionstherapie: mind. 2 Wochen; danach Liquorpunktion: Perorale Medikation möglich, wenn Liquorkulturen negativ und gutes klinisches Ansprechen
Bei Liquordruck >25 cmH2O: 10–30 ml Liquor entziehen – allenfalls täglich bis normalisiert; keine Indikation für Steroide oder Mannitol, auch nicht bei erhöhtem Hirndruck
Konsolidationstherapie: 8 Wochen
Dauer der Erhaltungstherapie, bzw. Sekundärprophylaxe: bis zu mind. 1 Jahr einer Azoltherapie und CD4 ≥ 200 Zellen/μl für mind. 6 Monate
ART 2–6 Wochen nach Beginn der Therapie beginnen
Insbesondere bei eingeschränkter Vigilanz oder tiefer Zellzahl im Liquor (<5/μl) ist ein schweres paradoxes IRIS häufig, weshalb von manchen Autoren in diesen Fällen empfohlen wird, den ART-Start bis nach 6 Wochen nach Beginn der Induktionstherapie zu verzögern
Induktionstherapie:
Liposomales Amphotericin B 1× 4 mg/kg KG/Tag iv (oder Amphotericin Deoxycholat 0,7 mg/kg KG/Tag) + Flucytosin 4× 25 mg/kg KG po
Fluconazol 1× 200 mg/Tag
§
Konsolidationstherapie:
Fluconazol 1× 400 mg/Tag
Keine Primärprophylaxe indiziert
Bei CD4 < 50/μl: Patient mit positiver CMV-Serologie instruieren, täglich Kleingedrucktes (bsp. Zeitung) zu lesen und sich bei zunehmenden „mouches volantes“ oder verminderter Sehkraft zu melden; Fundoskopie zwingend bei CD4 < 50/μl
Spezifische CMV-Therapie: 3 Wochen, dann Sekundärprophylaxe/Erhaltungstherapie; bei Kolitis/Ösophagitis: 3 Wochen und bis Symptome regredient
Die „beste Therapie“ ist die Immunrekonstitution durch erfolgreiche ART
Dauer der Sekundärprophylaxe: bis CD4 > 100/μl über 3–6 Monate
ART-Beginn 2 Wochen nach Beginn der CMV-Therapie möglich
 
Zentrale oder große periphere retinale Läsionen: intravitreale Injektionen Ganciclovir oder Foscarnet 1–4 Dosen über 7–10 Tage + Ganciclovir (GCV) 2× 5 mg/kg KG/Tag iv
Bester Modus für Sekundärprophlyaxe mit Ophthalmologen festzulegen (ob po genügt oder ob intravitreale Injektionen zusätzlich)
Fundoskopiekontrollen: 2-wöchentlich für 1 Monat, dann 1×/Monat, solange CMV-Therapie besteht; danach 3-monatlich bis jährlich; Rezidive/Immunrekonstitutionsuveitis oder retinale Komplikationen können auch bei höheren CD4 auftreten; die antiviralen Medikamente müssen strikt an Nierenfunktion angepasst werden
Kleine periphere retinale Läsionen: Valganciclovir 2× 900 mg/Tag po
Valganciclovir 1× 900 mg/Tag po
Ösophagitis/Kolitis/Pneumonitis: Ganciclovir 2× 5 mg/kg KG/Tag iv oder Valganciclovir 2× 900 mg po
Encephalitis/Myelitis: Ganciclovir 2× 5 mg/kg KG/Tag iv, evtl. in Kombination mit Foscarnet 2x 90 mg/KG iv
Alternative systemische Therapie bei GCV-Nebenwirkungen: Foscarnet 2× 90 mg/kg KG iv
M. tuberculosis (Tb)
Bei positivem Quantiferon/Elispot oder Mantoux-Test: aktive Tb ausschließen und als latente Tb behandeln: INH 1× 300 mg/Tag für 9 Monate (+ Vitamin B6) oder (INH 15 mg/kg KG, max 900 mg + Rifapentin gemäß KG#) 1× pro Woche für 12 Wochen oder Rifampicin 600 mg/Tag für 4 Monate oder Rifampicin 600 mg/Tag + INH 300 mg/Tag für 3 Monate
Therapie bezüglich Medikation und Dauer gleich wie bei Nicht-HIV-Infizierten; cave: Interaktionen mit ART! Wenn ein Protease-Inhibitor Teil der ART sein muss: Wechsel auf Rifabutin (statt Rifampicin) und Dosisreduktion von Rifabutin
Nach erfolgreicher Behandlung keine Sekundärprophylaxe notwendig
ART-Beginn sobald als möglich und Tb-Behandlung toleriert wird, insbesondere bei CD4 < 100/μl; bei höheren CD4-Werten kann auch bis Abschluss der ersten 2 Monate TB-Therapie gewartet werden
M. avium intracellulare-Complex” (MAC)
Bei CD4 < 50/μl und wenn keine ART begonnen wird; bei ART-Beginn kein zusätzlicher Nutzen einer Primärprophylaxe
Stopp Primärprophylaxe, wenn CD4 > 100/μl für ≥3 Monate
Resistenztestung für Clarithromycin oder Azithromycin immer indiziert; mind. 2 Medikamente: Clarithromycin oder Azithromycin plus Ethambutol; 3. oder 4. Komponente bei hoher Keimzahl (>2 log CFU/ml Blut) oder falls ART nicht begonnen werden kann
Erhaltungstherapie identisch zu Behandlung
Dauer: mind. 12 Monate und keine klinischen Symptome mehr und mind. CD4 > 100/μl während >6 Monate
ART-Beginn sobald als möglich nach den ersten 2 Wochen MAC-Therapie; paradoxes IRIS relativ häufig
 
