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DGIM Innere Medizin
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Verfasst von:
Tom Schaberg, Anne Moeser und Mathias Pletz
Publiziert am: 26.03.2023

Influenza

Die Influenza (Grippe) ist eine durch Influenzaviren bedingte Erkrankung. Man unterscheidet die Influenzaviren A, B und C. Influenzaviren werden in der Regel als Tröpfcheninfektion übertragen. Es ist zwischen saisonalen und pandemischen Influenzaviren zu unterscheiden. Die Inkubationszeit liegt in der Regel bei ein bis zwei Tagen. Die Krankheit beginnt abrupt mit hohem Fieber, Schüttelfrost, einer ausgeprägten Schwäche, Kopfschmerzen und Myalgien im Rücken- und Schultergürtel. Nach dem Fieberanstieg entwickeln sich häufig ein nicht-produktiver Husten, eine Pharyngitis mit Heiserkeit sowie eine Rhinitis. Die Diagnose einer Influenza kann in einer entsprechenden epidemiologischen Situation (Grippewelle) bei typischer Symptomatik sehr häufig klinisch gestellt werden. Die Differentialdiagnose zu Infektionen mit SARS-CoV-2 ist nur durch eine Erreger-bezogene Labordiagnostik möglich. Das diagnostische Basisprogramm nach einer stationären Aufnahme sollte neben einer Laborroutine bei schwerwiegenden Infektionen die Messung der Sauerstoffsättigung, eine Elektrokardiografie (EKG) und eine Röntgen-Thoraxaufnahme umfassen. Antipyretika und eine ausreichende Trinkmenge sind die Basis der symptomatischen Therapie. Für die antivirale Therapie stehen Neuraminidaseinhibitoren und Baloxavir marboxil zur Verfügung. Eine unkomplizierte Influenzainfektion heilt in der Regel innerhalb von fünf bis acht Tagen aus. Komplikationen der Influenza sind vor allem primäre virale Pneumonien, sekundäre bakterielle Pneumonien, Exazerbationen bei COPD und Asthma und die Dekompensation einer bestehenden Herzinsuffizienz.

Definition und Erreger

Als Influenza bezeichnet man eine durch Influenzaviren bedingte respiratorische Infektionserkrankung, die umgangssprachlich „Grippe“ genannt wird. Influenzaviren gehören zur Familie der Orthomyxoviren. Zurzeit sind drei verschiedene Influenzaviren bekannt: A, B und C. Das Reservoir der Influenza-A-Viren sind Menschen und viele Tiere (vor allem Wasservögel [aviäre Influenza] und Schweine). Influenza-B-Viren zirkulieren hingegen ausschließlich unter Menschen. Influenza-C-Viren spielen als Erreger beim Menschen keine relevante Rolle. Influenza-A- und -B-Viren bilden auf ihrer Oberfläche die Oberflächenproteine Hämagglutinin und Neuraminidase aus, die eine hohe Affinität zu Glykoproteinen und Mukopolysacchariden der humanen Schleimhautzellen aufweisen. Influenza-A- und -B-Viren weisen ein Genom mit acht Segmenten einsträngiger RNA aus, die neben dem Hämagglutinin und der Neuraminidase noch für die Matrixproteine (Influenza A: M1 und M2; Influenza B: M1 und NB), das Nukleoprotein (NP), drei Polymeraseproteine (PB1, PB2 und PA) und zwei Nichtstrukturproteine (NS1 und NS2) kodieren (Robert Koch-Institut 2018). Influenza-A-Viren werden nach den Typen ihrer Hämagglutinin- und Neuraminidase-Proteinen eingeteilt (z. B. H3N2). Die Hämagglutinin- und Neuraminidase-Proteine unterliegen kontinuierlichen Mutationen. Sind diese wenig ausgeprägt, spricht man von einem Antigendrift. Diese Viren sind für die saisonale Influenza verantwortlich. Ausgeprägte Veränderungen dieser Antigenstrukturen werden als Antigenshift bezeichnet. Derart veränderte Viren können eine pandemische Influenza auslösen.

Pathophysiologie

Übertragungswege

Influenzaviren werden in der Regel als Tröpfcheninfektion und – weniger relevant – als Aerosole von Mensch zu Mensch oder vom Tier zum Menschen übertragen. Eine Übertragung durch kontaminierte Oberflächen ist möglich (Schmierinfektion). Bei der aviären Influenza sind Übertragungen durch Kontakt mit geschlachteten oder verendeten Vögeln beschrieben.
Nach der Inhalation binden Influenzaviren an Sialinsäure-haltigen Strukturen der Flimmerepithelien und Becherzellen im Tracheobronchialtrakt. Je nach Pathogenität bzw. Virulenz des Virus ist auch eine Bindung an tiefer im Respirationstrakt liegende Epithelzellen möglich. Ein solches Bindungsverhalten zeigen insbesondere pandemische Viren und humanpathogene aviäre Influenzaviren. Da sich bei Kleinkindern vermehrt spezifische Bindungszielstrukturen auch in der Lunge finden, ist diese Altersgruppe bei jeder Influenzainfektion durch eine direkte pulmonale Beteiligung gefährdet.
Influenzaviren verursachen eine lytische Infektion, die nach der intrazellulären Replikation beim Ausschleusen der Viren mit dem Tod der betroffenen Zelle endet (Robert Koch-Institut 2018).

