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Publiziert am: 10.07.2015

Hodentumoren

Verfasst von: Christoph Oing und Carsten Bokemeyer

Tumoren des Hodens sind relativ selten, jedoch bei jungen Männern im Alter von 20–40 Jahren die häufigste maligne Erkrankung. Keimzelltumoren sind mit 95 % die häufigsten Hodentumoren, sie stellen eine heterogene Gruppe von Neoplasien mit einzigartiger Biologie und klinischem Verhalten dar. Histologisch werden Keimzelltumoren in Seminome und Nichtseminome unterschieden. Üblicherweise imponiert klinisch eine schmerzlose Vergrößerung und Induration eines Hodens ggf. begleitet von einem Schweregefühl. In 20 % der Fälle bestehen Hodenschmerzen. Obligatorische Maßnahmen bei Verdacht auf einen Keimzelltumor sind eine generelle körperliche Untersuchung mit Palpation beider Hoden und der supraklavikulären Lymphknotenstationen, des Abdomens sowie der Brustdrüsen. Ferner ist eine Sonographie beider Hoden obligat. Um bestmögliche Heilungsraten zu erzielen und eine Unter- sowie Übertherapie zu vermeiden, sollte die Therapieplanung und -durchführung interdisziplinär (Urologie, internistische Onkologie, Radioonkologie) an spezialisierten Zentren erfolgen. Die Therapie erfolgt stadien- und risikoadaptiert analog UICC und IGCCCG.

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Definition
Pathogenese
Epidemiologie und Risikofaktoren
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose
Besondere Aspekte

Definition

Tumoren des Hodens sind mit einer Inzidenz von 9,5 pro 100.000 Einwohner pro Jahr relativ selten, jedoch bei jungen Männern im Alter von 20–40 Jahren die häufigste maligne Erkrankung. Keimzelltumoren sind mit 95 % die häufigsten Hodentumoren, sie stellen eine heterogene Gruppe von Neoplasien mit einzigartiger Biologie und klinischem Verhalten dar (Hanna und Einhorn 2014; Looijenga und Oosterhuis 1999; Oosterhuis und Looijenga 2005). Keimzelltumoren treten jedoch auch extragonadal in der Mittellinie des Körpers im Retroperitoneum, mediastinal und selten auch intrazerebral im Bereich der Hypothalamusregion und Pinealisloge (sog. Germinome) auf. Die Heilungsrate von Keimzelltumoren des Mannes ist seit Einführung der Cisplatin-basierten Chemotherapie mit über 85 % sogar bei metastasierter Erkrankung außerordentlich hoch.

Histologisch werden Keimzelltumoren in Seminome (40 %) und Nichtseminome (60 %) unterschieden, wobei sich die Nichtseminome aus verschiedenen Komponenten zusammensetzen können (s. u.). Klinisch ist die Unterscheidung von Seminomen und Nichtseminomen essenziell, da sich das therapeutische Procedere unterscheidet. Distinkte Sonderformen sind die neonatalen und kindlichen Teratome und Dottersacktumoren sowie das spermatozytische Seminom, das sehr selten und vorwiegend im höheren Alter auftritt und nur extrem selten metastasiert (Aggarwal und Parwani 2009; Oosterhuis und Looijenga 2005; Woodward et al. 2004).

Pathogenese

Keimzelltumoren entstehen aus entarteten primordialen Keimzellen und gehen in der Regel aus einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) hervor. Seminome und TIN-Vorläufer ähneln morphologisch primordialen Keimzellen. Die Stammzellen der Nichtseminome sind Embryonalkarzinome, die zu reifen Geweben (Teratome) und extraembryonalen Strukturen (Chorionkarzinom, Dottersacktumor) ausdifferenzieren können, weshalb Nichtseminome histologisch oft aus gemischten Gewebekomponenten, gelegentlich auch als Mischtumor mit seminomatösen Anteilen aufgebaut sind (Abb. 1) (Oosterhuis und Looijenga 2005).

Es finden sich häufig chromosomale Aberrationen der Chromosomen 11, 13 und 18 bei Seminomen und 7, 8 und X bei Nichtseminomen (Looijenga und Oosterhuis 1999). Die häufigste strukturelle Aberration ist jedoch das Isochromosom 12p (i(12p)), das bei ca. 90 % der Tumoren gefunden wird (Atkin und Baker 1982). Genomweite Analysen haben zudem eine Assoziation folgender Genloci mit einer Keimzelltumorentstehung detektiert: 1q23, 4q22, 7p22.3, 16q22.3 und 17q22 (Chung et al. 2013). Epidemiologische Studien legen eine Anlage der malignen Entartung bereits in der intrauterinen Keimzellentwicklung nahe (Møller 1989).

Epidemiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenz testikulärer Keimzelltumoren hat sich in den vergangenen 40 Jahren mit einer jährlichen Zunahme von 3–6 % annähernd verdoppelt (Horwich et al. 2006). Allerdings zeigen sich weltweit deutliche Unterschiede. Die höchste Inzidenz findet sich in industrialisierten Staaten mit hohem kaukasischem Bevölkerungsanteil, jedoch ist hier die Mortalität am geringsten (Rosen et al. 2011). Die höchsten altersstandardisierten Inzidenzraten finden sich in Norwegen (11,2/100.000 Einwohner/Jahr), Dänemark (10,0/100.000 Einwohner/Jahr) und der Schweiz (10,0/100.000 Einwohner/Jahr), allerdings bestehen auch innereuropäisch große Differenzen. Die Inzidenz in Deutschland ist mit 9,5/100.000 Einwohner/Jahr ebenfalls vergleichsweise hoch (Robert-Koch-Institut 2013). Die niedrigsten Inzidenzen finden sich in Asien und bei Schwarzafrikanern (1/100.000 Einwohner/Jahr) (Huyghe et al. 2003).

In Abhängigkeit von der Histologie zeigen sich verschiedene Altersgipfel. Für Nichtseminome liegt der Erkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, das reine Seminom tritt ca. zehn Jahre später vorwiegend zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr auf. Risikofaktoren für die Entstehung eines Keimzelltumors sind ein Maldescensus testis und Kryptorchismus, Hodentumoren bei erstgradigen Verwandten sowie ein Keimzelltumor im kontralateralen Hoden. Als weniger gut gesicherte Faktoren gelten angeborene Inguinalhernien, eine abgelaufene Mumpsorchitis und andere Orchitiden sowie die Trisomie 21 (Hanna und Einhorn 2014; Horwich et al. 2006; Pettersson et al. 2007).

Klinik

Üblicherweise imponiert klinisch eine schmerzlose Vergrößerung und Induration eines Hodens ggf. begleitet von einem Schweregefühl. In 20 % der Fälle bestehen Hodenschmerzen. Bei fortgeschrittenen Stadien oder primär extragonadaler Tumorlokalisation können auch Rückenschmerzen und Flankenschmerzen (bei retroperitonealer Metastasierung), eine Gynäkomastie oder Hyperthyreose (infolge exzessiver β-HcG-Produktion des Tumors), Dyspnoe (pulmonale Metastasierung) sowie neurologische Ausfallerscheinungen (zerebrale Metastasierung) erste Symptome eines Keimzelltumors sein (Albers et al. 2011). Die Metastasierung erfolgt in der Regel primär lymphogen in die ipsilateralen retroperitonealen Lymphknoten auf Höhe des jeweiligen Nierenhilus und im weiteren Verlauf hämatogen (beim Chorionkarzinom frühzeitige hämatogene Aussaat) bevorzugt pulmonal und deutlich seltener hepatisch, ossär oder zerebral. Bei vorherigen Operationen an Hoden oder Leistenkanal ist eine atypische lymphogene Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten möglich.

Diagnostik

Obligatorische Maßnahmen bei Verdacht auf einen Keimzelltumor sind eine generelle körperliche Untersuchung mit Palpation beider Hoden und der supraklavikulären Lymphknotenstationen, des Abdomens sowie der Brustdrüsen (Gynäkomastie durch endokrine Aktivität des Tumors). Ferner ist eine Sonographie beider Hoden obligat (7,5-MHz-Schallkopf).

Laborchemisch steht die Bestimmung der Serumtumormarker α-Fetoprotein (AFP), β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (β-HcG) und Laktatdehydrogenase (LDH) im Vordergrund, die sowohl von diagnostischem als auch prognostischem Wert sind (Krege et al. 2008). Die Beachtung der jeweiligen Halbwertszeiten dieser Tumormarker ist zur weiteren Verlaufsbeurteilung unerlässlich (Tab. 1). Über 90 % der Nichtseminome zeigen eine Erhöhung eines oder mehrerer der oben genannten Marker bei Diagnosestellung, ca. 30 % der Seminome sind von einer initialen oder im Verlauf auftretenden (moderaten) β-HcG-Erhöhung (<500 I.E./l) begleitet, hingegen schließt ein erhöhter AFP-Wert die Diagnose eines reinen Seminoms aus (Albers et al. 2011). Allerdings sind nur bei ca. 60 % der Patienten erhöhte Tumormarker zu finden. Zur Risikostratifizierung nach der International Germ Cell Cancer Collaboration Group (IGCCCG) sollten die postoperativ bestimmten Tumormarker herangezogen werden.

Tab. 1

Halbwertszeiten der Serumtumormarker bei Keimzelltumoren

β-HcG (U/l)	AFP (ng/ml)
2–3 Tage	5–7 Tage

Obligate bildgebende Diagnostik bei Nachweis eines testikulären Keimzelltumors ist eine kontrastmittelgestützte Computertomographie des Abdomens und Thorax. Nur bei sehr ausgedehnter Metastasierung, insbesondere supradiaphragmaler/pulmonaler Tumormanifestation, β-HcG >5× 10³ I.E./l, Patienten im Stadium III oder entsprechender Klinik sollten auch eine zerebrale Bildgebung und ggf. auch ein Knochenszintigramm im Rahmen einer erweiterten Diagnostik erfolgen (Albers et al. 2011). Die Positronenemissionsszintigraphie (PET-CT) wird zur Beurteilung der Vitalität residualer Tumormanifestationen nach Therapieende beim metastasierten Seminom eingesetzt, besitzt in der Primärdiagnostik jedoch keinen Stellenwert (Bachner et al. 2011).

