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Verfasst von:
Tobias Zellner
Publiziert am: 17.05.2023

Kardiakaintoxikationen

Betablocker-, Kalziumkanalantagonisten- und Digitalisglykosid-Intoxikationen sind häufige Vergiftungen. Schon bei einer geringen Überdosierung können lebensgefährliche Komplikationen auftreten.
Das klinische Bild der Betablocker- und Kalziumkanalantagonisten-Intoxikation mündet in einem kardiogenen Schock. Bei einigen Betablockern und zentralen Kalziumkanalantagonisten (Diltiazem, Verapamil) kann es zudem zu höhergradigen AV-Blockierungen und weiteren Herzrhythmusstörungen kommen. Peripher wirksame Kalziumkanalantagonisten (z. B. Amlodipin) führen zu einem primär vasoplegischen Schock. Digitalisglykosid-Intoxikationen zeigen zudem nichtkardiale Symptome, hier sind als Besonderheit Sehstörungen zu nennen. Elektrokardiografisch zeigt sich häufig eine Abflachung oder Inversion der T-Welle und eine muldenförmige ST-Strecken-Senkung. Eine Sinusbradykardie ist das häufigste Symptom, es kann aber zu vielfältigen Tachy- und Bradyarrhythmien kommen.
Alle mittelschweren und schweren Kardiaka-Intoxikationen sollten auf einer Intensivstation versorgt werden. Die Vorhaltung einer Salvage-Behandlung mit extrakorporalen Ersatzverfahren (insbesondere der venoarteriellen ECMO-Behandlung) ist bei schweren Vergiftungen mit therapierefraktärem kardiogenem Schock ratsam.
Eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle sollte durchgeführt werden, wenn eine mittelschwere oder schwere Vergiftung zu erwarten ist – unter Beachtung der Kontraindikationen und der Latenzzeit zwischen Einnahme und Applikation (siehe Kap. „Antidote“). Die initiale Stabilisierung sollte bei Bradykardie mit Atropin erfolgen, Norepinephrin und Epinephrin sind die Katecholamine der Wahl. Eine kardiale Schrittmachertherapie kann bei Patienten mit Bradyarrhythmien notwendig werden.
Bei schweren Betablocker- und Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen ist eine Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie indiziert, bei Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen sollte zusätzlich Kalzium verabreicht werden. Bei peripher wirksamen Kalziumkanalantagonisten kann bei therapierefraktärem Schock Methylenblau eingesetzt werden. Für die Gabe von Glukagon gibt es wenig Evidenz, die Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie ist ihr überlegen. Eine Lipid-Rescue-Therapie kann im therapierefraktären kardiogenen Schock oder im Rahmen einer Reanimation angewandt werden.
Digitalisglykosid-Intoxikationen lassen sich effektiv mit dem Digitalis-Antitoxin mit Anti-Digoxin-spezifischen Fab-Fragmenten behandeln. Auf eine engmaschige Kontrolle der Elektrolyte ist zu achten und Elektrolytstörungen sollten ausgeglichen werden. Magnesium findet als membranstabilisierendes Mittel bei Torsade-de-Pointes-Tachykardien Anwendung.

Einleitung

Betablocker und Kalziumkanalantagonisten sind einige der am häufigsten verschriebenen Substanzklassen für die Behandlung der arteriellen Hypertonie, Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und anderen Krankheitsbildern. Dementsprechend sind Vergiftungen mit diesen Substanzklassen häufig (Rhyee et al. 2014). Zudem sind Vergiftungen mit diesen Substanzklassen schon ab geringen Überdosierungen lebensbedrohlich (Eldridge et al. 2010; Mowry et al. 2013). Vergiftungen mit Digitalisglykosiden (Digoxin und Digitoxin) treten bei geringer therapeutischer Breite zudem häufig als akzidentelle Akkumulation (bei Niereninsuffizienz oder versehentlicher längerfristiger Fehleinnahme) auf.
Wegen der häufigen schweren Vergiftungen mit hoher Mortalität sollte die Versorgung möglichst frühzeitig auf einer Intensiveinheit mit der Möglichkeit einer extrakorporalen Behandlung (venoarterielle extrakorporale Membranoxygenierung, va-ECMO) erfolgen, da eine spätere Verlegung bei hämodynamischer Instabilität oft nicht mehr möglich ist.