Infektiosität

Die Virusausscheidung beginnt bei Erwachsenen etwa 24 Stunden vor dem Einsetzen der Symptome. Kinder können allerdings einige Tage vor dem Krankheitsbeginn infektiös sein. Die Virusausscheidung endet bei gesunden Erwachsenen innerhalb einer Woche, bei Kindern kann sie aber bis zu 10–14 Tage anhalten. Hochgradig immunsupprimierte Patienten können Influenzaviren über Wochen bis zu Monaten ausscheiden.
Das Verhältnis zwischen Infektion und manifester Erkrankung ist abhängig von Virus und Wirt und hoch variabel. Es hängt vor allem von der individuellen Suszeptibilität, der vorhandenen Immunität und der Virulenz des spezifischen Virus ab. Der R0-Wert der saisonalen Influenza beträgt 1–2, kann allerdings bei spezifischen Viren auch höher liegen; der Dispersionsfaktor k liegt bei 1,0 (Robert Koch-Institut 2021). Dies bedeutet, dass es hier weniger „Superspreader/Superspreader-Events“ als bei SARS-CoV-2 gibt und die Ausbreitung eher kontinuierlich erfolgt.
Der Unterschied zwischen saisonalen und pandemischen Influenzaviren liegt darin, dass die nur gering mutierten saisonalen Influenzaviren (Punktmutationen) auf eine Teilimmunität der Bevölkerung treffen (durch vorausgegangene Infektionen oder durch Impfungen) und daher nur lokal begrenzte Epidemien verursachen. Dieser Antigendrift ist auch Ursache der jährlich variierenden Zusammensetzung der Antigene in den Influenzavakzinen.
Die stark mutierten pandemischen Influenzaviren nach einem Antigenshift finden jedoch keine oder nur eine nicht ausreichende Populationsimmunität vor und können sich daher weltweit verbreiten (Pandemie).

Epidemiologie

Saisonale Influenza

Saisonale Influenzaviren verursachen Erkrankungswellen („Grippewellen“) vornehmlich im Winterhalbjahr (Nordhalbkugel: Oktober bis April, Südhalbkugel: Mai bis September), während pandemische Viren zu jeder Jahreszeit auftreten können. Das Reservoir der saisonalen Influenzaviren liegt vermutlich in Südostasien, da in dieser Region ganzjährig Influenzaerkrankungen registriert werden. Als natürliches Reservoir in diesen Regionen gelten Wasservögel, vor allem Enten. Die Saisonalität der Infektionen in der übrigen Welt erklärt sich vor allem durch die Tenazität der Viren, die bei kühlen Temperaturen widerstandsfähiger sind, und das Kontaktverhalten der Menschen im Winterhalbjahr (längerer Aufenthalt in geschlossenen Räumlichkeiten). Grippewellen beginnen in der Regel bei Kindern, da diese durch ihr Kontaktverhalten (Schule, Kindergarten), ihre geringere Grundimmunität und ihre höhere Virusausscheidung während der Erkrankung besonders prädisponiert sind.

Pandemische Influenza

Ursache eines Antigenshifts und damit einer fundamentalen Änderung der antigenen Eigenschaften ist das Reassortment verschiedener Viren, die gleichzeitig zu einer Infektion der Zellen geführt haben. Hierbei spielen neben den humanen Influenzaviren insbesondere Schweineinfluenzaviren und aviäre Influenzaviren eine Rolle. Das Reassortment kann dabei im Menschen, im Schwein oder im Vogel stattfinden. Reassortmentviren können je nach ihrer Virulenz und Infektiosität schwere Influenzaepidemien oder -pandemien auslösen. Dabei kann die Krankheitsschwere einer Pandemie in hohem Maße unterschiedlich sein. So verursachte die Spanische Grippe 1918–1920 weltweit zwischen 27 und 50 Millionen Todesfälle, wohingegen das pandemische Influenza-A-Virus H1/N1pd 2009/2010 weltweit zwar eine erhebliche Morbidität, jedoch nur eine geringe Letalität verursacht hat. Typisch für ein pandemisches Virus traten allerdings 80 % der Todesfälle 2009/2010 bei Personen < 65 Jahren auf, wohingegen bei der saisonalen Grippe die bei weitem größte Zahl der Todesfälle bei Personen > 65 Jahren gesehen wird (Robert Koch-Institut 2018).

Epidemiologie in Deutschland

Die Surveillance viraler respiratorischer Erkrankungen erfolgt in Deutschland durch das Robert-Koch-Institut auf drei Wegen (Antao et al. 2022):
1.
Durch das „Grippe-Web“, das Daten beobachtet, die aus der Bevölkerung heraus App-basiert wöchentlich eingegeben werden.
 
2.
Durch ein deutschlandweites Praxis-basiertes Netz von Ärztinnen und Ärzten, die wöchentlich die Zahl der von ihnen behandelten Patienten angeben, die sich wegen einer akuten respiratorischen Erkrankung (ARE) vorgestellt haben (Arbeitsgemeinschaft Influenza). Aus diesem Netz heraus werden auch virologische Proben gewonnen, die im Nationalen Referenzzentrum für Influenzaviren am RKI untersucht werden.
 
3.
Durch die stichprobenhafte Meldung schwerer respiratorischer Infektionen, die zu einer Hospitalisierung geführt haben und von den teilnehmenden Krankenhäusern gemeldet werden (severe acute respiratory infections [SARI]).
 
Zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland liegen auf der Basis der Surveillanceuntersuchungen Daten vor, die im jährlichen Mittel von zwischen drei und vier Millionen influenzabedingten Arztkontakten und von zirka 15.000– 20.000 influenzabedingten Hospitalisierungen berichten. Dabei zeigen sich große jährliche Schwankungen. Über die Gesamtzahl der Erkrankten pro Jahr und die Anzahl der Todesfälle liegen keine harten Daten vor.
In den Jahren 2020 und 2021 konnte weltweit keine oder nur eine sehr gering ausgeprägte saisonale Influenza-Aktivität festgestellt werden, weil offenbar die Kontaktreduktionen und die AHA-L-Regeln (Alltagsmasken, Händehygiene, Abstand halten, Lüften), die wegen der SARS-CoV-2-Pandemie Anwendung fanden, eine Übertragung der Influenza wirksam verhindert haben (Robert Koch-Institut 2021).
Aktuelle Daten zur jeweiligen epidemiologischen Situation können hier erfragt werden:
Arbeitsgemeinschaft Influenza (Robert Koch-Institut):
European Centre for Disease Prevention and Control:
World Health Organization:

Klinik der Influenza

Die Inkubationszeit beträgt ein bis zwei Tage (selten und vor allem bei Kindern bis zu vier Tage). Die Influenza beginnt meist sehr abrupt mit hohem Fieber, Schüttelfrost, einer ausgeprägten Schwäche, Kopfschmerzen und Myalgien im Rücken- und Schultergürtel. Nach dem Fieberanstieg entwickeln sich häufig ein nicht-produktiver Husten, eine Pharyngitis mit Heiserkeit sowie eine Rhinitis. Entscheidend für die Krankheitsschwere ist einerseits die Virulenz des aktuell zirkulierenden Virusstammes und andererseits die Immunkompetenz des Wirtes.