Die Stadieneinteilung erfolgt gemäß der TNM-Klassifikation der Union Internationale Contre le Cancer (UICC), die zusätzlich die Serumtumormarker berücksichtigt (Tab. 2, 3 und 4) (Union Internationale Contre le Cancer 2010). Metastasierte Erkrankungsstadien werden gemäß der prognostischen Risikostratifizierung nach den Kriterien der IGCCCG eingestuft (Tab. 5) (International Germ Cell Consensus Classification 1997).

Tab. 2

TNM-Klassifikation der testikulären Keimzelltumoren (Union Internationale Contre le Cancer 2010)

pTis	Testikuläre intraepitheliale/intratubuläre Neoplasie (TIN)
pT1	Befall von Testis und Epididymis ohne vaskuläre/lymphatische Invasion (± Beteiligung der Tunica albuginea)
pT2	Tumor mit vaskulärer/lymphatischer Invasion, Infiltration der Tunica vaginalis
pT3	Invasion des Funiculus spermaticus
pT4	Invasion des Skrotums
pN1	Solitärer Lymphknoten <2 cm (maximal 5 Lymphknoten)
pN2	Solitärer Lymphknoten >2 bis <5 cm oder mehr als 5 Lymphknoten
pN3	Lymphknoten >5 cm
M1	Fernmetastasen
M1a	Nicht regionäre Lymphknotenmetastasen oder Lungenmetastasen
M1b	Andere Fernmetastasen

Tab. 3

Klassifikation der Serumtumormarkerwerte (Union Internationale Contre le Cancer 2010)

	LDH (I.E./l)		β-HcG (I.E./l)		AFP (ng/ml)
S0	Normal	Und	<5	und	Normal
S1	<1,5× N	Und	<5× 10³	und	<1× 10³
S2	1,5–10× N	oder	5× 10³ – 5× 10⁴	oder	1× 10³ – 1× 10⁴
S3	>10× N	oder	>5× 10⁴	oder	>1× 10⁴

AFP α-Fetoprotein, β-HcG β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins, LDH Laktatdehydrogenase, N oberer Normalwert

Tab. 4

TNM-basierte Stadieneinteilung (Union Internationale Contre le Cancer 2010)

IA	pT1 N0 M0 S0	IB	pT2-4 N0 S0	IC	pT1-4 N0 S1-3
IIA	pT1-4 N1 M0 S0/1	IIB	N2	IIC	N3
IIIA	pT1-4 N0-3 M1a S0/1	IIIB	N1-3 M0 S2	IIIC	N1-3 M0 S3 N1-3 M1a S3 N1-3 M1b S0-3

Tab. 5

IGCCCG-Risikostratifizierung metastasierter Erkrankungsstadien (International Germ Cell Cancer Collaborative Group 1997)

Prognose	Seminom	Nichtseminom
Gut (5-Jahres-Überleben 90 %)	- Jede Primärtumorlokalisation - und keine nicht pulmonale viszerale Metastasierung - Jeder Tumormarkerwert	- Testikulärer oder primär extragonadal retroperitonealer Tumor - und keine nicht pulmonale viszerale Metastasierung - Niedrige Tumormarkerwerte: - - AFP <1000 ng/ml - - HCG <5000 I.E./l - - LDH <1,5-faches der oberen Norm
Intermediär (5-Jahres-Überleben 75 %)	- Jede Primärtumorlokalisation - mit nicht pulmonaler viszeraler Metastasierung (Leber, Zentralnervensystem, Knochen, Intestinum) - Jeder Tumormarkerwert	- Testikulärer oder primär extragonadal retroperitonealer Tumor - und keine nicht pulmonale viszerale Metastasierung - Intermediäre Tumormarkerwerte: - - AFP 1000–10.000 ng/ml - - HCG 5000–50.000 I.E./l - - LDH 1,5–10-faches der oberen Norm
Schlecht (5-Jahres-Überleben 50 %)	- Keine	- Primär mediastinaler Tumor mit oder ohne testikuläre Manifestation - oder primär retroperitonealem Tumor - mit nicht pulmonaler viszeraler Metastasierung (Leber, Zentralnervensystem, Knochen, Intestinum) - Hohe Tumormarkerwerte: - - AFP <10.000 ng/ml - - HCG >50.000 I.E./l - - LDH >10-faches der oberen Norm

Differenzialdiagnostik

Bei retroperitonealen Raumforderungen unklarer Genese ist beim Mann eine testikuläre Neoplasie unbedingt auszuschließen. Differenzialdiagnostisch kommen bei einer testikulären Raumforderung seltene primär testikuläre Manifestationen von Lymphomen und Sarkomen sowie Leydig- und Sertolizelltumoren infrage (Woodward et al. 2004). Auch sekundäre Absiedlungen anderer solider Tumoren, wie z. B. des Prostatakarzinoms, Nierenzellkarzinoms, Kolonkarzinoms, Bronchialkarzinoms und anderer Malignome, sind, allerdings sehr selten, möglich (Shahab und Doll 1999; Ulbright und Young 2008).