Azithromycin 1× 1200 mg/Woche
Clarithromycin 2× 500 mg/Tag po oder Azithromycin 1× 500–600 mg + Ethambutol 1× 15 mg/kg KG po
 
Regime mit Clarithromycin oder Rifabutin hat hohes Interaktionspotenzial – v. a. bei ART mit Proteaseinhibitoren
  
3. und 4. Komponenten:
− Rifabutin 1× 300 mg/Tag po
− Aminoglykosid, z. B. Amikacin 1× 10–15 mg/kg KG/Tag iv oder Streptomycin 1× 1 g/Tag iv oder im
− Chinolon, z. B. Levofloxacin 1× 500 mg/Tag po oder Moxifloxacin 1× 400 mg/Tag po
  
G6PD-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
* Für Patienten mit gleichzeitig positiver Toxoplasmoseserologie
** Für Patienten mit negativer Toxoplasmoseserologie
*** Bei Alternative 1 für die Therapie bzw. Sekundärprophylaxe der Toxoplasmoseenzephalitis (Clindamycin + Pyrimethamin + Leucovorin) muss zusätzlich eine PCP Prophylaxe durchgeführt werden
#Rifapentin 25–32 kg: 600 mg; 32–50 kg: 750 mg; >50 kg: 900 mg maximal

Antiretrovirale Therapie (ART)

Die antiretrovirale Kombinationstherapie hat die HIV-Infektion zu einer zwar nicht heilbaren, aber behandelbaren Krankheit gemacht und ermöglicht den meisten HIV-Infizierten ein „normales“ Leben mit, falls die ART rechtzeitig begonnen wird, einer kaum eingeschränkten Lebenserwartung.

Indikation zur antiretroviralen Therapie

Alle symptomatischen HIV-Infektionen stellen eine Indikation zur Therapie dar. Ebenso müssen alle schwangeren HIV-infizierten Frauen antiretroviral behandelt werden, damit eine perinatale Übertragung des Virus auf das Kind verhindert werden kann.
Bei asymptomatischen Patienten müssen die Vorteile der Therapie (Verhinderung einer signifikanten Abwehrschwäche, Reduktion der Immunaktivierung, Aufhebung der Infektiosität des Behandelten) gegen die Nachteile (Nebenwirkungen, psychologische Argumente, Kosten) abgewogen werden. Eine CD4-Zellzahl von 350/μl oder weniger gilt als klare Indikation für eine ART. Bei höheren CD4-Zellzahlen, insbesondere bei CD4-Zellzahlen über 500/μl, fehlte bis vor kurzem eine klare Evidenz, dass ein ART-Beginn gegenüber dem Abwarten bis zum Erreichen dieses Grenzwertes die Morbidität und Mortalität verringern würde. Im Mai 2015 konnte die START Studie, welche randomisiert diese Frage stellte, frühzeitig abgebrochen werden, da sich im kombinierten Endpunkt schwerwiegender klinischer Ereignisse oder Tod ein statistisch signifikanter Vorteil für die Frühbehandlung zeigte (The INSIGHT START Study Group 2015). Die Häufigkeit dieser Ereignisse war gering. Sie betrug in beiden Gruppen unter 1.5 pro 100 Patientenjahre Die Verringerung der Infektiosität der Infizierten kann also auch bei hohen CD4-Zellzahlen ein Argument zur Behandlung sein, da sich eine Behandlung nicht nachteilig für die Behandelten auswirkt. Nach der Publikation der START Studie empfehlen sämtliche Richtlinien, neu entdeckte HIV-Infektionen unabhängig von der CD4 Zellzahl antiretroviral zu behandeln.
Eine ART muss lebenslang mit hoher Therapieadhärenz durchgeführt werden. Bei inkonsequenter Einnahme der antiretroviralen Medikamente kommt es zur Resistenzentwicklung des Virus und zum Therapieversagen. Deshalb ist die Bereitschaft zur Therapie die wichtigste Voraussetzung für den Beginn einer ART. Der Betroffene muss diese Behandlung verstehen und sie wollen. Strategien zum Erreichen einer hohen Therapieadhärenz müssen mit den Patienten im Detail besprochen werden und nach Behandlungsbeginn in kurzfristigen Abständen kontrolliert und angepasst werden. Zahlreiche internationale Richtlinien informieren über die aktuellen Therapieoptionen (z. B. www.eacsociety.org, http://aidsinfo.nih.gov/guidelines, www.iasusa.org).