Betablocker

Betablocker sind Antagonisten am Betarezeptor. Die Betarezeptoren existieren als β1-, β2,-, β3- und β4-Rezeptoren an unterschiedlichen Organen (vor allem Herz und Bronchialsystem), wobei die klinische Relevanz der β3- und β4-Blockade nicht ganz klar ist. Die gängigste Klassifikation der Betablocker ist die Einordnung nach ihrer Selektivität gegenüber den Betarezeptoren. Die Hauptgruppen sind die β1-selektiven Betablocker, wie z. B. Bisoprolol oder Metoprolol, und die β1- und β2-unselektiven Betablocker, wie z. B. Propranolol und Carvedilol. Für das Ausmaß der Toxizität ist die Lipophilie der Betablocker relevant – Propranolol ist z. B. besonders lipophil, kann somit die Blut-Hirn-Schranke überwinden und führt zu einer zusätzlichen zentralnervösen Symptomatik.
Der primäre Aufnahmeweg der Betablocker ist oral, wobei die orale Bioverfügbarkeit variiert (zwischen 30 % bei Carvedilol und 100 % bei Pindolol). Es gibt aber auch intravenöse oder intraokulare Applikationsformen, wobei der First-Pass-Effekt (Metabolisierung der Medikamente in der Leber nach Resorption im Magen-Darm-Trakt) umgangen wird. Auch die Plasmaeiweißbindung der Medikamente ist stark variabel (10 % bei Timolol und 98 % bei Carvedilol). Die Elimination der Betablocker erfolgt hepatisch via Cytochrom P450 2D6.
β1-Rezeptoren finden sich vor allem im Herz und führen bei Aktivierung zu einer Steigerung der Chronotropie, Inotropie, Dromotropie und Bathmotropie. 80 % der kardialen Betarezeptoren sind β1-Rezeptoren. Der restliche Teil wird überwiegend den β2-Rezeptoren zugeordnet. β1-Rezeptoren finden sich auch in Magen-Darm-Trakt, Niere, Hypophyse und Adipozyten.
β2-Rezeptoren finden sich auch in Arteriolen und Venen. Die Aktivierung führt zu einer Relaxierung der glatten Gefäßmuskulatur. Im Bronchialsystem sind sie für die Relaxierung der Bronchialmuskulatur zuständig (Brent et al. 2017).