Untersuchungsbefund

Influenzakranke haben oft ein gerötetes Gesicht und gerötete Konjunktiven bzw. Nasenostien sowie eine Pharyngitis. Die zervikalen Lymphknoten können vergrößert sein, sind jedoch indolent. Ein pathologischer Perkussionsbefund wird nur bei sekundären Komplikationen (Pneumonie, Pleuraerguss, Empyem) gefunden. Die Auskultation kann eine Verschärfung des Atemgeräusches zeigen (Schaberg und Pletz 2021).
Bei schweren Verläufen findet sich ein gedunsenes Gesicht mit zyanotisch wirkenden Lippen, stärker injizierte Konjunktiven, Lidrandkrusten, ein verschwollener Periorbitalbereich und ein Herpesrezidiv im Gesichtsbereich. Der Rachenring zeigt eine bläulich-rote Schwellung und der weiche Gaumen ein rautenförmiges geflecktes, manchmal auch hämorrhagisches Enanthem, das mit flammender Rötung auf Gaumenbögen und Uvula übergreifen kann (Schaberg und Pletz 2021). Daneben kann es zu einer Rötung der Haut des gesamten Körpers und zu flüchtigen kleinfleckigen Exanthemen kommen. Oft bestehen zusätzliche meningeale Reizerscheinungen.
Daneben gibt es auch weitere Influenza-Manifestationen wie Laryngotracheobronchitis (Pseudokrupp der Kleinkinder), Bronchiolitis, interstitielle Pneumonie, foudroyant verlaufende hämorrhagische Pneumonie, gelegentlich mit hämorrhagischem Lungenödem, oder eine Myokarditis sowie seltener Encephalomyelitis und Rhabdomyolyse.
Die WHO unterscheidet die unkomplizierte Influenza von der komplizierten. Warnzeichen, die für eine komplizierte Influenza sprechen, sind in der folgenden Übersicht (Schaberg und Pletz 2021) dargestellt:
WHO 2021: Zeichen einer progredienten schweren Influenza-Erkrankung (World Health Organization 2021)
Symptome, die auf einen Sauerstoffmangel oder eine kardiale Insuffizienz hinweisen:
  • Atemnot in Ruhe oder bei leichter Belastung
  • Tachypnoe
  • Zyanose
  • Blutiger oder purulenter Auswurf
  • Hypotonie
Symptome, die für ZNS-Komplikationen sprechen:
  • Vigilanzstörungen
  • Bewusstlosigkeit
  • Starke Müdigkeit
  • Krämpfe
  • Ausgeprägte Schwäche
  • Lähmungen
Zeichen einer anhaltenden Virusreplikation:
  • Persistierendes Fieber über drei Tage hinaus
  • Persistierende schwergradige Symptome über drei Tage hinaus
Zeichen einer bakteriellen Lungenentzündung:
  • Erneut einsetzendes hohes Fieber
  • Purulenter Auswurf
Zeichen der Dehydratation:
  • Vigilanzstörungen
  • Verminderte Diurese

Klinik in besonderen Altersgruppen

Bei Kindern im Kleinkindesalter manifestiert sich die Influenza häufig durch Fieberkrämpfe und/oder eine Otitis media. Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen treten zusätzlich Übelkeit und Erbrechen auf. Bei älteren Personen finden sich öfter auch Vigilanzstörungen bis zur Verwirrtheit, wohingegen die febrilen Temperaturen niedriger sind (Schaberg und Pletz 2021).

Verlauf

Charakteristischerweise hält das Fieber im Sinne einer Kontinua drei bis vier Tage an (in Einzelfällen bis zu acht Tagen). Mit dem Rückgang des Fiebers bildet sich auch die übrige Symptomatik zurück. Ein Alarmzeichen ist es, wenn es nach dem Abklingen des primären Fiebers erneut zu febrilen Temperaturen kommt, weil dies Ausdruck einer sekundären Pneumonie sein kann. Bei älteren Patienten und bei Patienten mit chronischen Erkrankungen kommt es häufig zu einer Verschlechterung der Organfunktionen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, akute Exazerbation eines Asthmas oder einer COPD).

Diagnostik

Erregerdiagnostik

Abhängig von der epidemiologischen Situation (Hochphase einer Influenzawelle, Epidemie) kann die Diagnose bei typischer Influenza-Symptomatik sehr häufig klinisch gestellt werden.
Eine Erregerdiagnostik zur Abgrenzung anderer viraler Atemwegserreger, wie z. B. SARS-CoV-2, Rhinoviren, RSV (Respiratorischer Synzytial-Virus), hMPV (humaner Metapneumovirus) oder Mykoplasmen sollte insbesondere in folgenden Fällen erfolgen, da bei diesen Patienten die Symptomatik atypisch sein kann und eine spezifische Therapie in Frage kommen könnte:
  • Bei Personen mit schwerer Influenza, die hospitalisiert werden müssen
  • Bei immunsupprimierten Patienten
  • Bei Personen mit schwerer unterer Atemwegsinfektion oder Pneumonie
  • Bei Personen mit infektiöser Erkrankung und gleichzeitiger Myokarditis, Rhabdomyolyse, Hepatopathie, Enzephalitis oder akuter Niereninsuffizienz
  • Bei Schwangeren
  • Bei nosokomialen Ausbrüchen
  • Ggf. zu Beginn einer Ausbruchssituation bei noch unklarer epidemiologischer Lage
Die Erregerdiagnostik ist aus Nasenrachenabstrichen, Rachenspülwasser und trachealen/bronchialen Sekreten möglich und sollte idealerweise so früh wie möglich, bevorzugt innerhalb der ersten vier Tage nach Symptombeginn, erfolgen. Nasopharyngeale Abstriche zeigen eine höhere Sensitivität als Rachenabstriche, welche daher mit nasalen Abstrichen kombiniert werden sollten (Uyeki et al. 2019). Bei intensivpflichtigen Patienten kann es sinnvoll sein, Proben aus den unteren Atemwegen (BAL, Tracheobronchialsekret) zu testen, auch wenn Proben aus den oberen Atemwegen negativ getestet wurden (World Health Organization 2021)
Die folgenden Verfahren stehen zum Erregernachweis zur Verfügung (Robert Koch-Institut 2018; Uyeki et al. 2019; World Health Organization 2021):
Antigenschnelltest (Enzymimmunoassay): Sensitivität 60–100 % (bei H1N1pd2009/2010 < 50 %), hohe Spezifität, empfohlen als Screening zu Beginn einer Ausbruchssituation
  • Immunofluoreszenz (Antigentest): Sensitivität 70–80 %, hohe Spezifität, hohe Anforderungen an das Probenmaterial (zellreich, zeitnahe Verarbeitung), relativ aufwendig
  • PCR-basierte Nachweisverfahren: hohe Spezifität und Sensitivität, z. T. automatisiert möglich, Goldstandard im klinischen Alltag
    • Rapid molecular assay 15–30 min
    • Molecular assays (inkl. real-time PCR) 1–8 h
    • Multiplex-PCR-1–2 h – Panel mehrerer respiratorischer Erreger inklusive Influenza, insbesondere bei hospitalisierten immunsupprimierten Patienten
  • Virusanzucht, Charakterisierung der Antigeneigenschaften (Hämagglutinationshemmtest), Genomanalyse, Resistenzanalysen: keine Routinediagnostik, in Referenzlaboratorien für die Surveillance sehr wichtig (Nationales Referenzzentrum für Influenza)
  • Antikörpernachweise im Serum: Keine klinische Bedeutung, da nur bei Untersuchung im Abstand von zwei bis vier Wochen relevante Ergebnisse erwartet werden können bzw. nur gepaarte Proben (akut-genesen) im Abstand von 2–3 Wochen aussagekräftig sind. Nicht empfohlen (Uyeki et al. 2019)