Therapie

Um bestmögliche Heilungsraten zu erzielen und eine Unter- sowie Übertherapie zu vermeiden, sollte die Therapieplanung und -durchführung interdisziplinär (Urologie, internistische Onkologie, Radioonkologie) erfolgen. Seminome sind außerordentlich strahlen- und chemosensibel, wohingegen Nichtseminome strahleninduzierte DNA-Schäden besser tolerieren, jedoch sensibel gegenüber einer Cisplatin-basierten Chemotherapie sind. Eine Ausnahme stellen die kaum strahlen- und chemosensiblen reifen Teratome dar, die in 30–40 % der postchemotherapeutischen Residuen von Nichtseminomen gefunden werden. Aufgrund eines potenziellen Entartungsrisikos bedürfen reifzellige teratomatöse Tumoren und Residuen nach Chemotherapie und Markernormalisierung einer chirurgischen Resektion (Oosterhuis und Looijenga 2005). Die Therapie erfolgt stadien- und risikoadaptiert analog UICC und IGCCCG (siehe hierzu Tab. 4 und 5).

Operative Primärtherapie

Jede unklare testikuläre Raumforderung muss einer inguinalen operativen Exploration zugeführt und der betroffene Hoden bei Nachweis eines malignen Tumors vollständig per inguinaler Orchiektomie mit Absetzen des Funiculus spermaticus am inneren Leistenring entfernt werden. Im Falle einer lebensbedrohlichen, ausgedehnten Metastasierung kann bei klinisch eindeutigem Bild und eindeutiger Serumtumormarkerkonstellation die Orchiektomie bis nach Abschluss der primären Chemotherapie verschoben werden (Albers et al. 2011; Krege et al. 2008). Eine zeitgleiche transskrotale kontralaterale Hodenbiopsie zum Ausschluss einer TIN wird kontrovers diskutiert, wird jedoch bei Risikofaktoren für das Vorliegen einer TIN (Hodenvolumen <12 ml, Kryptorchismus in der Vorgeschichte, eingeschränkte Spermiogenese (Johnson-Score 1–3), bilaterale Mikrolithiasis) empfohlen (Albers et al. 2011).

Testikuläre intraepitheliale Neoplasie

Die TIN ist eine fakultative Präkanzerose mit hohem Risiko des Übergangs in einen invasiven Hodentumor (70 % binnen sieben Jahren), die sehr oft in der Umgebung des primären Tumors ipsilateral und bei 5 % aller Hodentumorpatienten im kontralateralen Hoden nachweisbar ist. Therapie der Wahl ist eine niedrigdosierte Bestrahlung (Gesamtdosis 20 Gy, 10 Fraktionen á 2-Gy-Einzeldosen) des TIN-tragenden Hodens, die eine Kontrollrate von 100 % sichert, allerdings auch zu Infertilität und in 10–20 % zu einem primären Hypogonadismus nach vorheriger kontralateraler Orchiektomie führt. Bei ohnehin aufgrund der Metastasierung eines Tumors erforderlicher Polychemotherapie werden Kontrollraten der kontralateralen TIN von 60–70 % erreicht. Daher sollte dann frühestens zwei Jahre nach Abschluss der Chemotherapie mittels erneuter Biopsie überprüft werden, ob die TIN noch vorhanden ist.

Seminome

Für das Stadium I gibt es mehrere, hinsichtlich der Gesamtprognose gleichwertige adjuvante Therapieoptionen (Tab. 6), jedoch setzt sich die „active surveillance“ als bevorzugte Option im klinischen Stadium I in den internationalen Leitlinien durch (Nichols et al. 2013). Sichere Risikofaktoren für ein Tumorrezidiv fehlen, jedoch besteht eine Korrelation zwischen Tumorgröße und Rezidivhäufigkeit. Das Rezidivrisiko beträgt ohne adjuvante Therapie 15–20 %. Erst im Rezidiv ist dann eine Chemotherapie unumgänglich, in der Regel drei Zyklen einer Polychemotherapie mit PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin).