Kalziumkanalantagonisten

Kalziumkanalantagonisten blockieren Kalziumkanäle, wodurch der Kalziumeinstrom in Herzmuskelzellen und in glatte arterielle Gefäßmuskeln gehemmt wird. Es resultiert ein negativer inotroper Effekt mit einer Vasodilatation. Dieser Mechanismus erfolgt über die langsamen Kalziumkanäle (L-Typ) (Nayler und Dillon 1986). Zudem hemmen einige Kalziumkanalantagonisten die Schrittmacherzellen am Herz und reduzieren die Taktfrequenz durch eine Hemmung des schnellen Kalziumkanals (Bailey et al. 1978). Daher unterscheidet man „zentral“ wirksame Kalziumkanalantagonisten wie Diltiazem (ein Benzothiazepin) oder Verapamil (ein Phenylalkylamin), die auch den Herzrhythmus verlangsamen und nach Vaughan Williams zur Klasse IV der Antiarrhythmika gezählt werden (Vaughan Williams 1970), von den „peripher“ wirksamen Kalziumkanalantagonisten vom Dihydropyridin-Typ, die in therapeutischer Dosis ausschließlich den Blutdruck senken (Brent et al. 2017).
Der primäre Aufnahmeweg der Kalziumkanalantagonisten ist oral. Nahezu alle Substanzen haben ein hohes Verteilungsvolumen (außer Nicardipin, Nifedipin und Nimodipin) und eine hohe Plasmaeiweißbindung. Die Elimination erfolgt hepatisch via Cytochrom P450 3A4 (Brent et al. 2017).
Insgesamt gibt es 5 verschiedene Typen von spannungsabhängigen Kalziumkanälen: Typ L, T, P, Q und N. Der größte und am langsamsten inaktivierte L-Typ-Kalziumkanal ist der häufigste und findet sich im Herz, in den glatten Gefäßmuskelzellen und in den Betazellen des Pankreas. Der transiente T-Typ-Kalziumkanal ist der am schnellsten inaktivierte Kanal und befindet sich in den Herzmuskelzellen des AV-Knotens und des Reizleitungssystems des Herzes. Der P- und Q-Typ-Kalziumkanal befindet sich in den Purkinje-Zellen des Cerebellums, der N-Typ an Neuronen (Brent et al. 2017) (Abb. 1).
An Kardiomyozyten führt die Aktivierung der L-Typ-Kalziumkanäle zu einem Kalziumeinstrom, was eine Ausschüttung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum zur Folge hat. Dadurch steigt die intrazelluläre Kalziumkonzentration mit einer konsekutiv erhöhten Bildung von Kalzium an das Tropomyosin, Aktin und Myosin. Es resultiert eine gesteigerte Muskelkontraktion (= Inotropie). An den Schrittmacherzellen des Reizleitungssystems kommt es durch die Aktivierung der T-Typ-Kalziumkanäle zu einer erhöhten Taktfrequenz (Brent et al. 2017).
An der glatten Gefäßmuskulatur führt eine Aktivierung der L-Typ-Kalziumkanäle zu einer Vasokonstriktion analog dem Mechanismus in den Kardiomyozyten. Am Pankreas wird die Insulinausschüttung durch die L-Typ-Kalziumkanäle mitbeeinflusst. Eine Aktivierung der Kalziumkanäle hat auch metabolische Effekte: Durch eine Inhibierung wird weniger Kalzium in das Mitochondrium aufgenommen, was zu einem Laktatanstieg führen kann (Brent et al. 2017).

Digitalisglykoside

Digitalisglykoside entfachen ihre Wirkung durch eine reversible Inhibierung der Natrium-Kalium-ATPase im Herzmuskel, in der glatten Muskulatur, dem Skelettmuskel, der Lunge und der Niere, wobei die primäre Wirkung an den Herzmuskelzellen entsteht (Smith 1988; Ziff und Kotecha 2016). Durch die Inhibierung der Natrium-Kalium-ATPase erhöht sich die intrazelluläre Natriumkonzentration der Kardiomyozyten. Hierdurch erhöht sich die Aktivität des Natrium-Kalzium-Austauschs des sarkoplasmatischen Retikulums. Die Folge ist eine erhöhte intrazelluläre Kalziumkonzentration. Dies führt direkt zu einer erhöhten Kontraktilität und verbessert die linksventrikuläre Funktion. Durch einen zentralnervösen parasympathomimetischen Effekt senken Digitalisglykoside die Herzfrequenz am Sinus- und AV-Knoten (Abb. 2).
Digitalisglykoside sind oral und intravenös verabreichbar, sowohl Digoxin als auch Digitoxin haben eine hohe Bioverfügbarkeit. Digoxin hat ein hohes Verteilungsvolumen, eine niedrige Plasmaproteinbindung (10–30 %), unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf und wird nahezu unverändert renal eliminiert. Digitoxin hat ein niedriges Verteilungsvolumen, eine hohe Plasmaproteinbindung (95 %) und wird hauptsächlich hepatisch eliminiert. Beide Substanzklassen haben lange Eliminationshalbwertszeiten, Digoxin 20–50 Stunden, Digitoxin 4,9–8,1 Tage (Brent et al. 2017).
In vielen Pflanzen, wie z. B. Fingerhut und Oleander, kommen Digitalisglykoside vor. Vergiftungen sind jedoch sehr selten.
Digitalisglykoside haben eine schmale therapeutische Breite. Zudem gibt es einige Medikamenteninteraktionen, die zu einer erhöhten Plasmakonzentration mit gesteigerter Toxizität führen können, u. a. durch Makrolide, Quinidin, Verapamil, Diltiazem, Amiodaron, Diuretika, Betablocker, Amphotericin B oder Kortikosteroide (Brent et al. 2017).