Klinische Evaluation

Bei Patienten, die aufgrund einer Influenza hospitalisiert werden oder bei denen im ambulanten Bereich der Verdacht auf eine Influenza-Pneumonie besteht, sollte in Analogie zum Vorgehen bei ambulant erworbener Pneumonie eine leitliniengerechte Evaluation des Schweregrades erfolgen. Zur Risikostratifizierung wird empfohlen, die folgenden Parameter zu erfassen:
  • CRB-65-Score zur Letalitätsprädiktion und Entscheidungshilfe bezüglich des weiteren therapeutischen Settings (Hospitalisation bzw. ambulante Therapie)
  • Die klinische Evaluation potenziell instabiler Komorbiditäten
  • Die Messung der Oxygenierung (ambulant mittels Pulsoxymetrie, im stationären Bereich mittels Blutgasanalyse) bzw. des Oxygenierungsindexes: Eine Sauerstoffsättigung ≤ 92 % bzw. ein Oxygenierungsindex (PO2/FiO2) ≤ 250 stellen unabhängige Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität dar und erfordern eine intensivierte Therapie im stationären Bereich (Shi et al. 2017; Ewig et al. 2021)

Labordiagnostik

Bei hospitalisierten Patienten wird entsprechend den Leitlinien der ambulant erworbenen Pneumonie eine Labordiagnostik empfohlen, die Parameter zur Erfassung des Schweregrades der Infektion sowie zur Beurteilung instabiler Komorbiditäten umfassen sollte. Ein Basislabor umfasst die Bestimmung des Elektrolyt- und Basenhaushaltes, der Nieren- und Leberfunktion, der Infektionsparameter (C-reaktives Protein, ggf. Procalcitonin), des Blutbildes (ggf. Differentialblutbild), des Blutzuckers und der Blutgerinnung.
Der kombinierte und einzelne Nachweis einer Hypoxämie (PO2/FiO2 ≤ 250) bzw. einer Lymphozytopenie im peripheren Blutbild (< 0,8 × 109/l) konnte in zwei Studien als Prädiktor für eine erhöhte Mortalität und Notwendigkeit der Aufnahme auf die Intensivstation bei Patienten mit Influenza-Pneumonie nachgewiesen werden (Shi et al. 2017; Chen et al. 2020).

Bildgebung

Der Röntgen-Thorax ist in der Diagnostik der viralen Pneumonie in seiner Sensitivität und Spezifität deutlich begrenzt. Wenn sich Veränderungen im Rahmen einer Influenza-Pneumonie darstellen lassen, finden sich unspezifische Zeichen der interstitiellen Pneumonie und Bronchopneumonie mit Betonung der Mittel- und Oberfelder sowie Milchglastrübungen. Im späteren Krankheitsverlauf können sich retikuläre und retikulonoduläre Veränderungen insbesondere in den kaudalen Lungenabschnitten entwickeln. Im Thorax-CT lassen sich Schweregrad, Ausbreitung und Lokalisation der pulmonalen Veränderungen deutlich genauer darstellen. Hier finden sich Konsolidierungen mit positivem Bronchopneumogramm, kleinere noduläre Verdichtungen, Milchglastrübungen, Tree-in-bud-Zeichen und Mosaikperfusion sowie verdickte Interlobulärsepten, evtl. auch lokalisierte Pleuraverdickungen und Pleuraergüsse (Li 2015).

Differenzialdiagnose

Die meisten akuten viralen Infektionen des Respirationstraktes, die nicht durch Influenzaviren bedingt sind, beginnen weniger akut. Auch verlaufen sie nur selten mit hohem Fieber, Kopfschmerzen oder allgemeiner Schwäche. Myalgien, Reizhusten, Pharyngitis und Heiserkeit sind allerdings differenzialdiagnostisch nicht zu verwerten. Von besonderer Bedeutung ist die Differenzialdiagnose zu Infektionen mit dem SARS-Corona-2-Virus (SARS-CoV-2). Klinisch sind diese beiden respiratorischen Infektionen kaum zu trennen (Jiang et al. 2020). Entscheidend ist die Beurteilung des Krankheitsbildes in Relation zur aktuellen epidemiologischen Situation und die rasche Erreger-bezogene Diagnostik (PCR-Test, Antigen-Test).