Tab. 6

Therapieoptionen beim Seminom im klinischen Stadium I

Adjuvante Therapieoption	„Active Surveillance“	Chemotherapie	Radiatio
Therapieregime		Carboplatin AUC7, einmalig	Infradiaphragmale, paraaortale/parakavale Lymphknotenstationen, Gesamtdosis 20 Gy (Einzeldosen 2 Gy)
Rezidivrisiko	15–20 %	3–5 %	3–4 %
Besonderheiten	Gute Compliance erforderlich, Chemotherapie bei Rezidiv	Langzeitfolgen noch nicht ganz sicher absehbar	Erhöhtes Risiko für Zweitmalignome und kardiovaskuläre Erkrankungen

Bei initialer Metastasierung werden die niedrigen Stadien (IIA und IIB) bevorzugt strahlentherapeutisch und die höheren Stadien (IIC und III) in der Regel chemotherapeutisch behandelt (Tab. 7). Essenziell ist zudem die nachfolgende bildgebende Beurteilung des Therapieergebnisses: Residuelle Manifestationen <3 cm werden lediglich per regelmäßiger Nachsorge nachbeobachtet. Bei Läsionen >3 cm bietet die PET-CT eine sensitive Methode zur Differenzierung zwischen vitalem Tumor und nekrotischen Residuen (Bachner et al. 2011). Eine PET-CT sollte frühestens acht Wochen nach Ende der Chemotherapie erfolgen, um falsch-positive Befunde durch posttherapeutische Inflammation zu verhindern (De Santis et al. 2004). Vitales Tumorgewebe in der PET-CT oder steigende β-HcG-Werte sollten einer Salvagechemotherapie zugeführt werden. Bei im Verlauf wachsenden Läsionen ohne β-HcG-Anstieg sollte zunächst eine histologische Sicherung erfolgen (Albers et al. 2011).

Tab. 7

Stadiengerechte Therapieoptionen beim metastasierten Seminom

Stadium nach UICC	Additive Therapieoption nach Orchiektomie
IIA	Radiatio der infradiaphragmalen, paraaortalen/parakavalen Lymphknotenstationen und zusätzlich der ipsilateralen iliakalen Lymphknoten, Gesamtdosis 30 Gy (Einzeldosen 2 Gy)
IIB	Analog Stadium IIA mit einer höheren Gesamtdosis von kumulativ 36 Gy (Einzeldosen 2 Gy)
IIB	Alternativ 3 Zyklen PEB
IIC-III Gut Mittel	Polychemotherapie abhängig von IGCCCG-Risikoprofil 3 Zyklen PEB, alternativ 4 Zyklen PE 4 Zyklen PEB, alternativ 4 Zyklen PEI

PE Cisplatin, Etoposid, PEB Cisplatin, Etoposid, Bleomycin, PEI Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid

Nichtseminome

Im klinischen Stadium I konnte die lymphovaskuläre Invasion (LVI) als unabhängiger Risikofaktor für okkulte Metastasierung identifiziert werden (Vergouwe et al. 2003). Ca. 50 % der Patienten zeigen eine lymphovaskuläre Invasion (hohes Risiko) und haben ein Metastasierungsrisiko von 45–50 %, LVI-negative Patienten metastasieren in lediglich 15–20 %. Für LVI-negative ist die „active surveillance“ der Standard. Neuerdings wird jedoch auch für Hochrisikopatienten zunehmend die „active surveillance“ als bevorzugte Option in den internationalen Leitlinien empfohlen. Für LVI-positive Patienten stellt die Chemotherapie mit ein (oder zwei) Zyklen PEB in Deutschland die bevorzugte Alternative zur „active surveillance“ dar (Tab. 8) (Beyer et al. 2013). Die nervschonende, ejakulationsprotektive retroperitoneale Lymphknotendissektion (RPLND) wird nur noch in Ausnahmefällen empfohlen (Nichols et al. 2013).

Tab. 8

Therapieoptionen beim Nichtseminom Stadium I

Adjuvante Therapieoption	„Active Surveillance“	Chemotherapie
Therapieregime	–	1 Zyklus PEB
Rezidivrisiko/Metastasierung	15–20 % bei LVI-negativ 50 % bei LVI-positiv	2–4 %
Besonderheiten	Gute Compliance erforderlich	2 Zyklen ehemaliger Standard, aber 1 Zyklus retrospektiv vergleichbar wirksam

LVI lymphovaskuläre Invasion, PEB Cisplatin, Etoposid, Bleomycin

Die Therapie metastasierter Nichtseminome sollte initial chemotherapeutisch erfolgen, Ausnahme sind Tumoren im Stadium IIA ohne erhöhte Serumtumormarker, die alternativ unter kurzfristiger Verlaufskontrolle binnen sechs Wochen abwartend oder mittels primärer retroperitonealer Lymphadenektomie diagnostiziert und therapiert werden können, was wiederum ein pathologisches Lymphknotenstaging ermöglicht (Albers et al. 2011). Im Stadium IIA S1 und IIB S0/1 ist die Therapie mit drei Zyklen PEB mit anschließender Residualtumorresektion von Resten >1 cm die Therapie der Wahl. Die fortgeschrittenen Stadien werden adaptiert an die IGCCCG-Risikostratifizierung therapiert. Patienten mit günstigem Risikoprofil werden mit drei Zyklen PEB oder vier Zyklen PE (Cisplatin, Etoposid), Patienten der mittleren oder schlechten Risikogruppe hingegen mit vier Zyklen PEB oder bei Kontraindikationen gegen Bleomycin mit vier Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) therapiert (Albers et al. 2011; Beyer et al. 2013).