Auswahl der HIV-Medikamente

Eine typische ART besteht aus der Kombination von drei antiretroviral wirksamen Substanzen. Diese Medikamente hemmen den viralen Lebenszyklus an unterschiedlichen Orten (Abb. 1). Damit wird die virale Replikation nahezu vollständig unterdrückt. Durch die Kombination von verschiedenen Substanzen wird verhindert, dass sich Resistenzmutationen ausbilden können. Vor Therapiebeginn muss ausgeschlossen werden, dass resistente Viren übertragen wurden, was den Therapieerfolg gefährden könnte.
Es sind über 20 antiretrovirale Substanzen im Handel. Die wichtigsten und deren Kombinationen sind in Tab. 2 aufgelistet. Alle haben spezifische Nebenwirkungen, und viele haben, meist über das Zytochrom-P450-System, Interaktionen mit vielen anderen Medikamenten. Wegen dieser Charakteristika werden aufgrund der Komorbiditäten und des Lebensstils des Patienten drei Medikamente, die sich kombinieren lassen, individuell ausgewählt (Elzi et al. 2012). Üblicherweise werden zwei Nukleosid- oder Nukleotidanaloga (NRTI), z. B. Tenofovir oder Abacavir kombiniert mit Lamivudin oder Emtricitabin, mit einem nicht nukleosidischen Hemmer der reversen Transkriptase (NNRTI), einem Proteaseinhibitor (PI) oder einem Integrasehemmer kombiniert.
Tab. 2
Antiretrovirale Medikamente. (Adaptiert nach von Braun et al., Ther Umsch 2014; 71: 461–468)
Substanzklassen
Häufigste Vertreter
Produktname
Dosierung/Tag
in mg
Besonderheiten
Wichtige Nebenwirkungen (NW)
Interaktionen
ART-Spiegel
steigt: ↑
sinkt: ↓
NRTI
   
Johanniskraut: ↓
Abacavir (ABC)
Ziagen
2× 300
Ausschluss HLA-B*5701 vor Therapiebeginn
 
Zidovudin (AZT)
Retrovir
2× 300
MCV ↑, CK ↑
 
Lamivudin (3TC)
Epivir
300
Transaminasen ↑
Anpassung an Nierenfunktion
 
Emtricitabin (FTC)
Emtriva
200
Anpassung an Nierenfunktion
 
Tenofovir (TDF)
Viread
245
Anpassung an Nierenfunktion
TDF-assoziierte proximale Tubulopathie
Abnahme der Knochendichte
 
NRTI-Kombinationen
    
TDF/FTC
Truvada
245/200
Vgl. Einzelsubstanzen
 
ABC/3TC
Kivexa
600/300
Vgl. Einzelsubstanzen
 
AZT/3TC
Combivir
2× 300/150
Vgl. Einzelsubstanzen
 
3TC/AZT/ABC
Trizivir
2× 150/300/300
Vgl. Einzelsubstanzen
 
NNRTI
   
Azole: ↑
Johanniskraut: ↓
Nevirapin (NVP)
Viramune retard
400
Hepatotoxisch, Exanthem
Erythromycin: ↑
Efavirenz (EFV)
Sustiva
600
Schwindel, Alpträume, Depression, selten Intoxikationen
Rifampicin: ↓
Carbamazepin: ↓
Etravirin (ETV)
Intelence
2× 200
Selten Exanthem
 
