DGIM Innere Medizin
Autoren
Diana Wongso und Andreas Engert

Hodgkin-Lymphom

Das Hodgkin Lymphom ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems und wird histologisch durch den Nachweis von Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen charakterisiert, die von zahlreichen reaktiven Zellen umgeben sind.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 2000 Patienten an einem Hodgkin Lymphom; diese maligne Erkrankung zählt allerdings zu eine der häufigsten bei jungen Erwachsenen. Die Diagnose wird durch die histopathologische Untersuchung befallenen Gewebes gestellt. Wichtig ist eine genaue Festlegung befallener Lymphknoten oder parenchymatöser Organe, um eine Stadieneinteilung nach der Ann-Abor-Klassifikation vornehmen zu können. Darauf aufbauend werden die Patienten drei verschiedenen Risikogruppen zugeordnet und in fr訊he, intermediäre und fortgeschrittene Stadien eingeteilt. Die Therapie erfolgt stadienadaptiert in der Regel mit einer Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie.
In den letzten Jahren werden zunehmend zielgerichtetere Medikamente entwickelt, so dass die Behandlung dieser Erkrankung in Zukunft zielgerichteter erfolgen werden kann.

Definition

Das Hodgkin-Lymphom ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems.
Es wurde nach dem englischen Arzt Sir Thomas Hodgkin benannt, der diese Erkrankung im Jahr 1832 erstmalig beschrieben hat (Hodgkin 1832).
Charakteristisch bei der Erkrankung ist das Vorkommen einkerniger Hodgkin-Zellen und mehrkerniger Sternberg-Reed-Zellen in der Histologie. Diese werden oft als Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen) zusammengefasst.
Die HRS-Zellen sind monoklonale Zellen, die ihren Ursprung in B-Lymphozyten aus den Keimzentren der Lymphknoten haben. Sie machen nur einen kleinen Teil des Lymphoms aus und werden durch zahlreiche entzündliche Zellen (Lymphozyten, eosinophile Granulozyten, Monozyten, Fibroblasten), die sogenannten reaktiven Bystander-Zellen, umgeben. Der Nachweis der HRS-Zellen unterscheidet das Hodgkin-Lymphom von der großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome.

Pathophysiologie

Die genauen Ursachen, die zur Entstehung eines Hodgkin-Lymphoms führen, sind bis heute ungeklärt. Diverse potenzielle Ursachen werden für die Entstehung der Erkrankung diskutiert.
Zum einen wird das Epstein-Barr-Virus (EBV) als möglicher Auslöser immer wieder vermutet. Dieses Virus ist bei circa 20–40 % aller Hodgkin-Patienten nachzuweisen (Massini et al. 2009; Hohaus et al. 2011). Auch eine Immunschwäche könnte zur Entwicklung eines Hodgkin-Lymphoms beitragen. Dies zeigt sich in der erhöhten Inzidenz der Erkrankung bei Störungen des Immunsystems unterschiedlicher Genese. Patienten mit einer HIV-Infektion haben ein vielfach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung (Goedert et al. 1998; Frisch et al. 2001; Engels et al. 2006). Auch nach einer Organ-/Knochenmarktransplantation zeigt sich ein erhöhtes Risiko für die Erkrankung (Quinlan et al. 2010).
Ebenfalls wird eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose) sowie chronisch entzündliche Erkrankungen durch ein vermehrtes Auftreten des Hodgkin-Lymphoms bei diesen Patienten vermutet.
Es wird außerdem berichtet, dass das Rauchen mit einem erhöhten Risiko für Hodgkin-Lymphom verbunden ist (Besson et al. 2006; Castillo et al. 2011). Als Erklärung wird die durch Rauchen induzierte Immunsuppression vermutet.
Genetische Faktoren spielen bei der Entstehung der Erkrankung ebenfalls eine Rolle. Dies zeigt sich unter anderem dadurch, dass in bestimmten Familien über mehrere Generationen Häufungen des Hodgkin Lymphoms berichtet werden (Goldin et al. 2004, 2009).