Die Kontrolle des Therapieansprechens erfolgt vor jedem Zyklus der primären Chemotherapie durch Serumtumormarkerkontrolle. In der „Poor prognosis“-Gruppe sollte bei inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus eine Therapieintensivierung erwogen werden (Fizazi et al. 2014). Bei adäquatem Abfall der Tumormarker wird die primär initiierte Therapie vervollständigt. Grundsätzlich ist bei inadäquatem Abfall oder Anstieg unter Therapie von einem Therapieversagen auszugehen und eine Therapieintensivierung mittels Hochdosischemotherapie und autologer Blutstammzelltransplantation dringend zu erwägen (Bokemeyer et al. 1999; Daugaard et al. 2011; Haugnes et al. 2012; Motzer et al. 2007). In allen Stadien folgt eine Residualtumorresektion bei Nachweis operabler postchemotherapeutischer Tumorresiduen >1 cm, da sich darin häufig residuelle vitale Tumoranteile oder chemotherapieresistente Teratomanteile finden, die unweigerlich ein Rezidiv nach sich ziehen würden. Bei Markeranstieg nach Abschluss der primären Chemotherapie ist hingegen eine Chemotherapie mittels eines der unten genannten Salvageregime oder eine Hochdosischemotherapie indiziert. Eine additive Chemotherapie (z. B. zwei Zyklen PEI oder TIP (Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin)) ist bei Nachweis vitalen Keimzelltumorgewebes in vollständig resezierten Residualläsionen zu erwägen.

Tabelle 9 gibt einen Überblick über die gängigen konventionellen Chemotherapieregime bei Keimzelltumoren.

Tab. 9

Konventionelle Chemotherapieregime in der Primärtherapie von Keimzelltumoren

Chemotherapeutische Primärtherapie
PEB – Therapieverzögerungen sind zu vermeiden, Therapiewiederholung Tag 22
Cisplatin	20 mg/m² KÖ	Tag 1–5
Bleomycin	30 mg absolut	Tag 1, 8, 15
Etoposid	100 mg/m² KÖ	Tag 1–5
PEI – Pirmärprophylaxe mit G-CSF empfohlen, Therapiewiederholung Tag 22
Cisplatin	20 mg/m² KÖ	Tag 1–5
Ifosfamid	1200 mg/m² KÖ	Tag 1–5
Etoposid	75 mg/m² KÖ	Tag 1–5
PE – 4 Zyklen äquieffektiv zu 3 Zyklen PEB, Therapiewiederholung Tag 22
Cisplatin	20 mg/m² KÖ	Tag 1–5
Etoposid	100 mg/m² KÖ	Tag 1–5

KÖ Körperoberfläche

Rezidiv-/Salvagetherapie

Auch im Falle eines Tumorrezidivs bietet eine erneute Chemotherapie weiterhin eine kurative Behandlungsoption. Für die Rezidivsituation nach Cisplatin-basierter Chemotherapie konnten durch die International Prognostic Factor Study Group (IPFSG) retrospektiv Prognosefaktoren identifiziert werden (Tab. 10), anhand derer insgesamt fünf Gruppen unterschieden werden, die ein Gesamtüberleben von 77 % (sehr niedriges Risiko) bis zu lediglich 6 % (sehr hohes Risiko) erzielen (Tab. 11) (Lorch et al. 2010).

Tab. 10

Prognose-Score der IPFSG bei Rezidiv nach Cisplatin-basierter Primärtherapie (Lorch et al. 2010)

Parameter	Punktwerte (0–10 Punkte gesamt)
	0	1	2	3
Primärlokalisation	Gonadal	Retroperitoneal	–	Mediastinal
Primäres Ansprechen	CR/PRm-	PRm+/SD	PD	–
Progressionsfreies Intervall (Monate)	>3	≤3	–	–
AFP im Rezidiv (ng/ml)	Normal	≤1000	>1000	–
β-HcG im Rezidiv (I.E./l)	Normal	≤1000	>1000	–
Leber-, Knochen-, ZNS-Metastasen	Nein	Ja	–	–

AFP α-Fetoprotein, CR „complete remission“, β-HcG β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins, PRm- Marker-negative partielle Remssion, PRm+ Marker-positive partielle Remission, PD „progressive disease“, SD „stable disease“ ZNS Zentralnervensystem

Gruppeneinteilung nach Gesamtpunktzahl: 0 Punkte = 0, 1–2 Punkte = 1, 3–4 Punkte = 2, ≥5 Punkte. = 3

Histologie beachten: Seminom −1 Punkt, Nichtseminom 0 Punkte (von Gesamtpunktzahl abziehen)