Rilpivirin (RPV)
Edurant
25
Einnahme mit 400 kcal
PPI: ↓ RPV
NNRTI-Kombination + TDF/FTC
    
EFV
Atripla
245/200/600
Vgl. Einzelsubstanzen
 
RPV
Eviplera
245/200/25
Vgl. Einzelsubstanzen
 
Proteasehemmer (PI)
   
Trizyklische Antidepressiva: ↑
Johanneskraut: ↓
Carbamazepin: ↓
Rifampicin: ↓
Ritonavir (r)
Norvir
100
„Booster“ anderer PI (X/r)
 
Darunavir (DRV)
Prezista
800 oder
2x 600
Dyslipidämie
KI: Steroide
Atazanavir (ATV)
Reyataz
300
Bilirubin ↑
PPI: ↓ ATV
Lopinavir/r (LPV/r)
Kaletra
2× 400/100
Diarrhö, Nausea, Dyslipidämie
 
Integrasehemmer
  
Kaum Nebenwirkungen oder Interaktionen
 
Raltegravir (RAL)
Isentress
2× 400
 
PPI: ↑ RAL
Dolutegravir (DTG)
Tivicay
50
Erhöhung des Kreatinins durch Hemmung der tubulären Sekretion
 
NRTI/Integrasehemmer-Kombination + TDF/FTC
    
Cobicistat/Elvitegravir + TDF/FTC
Stribild
245/200/150/150
Erhöhung des Kreatinins durch Hemmung der tubulären Sekretion durch Cobicistat
Vgl. Einzelsubstanzen
 
Abacavir/3TC/Dolutegravir
Triumeq
600/300/50
Vgl. Einzelsubstanzen
 
CCR5-Antagonist
   
NNRTI: ↓
PI: ↑
Maraviroc (MVC)
Celsentri
2× 150–600
Substrat von CYP3A4: Dosis richtet sich nach Begleittherapie
Makrolide: ↑
Azole: ↑
Rifampicin: ↓
Johanniskraut: ↓
Fusionshemmer (FI)
    
T-20
Fuzeon
90/12 h s.c.
Schmerzhafte, lokale Hautreaktionen an Einstichstelle
 

Begleitung der antiretroviralen Therapie

Zu Beginn der antiretroviralen Therapie werden kurzfristige Termine vereinbart, damit Adhärenzschwierigkeiten und Nebenwirkungen früh erkannt werden. Nach ca. vier Wochen wird die Plasma-HIV-RNA erstmals wieder gemessen und sollte einen deutlichen Rückgang aufweisen und nach drei Monaten sehr tief oder nicht nachweisbar sein (virologische Wirksamkeit). Die Plasma-HIV-RNA wird während der ersten Jahre der Therapie etwa alle drei Monate gemessen und sollte immer unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml liegen. Unter ART steigt die CD4-Zellzahl an (immunologische Wirksamkeit) und opportunistische Komplikationen werden selten (klinische Wirksamkeit).
Während der ART muss jedes neu eingesetzte Medikament auf Interaktion mit den antiretroviralen Medikamenten überprüft werden (z. B. auf www.hiv-druginteractions.org). Die Patienten müssen informiert werden, dass sie bei Arztkontakten und Spitaleinweisungen, aber auch beim Bezug nicht rezeptpflichtiger Medikamente Ärzte und Apotheker auf ihre ART und potenzielle Interaktionen aufmerksam machen.

ART und Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

Die antiretrovirale Therapie führt durch die Hemmung der Virusreplikation innerhalb weniger Tage zu einer veränderten Immunlage mit besseren Effektorfunktionen. Die Immunantwort auf vorhandene Antigene wird also besser, dies kann zu entzündlichen Reaktionen führen, was IRIS („immune reconstitution inflammatory syndrome“) genannt wird. Das „unmasking IRIS“ tritt im Rahmen von subklinischen Infektionen auf, die durch die Immunreaktion demaskiert werden. Demgegenüber werden entzündliche Verschlechterungen von unter Behandlung stehenden opportunistischen Krankheiten als paradoxes IRIS bezeichnet. IRIS tritt vor allem bei mykobakteriellen Infektionen, viralen Infektionen der Herpesgruppe und sehr gefürchtet bei Kryptokokkenmeningitis auf.