„Influenzaähnliches“ Syndrom (eng. Influenza Like Illness, ILI)

Unter einem influenzaähnlichen Syndrom (deutsch „grippaler Infekt“) versteht man eine für die epidemiologische Surveillance der Influenza geschaffene Falldefinition, die katarrhalische Symptome, Rhinitis, Halsschmerzen, Husten und Fieber umfasst (Schaberg und Pletz 2021). Neben Influenza-Viren haben hier vor allem andere respiratorische Viren eine Bedeutung: Parainfluenza-, Picorna-, RS-, Corona-, Adeno-, humane Metapneumo- und Herpesviren. Der Anteil der laborgesicherten Influenza-Fälle an allen ILI-Fällen wird als „Positivenrate“ bezeichnet, die auch als Maß für die Aktivität der Influenza-Saison genutzt wird.

Therapie der Influenza-Infektion

Symptomatische Therapie

Antipyretika und Flüssigkeit sind die Basis der symptomatischen Therapie. Abschwellende Nasentropfen reduzieren Sinusitiskomplikationen und bei Kleinkindern die Häufigkeit der Otitis media. Auch milde Antitussiva, z. B. vom Typ des Kodeins, können erwachsenen Patienten verschrieben werden. Wegen der Gefahr der Entwicklung eines Reye-Syndroms dürfen Kinder und Jugendliche keine Acetylsalicylsäure erhalten.

Antivirale Therapie

Eine antivirale Therapie sollte bei Influenza-Patienten mit einem Risiko für einen schweren Verlauf so zügig wie möglich initiiert werden, bei einem bestehenden schweren Verlauf und dringendem Verdacht ggf. auch noch vor Erhalt des virologischen Befundes, um den Therapiebeginn nicht zu verzögern.
Unabhängig vom Impfstatus besteht für die folgenden Patienten die Empfehlung für eine antivirale Therapie (Uyeki et al. 2019; Ewig et al. 2021):
  • Patienten jeden Alters, die aufgrund einer Influenza hospitalisiert werden, unabhängig von der Erkrankungsdauer vor Krankenhausaufnahme
  • In der Influenza-Pandemie bzw. bei hoher saisonaler Aktivität kalkuliert bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Pneumonie zusätzlich zur antibakteriellen Therapie. Die antivirale Therapie sollte bei negativer PCR wieder beendet werden (Deeskalation)
  • Ambulante Patienten jeden Alters mit schwerer oder progredienter Influenza, unabhängig von der Dauer der Erkrankung
  • Ambulante Patienten mit einem hohen Risiko für Komplikationen im Rahmen einer Influenza, einschließlich Patienten mit chronischen Erkrankungen (z. B. chronische Herz- und Lungenerkrankungen, Diabetes mellitus, neurologische und neuromuskuläre Erkrankungen, ausgeprägte Adipositas BMI > 40) und immunkompromittierte Patienten sowie Bewohner von Alten- und Pflegeheimen
  • Kinder < zwei Jahren und Erwachsene ≥ 65 Jahre
  • Schwangere Frauen und Wöchnerinnen bis zwei Wochen post partum
Für folgende Patientengruppen kann eine antivirale Therapie erwogen werden:
  • Ambulante Patienten mit einem Erkrankungsbeginn ≤ zwei Tage vor Arztvorstellung
  • Symptomatische ambulante Kontaktpersonen von Influenzapatienten, mit einem hohen Risiko für Komplikationen, insbesondere bei schwerer Immunsuppression
  • Symptomatische Mitarbeiter des Gesundheitspersonals mit hohem Risiko für Influenza-Komplikationen, v. a. bei schwerer Immunsuppression (Uyeki et al. 2019)

Neuraminidaseinhibitoren

Die Neuraminidaseinhibitoren Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir inhibieren die Virusfreisetzung nach intrazellulärer Replikation. Neuraminidase-Inhibitoren haben bei Influenza B eine eingeschränkte Wirksamkeit.

Oseltamivir

Eine Metaanalyse aus neun randomisiert-kontrollierten Studien zeigte, dass eine Therapie mit Oseltamivir die Dauer der Symptomatik inkl. Fieber um einen Tag verkürzt und das Risiko für eine Pneumonie (RR 0,56, 95 % CI 0,42–0,75; 4,9 % Oseltamivir vs. 8,7 % Plazebo) und Hospitalisation (RR 0,37, 95 % CI 0,17–0,81; 0,6 % Oseltamivir vs. 1,7 % Plazebo) signifikant reduziert (Dobson et al. 2015). Eine weitere Metaanalyse zeigte eine reduzierte Letalität erwachsener Patienten, insbesondere bei einem frühen Einsatz von Oseltamivir innerhalb der ersten zwei Tage ab Symptombeginn bei hospitalisierten Patienten (OR 0,48, 95 % CI 0,41–0,56; p<0,0001). Das Letalitätsrisiko stieg mit jedem Tag Verzögerung des Therapiebeginns bis Tag 5 (Muthuri et al. 2014).
Auch bei kritisch-kranken Patienten mit Influenza-Pneumonie konnte ein verbessertes Überleben durch den frühzeitigen Einsatz von Oseltamivir, verglichen mit einem späteren Therapiebeginn (> zwei Tage), gezeigt werden (OR 0,44; 95 % CI 0,21–0,87) sowie eine Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes und der Beatmungsdauer (Rodriguez et al. 2011).
Eine multizentrische retrospektive Studie aus den USA wies für Oseltamivir bei Kindern, die aufgrund einer Influenza hospitalisiert werden mussten, eine Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes um einen Tag sowie eine reduzierte späte Intensivpflichtigkeit (2,4 % vs. 5,5 %, aOR 0,41; 95 % CI 0,37–0,46) und eine Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Tod oder ECMO-Notwendigkeit (0,9 % vs. 1,4 %; aOR 0,63; 95 % CI 0,54–0,73) nach (Walsh et al. 2022).
Eine weitere Studie im ambulanten Bereich untersuchte den kalkulierten Einsatz von Oseltamivir bei Patienten (ab einem Jahr) mit der Diagnose „influenza like illness“, wobei letztlich nur 56 % der Patienten eine laborgesicherte Influenzainfektion hatten. Die Patienten waren durchschnittlich 1,02 Tage (95 % CI 0,74–1,31) früher genesen im Sinne einer Wiederaufnahme aller Aktivitäten mit nur minimalen Beschwerden. Am ausgeprägtesten zeigte sich der Effekt bei Patienten > 65 J. bzw. Patienten mit Komorbiditäten oder schwerer Symptomatik, die bereits länger erkrankt waren (48–72 h). Sie waren unter Oseltamivir durchschnittlich 3,2 Tage früher genesen (95 % CI 1,00–5,50). Deutlich geringer war der Effekt bei Kindern < 12 J. ohne Risikofaktoren und mit mildem kurzem Erkrankungsverlauf. Zusätzlich fanden sich signifikante Unterschiede zugunsten des Einsatzes von Oseltamivir im Hinblick auf den Einsatz von Antibiotika (13 vs. 9 %, 95 % CI 1,7–6,3) und der Infektionsübertragung an enge Kontakte im Haushalt (45 % vs. 39 %, 95 % CI 2,1–10,0). Aus Sicht der Autoren rechtfertigt diese Studie bei ambulanten Risikopatienten (> 65 J., Komorbiditäten und ausgeprägte Symptomatik) die kalkulierte Therapie mit Oseltamivir (Butler et al. 2020).
Typische Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, die bei weniger als 10 % der Patienten auftreten (Dobson et al. 2015).
Oseltamivir ist in Form von Kapseln in Dosen von 30, 45 und 75 mg sowie als Pulver zur Herstellung einer Suspension verfügbar. Die Therapie erfolgt für Erwachsene und Kinder ab 13 Jahren bzw. 40 kg mit 2 × 75 mg p.o. täglich über einen Zeitraum von fünf Tagen, bei immunsupprimierten Patienten über zehn Tage. Bei Kindern <40 kg bzw. bis zwölf Jahre wird körpergewichtsadaptiert dosiert.
Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig (Tab. 1).
Tab. 1
Dosierung von Oseltamivir bei Patienten mit Niereninsuffizienz. (Quelle: Tamiflu EPAR Produkt Information)
Empfohlene Dosis für die Therapie
> 60 ml/min
75 mg 2 × tgl.
> 30–60 ml/min
30 mg (Suspension/Kapseln) 2 × tgl.
> 10–30 ml/min
30 mg (Suspension/Kapseln) 1 × tgl.
≤ 10 ml/min
Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)
Hämodialyse-Patienten
30 mg nach jeder HD
Peritonealdialyse-Patienten
30 mg (Suspension oder Kapsel) Einzeldosis