Tab. 11

Überlebensraten nach IPFSG-Score (Lorch et al. 2010)

Score	Risiko	Hazard Ratio (95 %-Konfidenzintervall)	3-Jahres-Gesamtüberleben (%)
−1	Sehr niedrig	1	77
0	Niedrig	2,17 (1,32–3,58)	66
1	Intermediär	3,2 (2,0–5,11)	58
2	Hoch	4,85 (2,98–7,89)	27
3	Sehr hoch	11,7 (6,7–20,45)	6

Grundsätzlich wird die Kontaktaufnahme zu einem onkologischen Zentrum mit Expertise in der Behandlung von Keimzelltumoren zur Evaluation der Salvagetherapie inklusive einer Hochdosischemotherapie dringend empfohlen. Bei platinrefraktären Patienten sowie im Rezidiv nach einer Hochdosischemotherapie ist die Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin, Oxaliplatin mit oder ohne Paclitaxel (GOP) und eine nachfolgende Residualtumorresektion eine etablierte Option mit Heilungsraten von bis zu 15 % in dieser extrem ungünstigen Situation (Bokemeyer et al. 2008). Tabelle 12 gibt einen Überblick über die gängigen konventionellen Chemotherapieregime zur Salvagetherapie.

Tab. 12

Konventionelle Salvagechemotherapieregime bei Therapieversagen oder Rezidiv

Rezidiv-/Salvagechemotherapie
TIP – Therapiewiederholung Tag 22
Paclitaxel	175 mg/m² KÖ	Tag 1
Ifosfamid	1200 mg/m² KÖ	Tag 1–5
Cisplatin	20 mg/m² KÖ	Tag 1–5
PVbl – Therapiewiederholung Tag 22
Vinblastin	0,11 mg/kg KG	Tag 1 + 2
Ifosfamid	1200 mg/m² KÖ	Tag 1–5
Cisplatin	20 mg/m² KÖ	Tag 1–5
GO(P) – für Cisplatin-refraktäre Patienten, Einsatz von Paclitaxel (P) je nachdem, ob es bereits in der Vortherapie eingesetzt wurde, Therapiewiederholung Tag 22
Gemcitabin	800 mg/m² KÖ	Tag 1, 8
Oxaliplatin	130 mg/m² KÖ	Tag 1
Paclitaxel	80 mg/m² KÖ	Tag 1, 8

KG Körpergewicht, KÖ Körperoberfläche

Hochdosischemotherapie

Eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation im ersten Rezidiv ist eine in Deutschland etablierte Option zur Salvagebehandlung, da für nahezu alle Prognosegruppen in der weltweit größten retrospektiven Analyse ein Überlebensvorteil von 10–15 % gezeigt wurde (Lorch et al. 2012). Eine Hochdosistherapie im Rahmen der Primärtherapie kann bei Patienten mit primär mediastinaler Tumormanifestation sowie bei ausgedehnter Leber-, Hirn- oder Knochenmetastasierung erwogen und sollte bei inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus der primären Chemotherapie initiiert werden. Die Therapieevaluation und Durchführung sollten spezialisierten onkologischen Zentren überlassen werden. Tabelle 13 stellt die eingesetzten Hochdosischemotherapieregime dar, HD-PEI für die Erstlinientherapie bei Patienten der „Poor prognosis“-Gruppe und insbesondere bei inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus der konventionell dosierten Erstlinientherapie und HD-CE als übliches Hochdosisregime in der Rezidivsituation nach Cisplatin-basierter Vortherapie.

Tab. 13

Hochdosischemotherapie-Regime bei Keimzelltumoren

Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
Erstlinientherapie
HD-PEI –für „Poor prognosis“-Patienten in der Erstlinientherapie, insgesamt 3 Zyklen, Therapiewiederholung Tag 22, PBSZT Tag 0
Cisplatin	20 mg/m² KÖ	Tag −6 bis −2
Ifosfamid	2400 mg/m² KÖ	Tag −6 bis −2
Etoposid	300 mg/m² KÖ	Tag −6 bis −2
Salvagechemotherapie
HD-CE – für Patienten im Rezidiv nach Cisplatin-basierter Primärtherapie, insgesamt 3 Zyklen, Therapiewiederholung Tag 22, PBSZT Tag 0
Carboplatin	500 mg/m² KÖ	Tag −5 bis −3
Etoposid	500 mg/m² KÖ	Tag −5 bis −3

KÖ Körperoberfläche, PBSZT periphere Blutstammzelltransplantation

Verlauf und Prognose

Der klinische Verlauf einer Keimzelltumorerkrankung ist abhängig von Patientenalter, histologischem Subtyp, Lokalisation des Primärtumors und Ausdehnung der Tumorerkrankung (Tab. 14) (Oosterhuis und Looijenga 2005). Die Prognose ist zudem abhängig von Erkrankungsstadium und o. g. Risikofaktoren (Abschn. 5) nach IGCCCG (Primärtherapie) und IPFSG (Rezidivtherapie) (Lorch et al. 2010; International Germ Cell Cancer Collaborative Group 1997).