Klinisches Bild der Vergiftung

Generell kann das klinische Bild der Betablocker- wie auch der Kalziumkanalantagonisten-Intoxikation in einem schweren, lebensbedrohlichen kardiogenen Schock münden. Die Patienten präsentieren sich mit einer Hypotension bei verminderter Pumpfunktion oder erniedrigtem peripheren Widerstand und einer häufig auftretenden Sinusbradykardie. Bei einigen Betablocker- (wie Propranolol) und zentralen Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen kann es zusätzlich zu höhergradigen AV-Blockierungen und tachykarden Herzrhythmusstörungen kommen. Störungen im Glukosestoffwechsel können auftreten, außerdem wird häufiger begleitend ein akutes Nierenversagen, eine metabolische Azidose und ein kardial bedingtes Lungenödem beobachtet (Howarth et al. 1994; Pearigen und Benowitz 1991; Ramoska et al. 1990, 1993; Reith et al. 1996; St-Onge et al. 2012; Yuan et al. 1999). Bei Sotalol-Vergiftungen werden verstärkt Torsade-de-Pointes-Tachykardien gesehen, da es außerdem ein Antiarrhythmikum der Klasse III ist und die QT-Zeit verlängert (Assimes und Malcolm 1998). Bei schweren Betablocker-Intoxikationen ist zudem aufgrund der ZNS-Gängigkeit mancher Präparate mit epileptischen Anfällen zu rechnen (Reith et al. 1996).
Rein peripher wirksame Kalziumkanalantagonisten wie z. B. Amlodipin oder Nifedipin führen zu einem primär vasoplegischen Schock mit Hypotonie als Hauptsymptom, bei schweren Vergiftungen kommt es im Verlauf auch zu einer zentralen kardialen Wirkung mit reduzierter Pumpfunktion und möglichen Rhythmusstörungen (Brent et al. 2017).
Da viele dieser Substanzen in retardierter Form vorliegen, kann es zu einer verzögerten (bis zu > 6 Stunden) Giftwirkung kommen. Zudem wurde bei einigen Medikamenten die Eigenschaft beobachtet, Pharmakobezoare (Klumpen) im Magen zu bilden, vor allem bei retardiertem Nifedipin (Gandhi et al. 2013; Kivisto et al. 1997; Stack et al. 1994). Dies führt zu einer verlangsamten Resorption und verspäteten Giftwirkung.
Digitalisglykosid-Intoxikationen zeigen sowohl nichtkardiale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö als auch neurologische Symptome wie Halluzinationen und Delirien. Als Besonderheit sind visuelle Symptome wie verschwommene Sicht, Farbensehen und eine Amaurosis zu nennen.
Im EKG sieht man eine Abflachung oder Inversion der T-Welle und eine muldenförmige ST-Strecken-Senkung. Eine Sinusbradykardie ist das häufigste Symptom. Multiple Rhythmusstörungen wie z. B. AV-Blockierungen, ein sinuatrialer Block, supraventrikuläre Tachykardien, schnelle junktionale Rhythmen, faszikuläre Tachykardien sowie junktionale oder ventrikuläre Extrasystolen, Sinusknotenarreste und ventrikuläre Tachykardien bis hin zum Kammerflimmern treten auf (Abb. 3).
Schwere Digitalisglykosid-Intoxikationen zeigen häufig eine Hyperkaliämie, da es zu einer Hemmung des Kaliumeinstroms in die Kardiomyozyten kommt. Es wurden jedoch auch Hypokaliämien und Hypomagnesiämien beobachtet.