Zanamivir

Zanamivir (Relenza®) wird inhalativ verabreicht und scheint im Direktvergleich mit Oseltamivir bei frühem Therapiebeginn innerhalb von 48 h nach Symptombeginn vergleichbar wirksam zu sein, in dem es bei ambulanten Patienten die Notwendigkeit der Hospitalisation und das Letalitätsrisiko reduziert. Zudem kommt Zanamivir als Therapiealternative bei Oseltamivir-Resistenz durch die H275Y-Mutation, die eine Kreuzresistenz zu Peramivir bedingt, in Betracht (Su et al. 2022). Das Medikament ist nicht für Kinder < fünf Jahren und Schwangere zugelassen. Die Therapie erfolgt mit zwei Inhalationen à 10 mg täglich über eine Dauer von fünf Tagen. An Nebenwirkungen ist vorrangig die bronchiale Obstruktion zu nennen, die insbesondere bei vorbestehenden obstruktiven Lungenerkrankungen (Asthma bronchiale, COPD) auftreten kann und durch vorherige Inhalation eines kurzwirksamen ß-Sympathomimetikums reduziert werden kann.
Bei kritisch kranken Patienten konnte für intravenös verabreichtes Zanamivir (Dectova®) in der Dosis von 2 × 600 mg i.v. ein vergleichbarer Effekt zu Oseltamivir gezeigt werden. In der intravenösen Formulierung ist das Medikament für Erwachsene und Kinder > sechs Monate zugelassen und wird bei Kindern gewichtsabhängig dosiert. Die Therapiedauer beträgt 5–10 Tage (Slain 2021).

Peramivir

Auch diese Substanz ist intravenös verfügbar und in Deutschland über die internationale Apotheke erhältlich. Es wird einmalig in einer Dosis von 600 mg verabreicht und zeigt eine Verkürzung der Zeit bis zur Symptombesserung. In einer Metaanalyse randomisiert-kontrollierter Studien konnte für Peramivir jedoch keine signifikante Reduktion influenza-assoziierter Komplikationen gezeigt werden, wobei die Anzahl der Studien vergleichsweise gering war (Tejada et al. 2021).

Baloxavir marboxil

Das Virostatikum Baloxavir marboxil hemmt die cap-abhängige Endonuklease und somit die frühe Phase der intrazellulären Virusreplikation (Transkription der Influenza-RNA). Es wird einmalig oral als Suspension oder Kapsel verabreicht und körpergewichtsadaptiert dosiert:
20–80 kg: 40 mg
≥80 kg: 80 mg
In Deutschland ist das Medikament für Patienten ab 12 Jahren mit unkomplizierter Influenza zugelassen. Es sollte ebenfalls innerhalb von 48 h nach Symptombeginn verabreicht werden und reduziert die Viruslast in den oberen Atemwegen sehr rasch: mediane Ausscheidungsdauer ein Tag gegenüber drei Tagen bei Oseltamivir, bei Immunsupprimierten zwei Tage gegenüber vier Tagen bei Oseltamivir (Hayden et al. 2018; Ison et al. 2020). Der klinische Benefit ist ähnlich zu fünf Tagen Therapie mit Oseltamivir und die Substanz ist effektiver als Oseltamivir gegenüber Influenza B. Allerdings scheint Baloxavir zügig Resistenzen zu induzieren (Hayden et al. 2018; Uyeki et al. 2022).
Das Medikament darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten (Laxantien, Antazida, eisen-, zink-, calcium- oder magnesiumhaltige Medikamente oder Nahrungsmittel).

Ergänzende Therapien

Da es bei Influenza oft zu bakteriellen Superinfektionen kommt, sollten stationär behandelte Patienten mit Influenza-Nachweis und einem Infiltrat in der thorakalen Bildgebung eine Erregerdiagnostik (Bakterien, ggf. Schimmelpilze) erhalten und kalkuliert antibakteriell behandelt werden. Das Erregerspektrum umfasst die üblichen Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie mit erhöhtem Vorkommen von Staphylococcus aureus (Ewig et al. 2021).
Systemische Steroide sollten nicht in der Therapie der Influenza, Influenza-Pneumonie oder Influenza-assoziierten ARDS eingesetzt werden, da sie die Virusreplikation verlängern können und sich in Studien eine erhöhte Mortalität (OR 1,53, 95 % CI 1,16–2,01) und ein erhöhtes Risiko für nosokomiale Infektionen zeigte (OR 3,15, 95 % CI 1,54–6,54) (Uyeki et al. 2019; Zhou et al. 2020; Uyeki et al. 2022).