Tab. 14

Stadienadaptierte 5-Jahres-Überlebensraten nach Standardtherapie bei metastasierter Erkrankung

	5-Jahres-Überlebensrate bei Standardtherapie
Stadium (nach IGCCCG)	Seminom (%)	Nichtseminom (%)
Metastasiert, gute Prognose	90	90
Metastasiert, intermediäre Prognose	80	80
Metastasiert, schlechte Prognose	Entfällt	50

Von allen Rezidiven treten etwa 60 % im ersten Jahr und weitere 25 % im zweiten Jahr nach Therapieende auf. Spätrezidive nach mehr als fünf Jahren sind mit 2–3 % der Fälle extrem selten, sind jedoch in der Nachsorge unbedingt zu berücksichtigen.

Besondere Aspekte

Der Erhalt der Fertilität und Reproduktionsfähigkeit ist bei den vorwiegend jungen Patienten, die von dieser Erkrankung betroffen werden, von großer Bedeutung. Jeder Patient sollte vor Einleitung einer chemotherapeutischen Behandlung über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien informiert werden. Eine sichere Kontrazeption ist zudem für mindestens zwölf Monate nach Ende einer Polychemotherapie zu empfehlen. Vaterschaftsraten nach chemotherapeutischer Behandlung eines Keimzelltumors liegen bei 50–80 % und variieren in Abhängigkeit von der kumulativen Cisplatingesamtdosis (Oechsle et al. 2013).

Aufgrund der Option einer weiterhin kurativen Therapie im Falle eines Tumorrezidivs ist eine regelmäßige Nachsorge essenziell. Die Häufigkeit und die Durchführung laborchemischer und apparativer Diagnostik richten sich nach Rezidivrisiko und der entsprechenden Primärtherapie. Einen Überblick über die von der Deutschen Studiengruppe Hodentumoren empfohlenen Nachsorgemaßnahmen, die auch auf Praktikabilität ausgerichtet sind, geben die Arbeiten von Cathomas et al. und Hartmann et al. (Cathomas et al. 2011; Hartmann et al. 2011). Individuelle Faktoren und ungewöhnliche Erkrankungsverläufe können jedoch ein abweichendes, engmaschigeres Vorgehen erfordern, sodass diese Empfehlungen als Mindestanforderungen zu verstehen sind. Die Nachsorge beruht auf der klinischen Untersuchung von Lymphknotenstationen und des verbliebenen Hodens, der Sonographie des verbliebenen Hodens und des Retroperitonealraums sowie auf bildgebenden Verfahren inklusive konventioneller Röntgenaufnahmen des Thorax und Computertomographien des Abdomens bis zur Bifurkation der Iliakalarterien. Ferner ist die Bestimmung der Serumtumormarker (AFP, β-HcG, LDH) bei jeder Nachsorge obligat. Die Bestimmung der Sexualhormone (FSH, LH, Testosteron) erfolgt zur Detektion eines primären Hypogonadismus, und die Parameter eines metabolischen Syndroms (Cholesterin, Triglyceride, HbA1c) sollten in jährlichen Abständen evaluiert werden.

Die Nachsorge der jungen, hauptsächlich kurativ behandelten Patienten ist insbesondere auch im Hinblick auf therapieassoziierte Spätfolgen essenziell. Das metabolische Syndrom, Neurotoxizität und kardiovaskuläre Folgeerkrankungen sind zu beachten. Fünf Jahre nach Ende einer Polychemotherapie zeigen bis zu 25 % der Patienten Zeichen eines metabolischen Syndroms (Adipositas, Hyperlipidämie und arterielle Hypertonie) als Folge der zytostatischen Therapie. Anhaltende Hörminderung und Tinnitus sowie periphere Polyneuropathien treten gehäuft nach Cisplatin-basierten Chemotherapien auf. Ferner können Akuttoxizitäten der Chemotherapie dauerhafte Funktionseinschränkungen verursachen oder nur sehr langsam regenerieren, so z. B. die Nephro- und Pulmotoxizität. Seltenere, aber schwerwiegende Langzeitfolgen einer Polychemotherapie und/oder Strahlentherapie sind Sekundärmalignome des Gastrointestinaltraktes, Sarkome und Hämoblastosen. Das relative Risiko für Zweitmalignome ist verglichen mit der altersadaptierten Normalbevölkerung nach Strahlentherapie zweifach, nach Radiochemotherapie 2,9-fach erhöht und besteht für Jahrzehnte nach der initialen Tumortherapie fort. Neben somatischen Folgeerscheinungen ist auch auf psychosoziale Folgen zu achten, die ggf. eine Reintegration ins Alltagsleben erschweren. „Survivorship“-Programme bieten dieser Patientengruppe die Möglichkeit einer dynamischen Unterstützung auf dem Weg zum Langzeitüberlebenden (Oechsle et al. 2013).

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