Epidemiologie

Das Hodgkin-Lymphom ist eine relativ seltene Krebserkrankung. Circa 10 % aller Lymphomerkrankungen und circa 0,6 % aller jährlich neudiagnostizierten Krebserkrankungen sind Hodgkin-Lymphome (Jemal et al. 2009). Die Inzidenz ist bei 2–3 Neuerkrankungen auf 100.000 Personen pro Jahr in den meisten Ländern niedrig. Im jungen Erwachsenenalter zählt sie allerdings zu einer der häufigsten malignen Erkrankungen (Thomas et al. 2002). Männer erkranken im Verhältnis 3 : 2 häufiger als Frauen. Bezogen auf das Erkrankungsalter lassen sich in den industrialisierten Ländern zwei Häufigkeitsgipfel ausmachen: ein größerer Gipfel um das 30. Lebensjahr und ein kleinerer um das 70. Lebensjahr. Jedoch kann das Hodgkin-Lymphom in jedem Lebensalter auftreten.

Klinik

Die Erkrankung macht sich in der Regel zunächst durch schmerzlose Lymphknotenschwellungen bemerkbar. Diese sind meist derb und von gummiartiger Konsistenz. Am häufigsten betroffen sind die zervikalen (ca. 70 % der Fälle) und mediastinalen Lymphknoten (ca. 60 %), aber auch axilläre, abdominelle oder inguinale Lymphknoten können befallen sein.
Außerdem treten häufig unspezifische Symptome auf. Hierzu zählen Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust (B-Symptomatik) sowie Abgeschlagenheit oder unklarer Juckreiz. Gelegentlich kann es auch zum sog. Pel-Ebstein-Fieber kommen, relativ typischen wellenförmigen, subfebrilen Temperaturen. Ein anderes seltenes, aber charakteristisches Symptom ist der sog. Alkoholschmerz, ein starker Lymphknotenschmerz nach Alkoholgenuss. Eine Inzidenz von circa 17 % wird berichtet (James 1960). Der Mechanismus hinter diesem Phänomen ist bis jetzt unklar.
Es bestehen keine spezifischen Laborparameter für das Hodgkin-Lymphom. Häufige, jedoch nicht obligate Laborbefunde sind BSG- oder CRP-Erhöhung, Leukozytose, Neutrophilie, Lymphopenie und Eosinophilie.
Je nach Befallslokalisation oder Organbeteiligung sind weitere Symptome möglich. Durch eine mediastinale Lymphknotenschwellung kann es zu Reizhusten, retrosternalem Druckschmerz, Dyspnoe oder im Extremfall zur oberen Einflussstauung kommen. Bei entsprechender Befallslokalisation kann auch eine Hepato- oder Splenomegalie vorhanden sein, Lymphompakete in der Leberpforte oder retroperitoneal können zu Cholestase oder Harnstau führen. Ein Befall des Knochenmarks kann zu Veränderungen des Blutbilds führen. Neurologische Symptome, endokrine Störungen und Skelettschmerzen können auch vorkommen.

Diagnostik und Stadieneinteilung

Diagnosestellung

Die eindeutige Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms kann nur durch die Biopsie eines befallenen Lymphknotens und die anschließende histopathologische Untersuchung dieses Gewebes erfolgen. Die Biopsie soll möglichst einen ganzen Lymphknoten bzw. ausreichendes Gewebematerial umfassen und darf nicht allein eine Feinnadelaspiration (Zytologie) beinhalten. Diese ist aufgrund des geringen Anteils an Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen und der nicht beurteilbaren Lymphknotenstruktur nicht ausreichend.
Die histologische Klassifikation des Hodgkin-Lymphoms erfolgt nach der WHO-Klassifikation:
  • Das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (NLPHL) macht ca. 5 % der Fälle aus.
  • Das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) (ca. 95 % der Fälle), wird in 4 histologische Subtypen unterteilt:
    1.
    Nodulär-sklerosierender Typ (NS): 65 % der Fälle
     
    2.
    Mischtyp (MC): 25 % der Fälle
     
    3.
    Lymphozytenreicher Typ (LR): 4 % der Fälle
     
    4.
    Lymphozytenarmer Typ (LD): 1 % der Fälle
     

Diagnostik zur Stadienerhebung (Staging)