Prophylaxe der Influenza-Infektion mit antiviralen Medikamenten

Alle zur Therapie der Influenza verfügbaren Medikamente können auch zur Prophylaxe eingesetzt werden. Da bei einer breiten Anwendung der Substanzen jedoch mit einer zunehmenden Resistenz gerechnet werden muss, sollte der Einsatz auf bestimmte Patientengruppen begrenzt werden. Ferner ersetzt die antivirale Prophylaxe nicht die Schutzimpfung.
Patientengruppen, für die eine antivirale Chemoprophylaxe (Präexpositionsprophylaxe) in der Grippesaison ohne Exposition oder Ausbruchssituation in Frage kommt:
  • Erwachsene und Kinder ≥ 3 Monate für die Dauer der Influenza-Saison, die ein sehr hohes/höchstes Risiko für Komplikationen im Rahmen einer Influenza haben und bei denen eine Impfung kontraindiziert, nicht verfügbar oder mit vermutlich niedriger Effektivität assoziiert ist (z. B. Patienten mit schwerer Immunsuppression, Patienten in den ersten 6–12 Monaten nach Stammzelltransplantation, Lungentransplantationspatienten)
  • Kurzzeitige antivirale Prophylaxe in Verbindung mit einer inaktivierten Influenza-Impfung bei ungeimpften Erwachsenen und Kindern ≥ drei Monate mit hohem Risiko für Komplikationen und bei denen ein unzureichender Impfeffekt zu erwarten ist bei erhöhter Influenza-Aktivität
  • Kurzzeitige antivirale Prophylaxe bei ungeimpften Erwachsenen inkl. Gesundheitspersonal und Kindern ≥ drei Monate mit engem Kontakt zu Personen mit hohem Risiko für Influenza-Komplikationen in Zeiten mit erhöhter Influenza-Aktivität, wenn die Impfung kontraindiziert oder nicht verfügbar ist und die Hochrisikopersonen selbst keine antivirale Prophylaxe einnehmen können
Alternativ kann eine frühe empirische antivirale Therapie bei Auftreten von Symptomen mit dem Patienten vereinbart werden.
Patientengruppen, für die eine Postexpositionsprophylaxe in Frage kommt:
  • Asymptomatische Erwachsene und Kinder ≥ drei Monate mit sehr hohem Risiko für Komplikationen (z. B. schwer immunsupprimierte Patienten) und für die eine Influenza-Impfung kontraindiziert oder nicht verfügbar ist oder bei denen eine niedrige Impfeffektivität zu erwarten ist nach engem Kontakt (Haushalt) zu Influenza
  • Bei Ausbrüchen in Einrichtungen sollte eine antivirale Chemoprophylaxe so zügig wie möglich bei allen negativ getesteten Patienten/Bewohnern mit Kontakt zum Indexpatienten erfolgen unabhängig vom Impfstatus
  • Bei Ausbrüchen in Einrichtungen kann eine antivirale Chemoprophylaxe, ggf. in Kombination mit der Influenza-Impfung, bei ungeimpftem Personal eingesetzt werden, ggf. auch unabhängig vom Impfstatus (Uyeki et al. 2019)
Parallel sollten Kontaktpatienten auf Influenza getestet und bei Erkrankungsnachweis auf die therapeutische Dosis umgestellt werden.
In Ausbruchssituationen in Einrichtungen sollte die Dauer der Postexpositionsprophylaxe für mindestens 14 Tage erfolgen und für mindestens sieben weitere Tage nach Auftreten von Symptomen beim letzten identifizierten Influenzafall fortgesetzt werden (Uyeki et al. 2019). Die prophylaktischen Dosen der antiviralen Substanzen sind im Folgenden dargestellt (Tab. 2):
Tab. 2
Dosierung von antiviralen Medikamenten zur Chemoprophylaxe (Post- bzw. Präexposition)
Medikament
Dosierung
Dauer
Oseltamivir
1 × 75 mg p.o. (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz)
Direkter Kontakt: zehn Tage
Ausbruch/Grippewelle: Bis zu sechs Wochen
Zanamivir (Relenza®)
1 × tgl. 10 mg (2 Inhalationen)
Direkter Kontakt: zehn Tage
Ausbruch/Grippewelle: bis 28 Tage
Baloxavir marboxil
20–80 kg 40 mg
≥ 80 kg 80 mg
Direkter Kontakt: einmalig

Prävention der Influenza-Infektion durch Schutzimpfung

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die jährliche Impfung im Herbst mit einem inaktivierten quadrivalenten Impfstoff mit der aktuell von der WHO empfohlenen Antigenkombination als Indikationsimpfung für Patienten ≥ sechs Monate mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, Schwangere ab dem zweiten Trimenon, Bewohner von Pflegeeinrichtungen und medizinisches Personal sowie Personen, die im Haushalt mit Risikopersonen leben und diese durch eine Infektion gefährden können (Ständige Impfkommission 2023).
Für Personen ≥ 60 Jahre empfiehlt die STIKO die jährliche Impfung im Herbst mit einem inaktivierten quadrivalenten Hochdosis-Impfstoff als Standardimpfung (Ständige Impfkommission 2023). Die Hochdosisimpfstoffe zeigten in Studien eine bis zu 30 % bessere Effektivität zur Verhinderung von Infektionen, verglichen mit der quadrivalenten Standarddosis (Dunkle et al. 2017).
Kinder und Jugendliche im Alter von 2–17 Jahren können mit einem nasalen applizierbaren attenuierten Lebendimpfstoff (LAIV) geimpft werden.
Die jährliche Impfung wird auch dann empfohlen, wenn die Antigenzusammensetzung des Impfstoffes gegenüber der vorhergehenden Saison unverändert ist. Die zugelassenen Impfstoffe können beim Paul-Ehrlich-Institut erfragt werden: https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/influenza-grippe/influenza-node.html
Die Influenza-Impfung schützt nicht nur vor Influenza-Infektionen, sondern zeigte in einer multizentrischen randomisiert-kontrollierten Studie auch, dass sie bei Patienten unmittelbar nach Myokardinfarkt und erfolgter Koronarangiografie in den folgenden zwölf Monaten zu einer Reduktion der Gesamtmortalität und kardiovaskulären Mortalität führt (Khan et al. 2020). Eine explorative Metaanalyse ähnlicher Studien konnte eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um knapp 50 % innerhalb eines Jahres nach Influenza-Impfung darstellen (Frobert et al. 2021).