Langzeitfolgen der HIV-Infektion und Prognose

Falls eine antiretrovirale Therapie rechtzeitig begonnen und konsequent eingenommen wird, ist das Risiko für das Auftreten bedrohlicher opportunistischer Infektionen äußerst gering. Dementsprechend nähert sich die Lebenserwartung von behandelten HIV-infizierten Patienten derjenigen der Allgemeinbevölkerung an (Obel et al. 2011). Bei der älter werdenden HIV-Population nimmt die Bedeutung von kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose oder Nierenerkrankungen zu. Die HIV-bedingte Immunaktivierung und Nebenwirkungen der HIV-Therapie sind Gründe für die Häufung dieser Erkrankungen verglichen mit HIV-negativen Personen. Dementsprechend wichtig ist eine Überwachung und gegebenenfalls Therapie von metabolischen, kardiovaskulären und renalen Erkrankungen. Ebenso wichtig ist eine rechtzeitige Diagnose und Therapie von Koinfektionen wie Hepatitis B und C. Lebererkrankungen sind zu einer der häufigsten Todesursachen von HIV-infizierten Patienten geworden (Weber et al. 2013). Ferner treten Krebserkrankungen bei HIV-infizierten Patienten häufiger auf, insbesondere Malignome, welche eine virale Onkogenese aufweisen wie Lymphome, Kaposi-Sarkome oder HPV-assoziierte Neoplasien (Franceschi et al. 2010).
Leider werden HIV-infizierte Menschen auch heute noch gesellschaftlich stigmatisiert, was z. B. zu Benachteiligungen im Erwerbsleben, beim Abschliessen von Versicherungen, bei alltäglichen sozialen Kontakten, bei der Partnersuche aber auch in Pflegeeinrichtungen führt. Diese psychosozialen Stressoren müssen bei der ärztlichen Betreuung angesprochen und allfällig nötige Massnahmen eingeleitet werden.
Trotz dieser möglichen Begleiterkrankungen und Langzeitfolgen der HIV-Infektion können allerdings heutzutage die allermeisten HIV-infizierten Menschen ein aktives und erfülltes Leben führen, falls die Infektion rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird.
Literatur
Cohen MS, Shaw GM, McMichael AJ, Haynes BF (2011) Acute HIV-1 infection. N Engl J Med 364(20):1943–1954PubMedCentralCrossRefPubMed
Elzi L, Erb S, Furrer H et al (2012) Choice of initial combination antiretroviral therapy in individuals with HIV infection: determinants and outcomes. Arch Intern Med 172(17):1313–1321CrossRefPubMed
Franceschi S, Lise M, Clifford GM et al (2010) Changing patterns of cancer incidence in the early- and late-HAART periods: the Swiss HIV Cohort Study. Br J Cancer 103(3):416–422PubMedCentralCrossRefPubMed
Furrer H, Egger M, Opravil M et al (1999) Discontinuation of primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected adults treated with combination antiretroviral therapy. Swiss HIV Cohort Study. N Engl J Med 340(17):1301–1306CrossRefPubMed
Goulder PJ, Watkins DI (2004) HIV and SIV CTL escape: implications for vaccine design. Nat Rev Immunol 4(8):630–640CrossRefPubMed
Kenneth G, Castro MD, John W, Ward MD, Laurence Slutsker MD, MPH. James W. Buehler MD, Harold W. Jaffe MD, Ruth L. Berkelman MD (1992) 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep 41(RR-17):1–19
Maartens G, Celum C, Lewin SR (2014) HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention. Lancet 384(9939):258–271CrossRefPubMed
McCune JM (2001) The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature 410(6831):974–979CrossRefPubMed
Obel N, Omland LH, Kronborg G et al (2011) Impact of non-HIV and HIV risk factors on survival in HIV-infected patients on HAART: a population-based nationwide cohort study. PLoS One 6(7):e22698PubMedCentralCrossRefPubMed
Staehelin C, Elzi L, Weber R, Furrer H (2014) Treatment and prevention of opportunistic infections. Ther Umsch 71(8):475–482CrossRefPubMed
Tebit DM, Arts EJ (2011) Tracking a century of global expansion and evolution of HIV to drive understanding and to combat disease. Lancet Infect Dis 11(1):45–56CrossRefPubMed
The INSIGHT START Study Group (2015) Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med 373(9):795–807CrossRef
Weber R, Ruppik M, Rickenbach M et al (2013) Decreasing mortality and changing patterns of causes of death in the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 14(4):195–207CrossRefPubMed