Eine ausführliche Anamnese und eine gründliche körperliche Untersuchung stehen am Anfang der Diagnostik. Es folgt dann eine Reihe weiterer Untersuchungen. Dazu zählen:
  • Labordiagnostik: Blutbild mit Differenzialblutbild, BSG und klinische Chemie
  • Bildgebung: Röntgen Thorax, CT mit Kontrastmittel des Halses, Thorax und Abdomens
  • Knochenmarkuntersuchung: Zytologie und Histologie
  • Toxizitätsuntersuchungen vor Therapiebeginn: EKG, Echokardiogramm, Lungenfunktionsuntersuchung, Schilddrüsendiagnostik, Gonadenfunktion
  • Fakultativ: Sonografie des Halses und Abdomens, MRT (bei Verdacht auf extranodalen Befall oder Organbefall, der in der CT nicht zu sichern ist), PET
  • Bei nicht abgeschlossener Familienplanung bzw. vorhandenem Kinderwunsch soll auf die Möglichkeiten der fertilitätserhaltenden Maßnahmen hingewiesen werden.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Cotswold-modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation (Carbone et al. 1971; Lister et al. 1989):
  • Stadium I: Befall einer Lymphknotenregion oder 1 einziger lokalisierter Befall außerhalb des lymphatischen Systems
  • Stadium II: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells oder lokalisierter Befall außerhalb des lymphatischen Systems und von Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells
  • Stadium III: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen bzw. von Organen außerhalb des lymphatischen Systems auf beiden Seiten des Zwerchfells
  • Stadium IV: nicht lokalisierter, diffuser oder disseminierter Befall 1 oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von lymphatischem Gewebe
  • Zusatz A: Es liegen keine B-Symptome vor.
  • Zusatz B: Es liegen B-Symptome vor (Fieber > 38 °C u./o. Nachtschweiß u./o. Gewichtsverlust).
Zum lymphatischen System werden gezählt: die Lymphknoten, die Milz, der Thymus, der Waldeyer-Rachenring, der Blinddarm und die Peyer-Plaques.

Risikofaktoren

Zusätzlich zur o. g. Stadieneinteilung sind weitere, genau definierte Risikofaktoren (a–d) zur Therapieentscheidung wichtig:
a.
3 oder mehr Lymphknotenareale sind betroffen (Lymphknotenareale entsprechen nicht der Lymphkontenregion in der Ann-Arbor-Einteilung, sondern sie umfassen zum Teil mehrere Lymphknotenregionen) (Abb. 1).
 
b.
Hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit (≥50 mm/h bei A-Symptomen, ≥ 30 mm/h wenn B-Symptome vorhanden sind)
 
c.
Großer Mediastinaltumor: gemessen im Röntgenbild des Brustkorbs; der Tumor gilt als groß, wenn er ein Drittel des Brustkorbquerdurchmessers oder mehr misst.
 
d.
Extranodalbefall: Jede Ausbreitung des Tumors, die über das lymphatische System hinausgeht.
 

Einteilung der Risikogruppen

Aufgrund der oben genannten Punkte werden Patienten in Risikogruppen eingeteilt. Gemäß dieser Einteilung wird eine stadiengerechte Therapie durchgeführt (Tab. 1).
Tab. 1
Risikogruppen
Frühe Stadien
- Stadium IA/B ohne Risikofaktoren
- Stadium IIA/B ohne Risikofaktoren
Intermediäre Stadien
- Stadium IA/B und Stadium IIA mit 1 oder mehreren Risikofaktoren (a–d)
- Stadium IIB mit den Risikofaktoren a, b (≥3 befallene Lymphknotenareale u./o. hohe BSG)
Fortgeschrittene Stadien
- Stadium IIB mit den Risikofaktoren c, d (großer Mediastinaltumor u./o. E-Befall)
- Stadium III A/B
- Stadium IV A/B

Differenzialdiagnostik

Als Differenzialdiagnose kommen Non-Hodgkin-Lymphome, Lymphknotenmetastasen solider Tumoren, Sarkoidose und auch Lymphknotenschwellungen entzündlicher Genese (Mononukleose, Toxoplasmose, Tuberkulose, HIV-Infektion usw) infrage.