Aviäre Influenza

Aktuelle Aspekte zu den verschiedenen Formen der aviären Influenza können bei der World Health Organization (WHO) und beim Robert Koch-Institut erfragt werden:

Prognose

Eine unkomplizierte Influenzainfektion heilt in der Regel innerhalb von fünf bis acht Tagen aus. Bei gesunden Erwachsenen und Kindern ist die Prognose gut.

Komplikationen der Influenza

Primäre virale Pneumonie

Besonders virulente Virusstämme können eine primäre virale Pneumonie verursachen. Klinisch steht eine zunehmende Belastungsdyspnoe im Vordergrund. Im Röntgenbild und in der Computer-Tomografie des Thorax imponieren flaue interstitielle Infiltrate in den Mittel- und Oberfeldern und in der Lungenperipherie (Tyrrell et al. 2021). Im Verlauf kann sich das klinische und radiologische Bild des akuten respiratorischen Versagens des Erwachsenen (ARDS) entwickeln. Therapeutisch kommt bei beatmungspflichtigen Patienten auch der extrakorporalen CO2-Elimination (ECMO) eine große Bedeutung zu (Chong et al. 2021).

Sekundäre bakterielle Pneumonie

Eine häufige Komplikation der Influenza im fortgeschrittenen Lebensalter ist das Auftreten einer sekundären bakteriellen Pneumonie, die bei 4–8 % der Influenzapatienten jenseits des 60. Lebensjahres erwartet werden kann. Klinisch charakteristisch ist ein Wiederanstieg des Fiebers nach primärer Entfieberung. Die häufigsten Erreger sind Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae. Bei der kalkulierten Therapie ist insbesondere S. aureus mit einzubeziehen (Ewig et al. 2021).

Akute Exazerbationen einer chronisch-obstruktiven Atemwegerkrankung

Influenzainfektionen können zu einer akuten Exazerbation bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegerkrankung und Asthma bronchiale führen.

Pseudokrupp

Pseudokrupp ist eine seltene Komplikation bei Kindern.

Kardiale Komplikationen

Eine Dekompensation einer bestehenden Herzinsuffizienz tritt nach Influenzainfektionen insbesondere bei älteren Erkrankten sehr häufig auf. Der primäre virale Befall des Myokards ist nicht selten. Schätzungsweise erkranken bis zu 10 % der von einer Influenzainfektion betroffenen Patienten an einer Myokarditis, die allerdings nur selten zu einer klinisch manifesten biventrikulären Herzinsuffizienz führt. Diagnostisch richtungsweisend ist die Echokardiografie (Rezkalla und Kloner 2021).
Kardiovaskuläre Komplikationen (Myokardinfarkt und Apolex) sind für einen relevanten Anteil der influenzaassoziierten Morbidität und Mortalität verantwortlich. Das Risiko für einen Myokardinfarkt ist in der ersten Woche bis zu 10-fach erhöht; das erhöhte Risiko kann bis zu vier Wochen anhalten (Khan et al. 2020).
Bei Intensivpatienten treten auch Rhabdomyolyse auf sowie ein histiolymphozytäres Hämophagozytose-Syndrom und eine Post-Influenza-Aspergillose. Patienten sollten bzgl. der Manifestation dieser Komplikationen während der Hospitalisierung überwacht werden (Chow et al. 2019).

Myositis

Insbesondere während einer Influenza-B-Virusinfektion kann sich eine Myositis entwickeln. Klinisch entwickeln sich in wenigen Tagen Muskelschmerz und Muskelschwäche (Oberschenkelmuskulatur); die Serumkreatininkinase ist erhöht. Die Symptomatik kann bis zu Wochen persistieren (Schaberg und Pletz 2021).

Neurologische Komplikationen

Influenzavirusinfektionen können bei Kindern und immunsupprimierten Patienten eine Enzephalitis verursachen, die einen variablen Verlauf zeigen kann (Lethargie, Vigilanzstörungen, neurologische Ausfallerscheinungen) und deren Prognose schlecht ist (Sterblichkeit > 25 %, bleibende neurologische Ausfällen bis zu 20 %). Richtungsweisend sind die Kernspintomografie und die Lumbalpunktion.

Toxisches Schocksyndrom durch bakterielle Superinfektion

Bei schwerer generalisierter Influenzainfektion sind Superinfektionen mit Toxin-produzierenden Staphylococcus-aureus-Stämmen beschrieben, die zu einem toxischen Schocksyndrom („toxic shock syndrome“) mit Multiorganversagen führen können.

Reye-Syndrom

Das Reye-Syndrom umfasst eine Hepatitis und eine Enzephalopathie. Betroffen sind Kinder. Als wichtigster Risikofaktor für das hepatozerebrale Syndrom gilt die Einnahme von Acetylsalicylsäure bei einer Influenzainfektion. Die Gabe von Acetylsalicylsäure bei fieberhaften Viruserkrankungen von Kindern und Jugendlichen darf daher nicht erfolgen.

Kawasaki-Syndrom

Das Kawasaki-Syndrom ist eine akute, febrile Vaskulitis mittelgroßer Arterien (insbesondere der Koronararterien), die bei Kindern in der Folge einer Influenza-Infektion auftreten kann (Banday et al. 2021).

Influenza-assoziierte pulmonale Aspergillose

Bei Patienten, die aufgrund einer Influenza invasiv beatmet werden müssen, kann es im Verlauf auch ohne klassische Immunsuppression zu einer pulmonalen Aspergillose kommen, die mit einer deutlich höheren Sterblichkeit einhergeht.
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