Therapie

Patienten mit Hodgkin-Lymphom sollten wenn immer möglich im Rahmen von klinischen Studien therapiert werden. Hierzu bietet die Deutsche Hodgkin Studiengruppe (GHSG) Risiko-adaptiert einen geeigneten Rahmen (http://www.ghsg.org/).
Die stadienadaptierten Therapieempfehlungen der GHSG bei der Erstdiagnose eines Hodgkin-Lymphoms von Patienten zwischen 18 und 60 Jahren finden sich in Tab. 2.
Tab. 2
Stadienadaptierte Therapieempfehlungen der GHSG
Risikogruppen („Stadien“)
Stadium
Standardtherapie
Frühe Stadien
- IA/B und IIA/B
ohne RF
2 x ABVD + 20 Gy IF-RT
(Engert et al. 2010)
Intermediäre Stadien
- IA/B und IIA mit RF a–d
- IIB mit RF a, b
2 x BEACOPP eskaliert + 2 x ABVD
+30 Gy IF-RT
(Tresckow et al. 2012)
Fortgeschrittene Stadien
- IIB mit RF c, d
- IIIA/B und IVA/B
6 x BEACOPP eskaliert + 30 Gy RT auf PET-positive Reste ≥ 2,5 cm (Engert et al. 2012)
Als einzige Ausnahme stellt sich die Therapie des histologischen Subtyps NLPHL im Stadium IA ohne Risikofaktoren dar. Durch die hervorragende Prognose ist eine alleinige Bestrahlung mit 30 Gray „involved field“ als Therapie ausreichend (Nogova et al. 2005).

Verlauf/Prognose

Das Hodgkin-Lymphom ist eine der malignen Tumorerkrankungen mit den höchsten Heilungsraten. Die Prognose der Erkrankung ist stadienabhängig. Durch die ständige Verbesserung der stadienadaptierten Therapiestrategien können über 90 % der Patienten in frühen und intermediären Stadien geheilt werden. Sogar Patienten in fortgeschrittenen Stadien haben mit einer optimalen und konsequenten Behandlung eine Heilungschance von über 80 %.

Besondere Aspekte

Ältere Patienten

Patienten über 60 Jahre sollten aufgrund der erhöhten Toxizität nicht mit BEACOPP eskaliert behandelt werden. Empfohlen ist eine stadienadaptierte Therapie mit A(B)VD durchzuführen. Patienten in frühen Stadien erhalten 2 Zyklen ABVD und 20 Gy IF-RT (analog der Patienten < 60 J.). Bei intermediären Stadien sollten 4 Zyklen A(B)VD und 30 Gy IF-RT im Anschluss gegeben werden. Bei fortgeschrittenen Stadien sollten 6 Zyklen A(B)VD und 30 Gy RT auf PET-positive Reste ≥ 2,5 cm erfolgen.

Rezidivtherapie

Im 1. Rezidiv stellt eine Reinduktionstherapie mit DHAP (1. Wahl) oder IGEV gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit BEAM und anschließender autologer Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl für die meisten Patienten dar (Josting et al. 2010).
Für Patienten mit Rezidiv eines NLPHL ist auch der Einsatz von Anti-CD20-Antikörper (Rituximab, als „off-label use“) in Betracht zu ziehen (Schulz et al. 2008).
Für Patienten im 2. Rezidiv (nach einer erfolgten autologen Stammzelltransplantation) besteht zurzeit keine Standardtherapie. Die Therapie sollte dann je nach Gesamtzustand des Patienten sowie vorliegenden Begleiterkrankungen erfolgen. Bei Patienten mit einem Spätrezidiv (>2 Jahren) nach einer erfolgreichen autologen Stammzellentransplantation ist eine weitere Hochdosischemotherapie mit einer anschließenden ASCT in Erwägung zu ziehen. Die allogene Stammzelltransplantation ist weiterhin ein experimenteller Therapieansatz bei Hodgkin-Lymphom, der bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patienten mit gutem Allgemeinzustand in Betracht gezogen werden kann. Das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Brentuximab Vedotin ist seit 2012 in Deutschland für die Rezidivtherapie nach autologer Stammzelltransplantation zugelassen und stellt eine weitere Therapieoption im 2. Rezidiv dar.
In der palliativen Situation stehen Monotherapien mit Gemcitabine, Vinorelbine, Bendamustin, Trofosfamid, Lenalidomid oder auch lokale Strahlentherapien als mögliche Therapieoptionen zur Verfügung.
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