Behandlung

Die Versorgung aller mittelschweren bis schweren Betablocker-, Kalziumkanalantagonisten- und Digitalisglykosid-Intoxikationen sollte auf Intensivstationen stattfinden. Eine Intubation mit maschineller Beatmung kann notwendig werden. Eine engmaschige Überwachung der Vitalparameter inkl. arterieller Blutdruckmessung, Bilanzierung und regelmäßige Blutgaskontrollen (BGA) zusammen mit dem allgemein üblichen intensivmedizinischen Management sind notwendig. Eine Messung der Pumpfunktion mittels Echokardiografie oder invasiv z. B. mittels Pulskontur-Herzzeitvolumen-Messung ist je nach Zustand des Patienten angezeigt.
Aufnahmekriterien auf eine Intensivstation bei Betablocker- oder Kalziumkanalantagonisten-Intoxikation sind:
  • Überdosis mit zu erwartender hoher Toxizität,
  • hämodynamische Instabilität,
  • Koma oder generalisierte Krampfanfälle,
  • Arrhythmien,
  • Hyperglykämie > 188 mg/dl (bei Kalziumkanalantagonisten) (Brent et al. 2017).
Bei Digitalisglykosid-Intoxikationen sollte jeder symptomatische Patient und alle Patienten mit EKG-Veränderungen und Elektrolytveränderungen auf eine Intensivstation aufgenommen werden.

Dekontamination

Aktivkohle sollte großzügig appliziert werden. Dabei sollte bei normalgewichtigen Erwachsenen eine Initialdosis von 50 g in Pulverform unter der Beachtung der Kontraindikationen (vor allem fehlende Schutzreflexe) gewählt werden. Da die meisten Präparate retardiert sind oder Pharmakobezoare bilden können, wird Aktivkohle großzügig eingesetzt, auch wenn die Latenz zwischen Einnahme und Applikation 1 Stunde überschreitet (Zellner et al. 2019).
Bei Digitalisglykosiden, insbesondere Digoxin, welches enterohepatisch zirkuliert, sollte eine repetitive Aktivkohleapplikation erfolgen (Zellner et al. 2019). Alternativ zu Aktivkohle kann Cholestyramin gegeben werden (Henderson und Solomon 1988). Unter der Cholestyramin-Therapie sind regelmäßige Gerinnungskontrollen angezeigt, da Cholestyramin ebenso die fettlöslichen Vitamine, inkl. Vitamin K, adsorbiert und es zu einer Gerinnungsentgleisung kommen kann.
Weder bei Betablockern noch bei Kalziumkanalantagonisten oder Digitalisglykosiden spielt eine sekundäre extrakorporale Dekontamination via Dialyse eine Rolle.

Atropin und Katecholamine

Atropin ist das Mittel der Wahl, falls sich Patienten mit einer Bradykardie vorstellen. Norepinephrin und Epinephrin sind die Katecholamine der Wahl bei schweren Vergiftungen mit vasoplegem bzw. kardiogenem Schock. Im kardiogenen Schock kann Dobutamin in Kombination mit Noradrenalin eingesetzt werden, dies hat jedoch keinen signifikanten Vorteil gegenüber dem Einsatz von Adrenalin und Noradrenalin (Critchley und Ungar 1989; St-Onge et al. 2017).

Temporärer Schrittmacher

Das kardiale Pacing kann bei Patienten mit Bradyarrhythmien sowohl bei Betablocker- und Kalziumkanalantagonisten- als auch bei Digitalisglykosid-Intoxikationen effektiv sein. Da es allerdings Fallberichte gibt, bei denen es bei höhergradigen AV-Blockierungen zu keiner Rhythmuskontrolle kommt, sollte initial ein transkutaner externer Schrittmacher angewandt werden – wenn dies nicht erfolgreich ist, führt ein invasiver temporärer eingeschwemmter Schrittmacher meist auch nicht zu einem Therapieansprechen. Dieser sollte also nur eingeschwemmt werden, wenn der transkutane Schrittmacher bereits zu einer Rhythmuskontrolle geführt hat und diese für eine längere Zeit aufrechterhalten werden muss (Lane et al. 1987; McGlinchey und McNeill 1998; Ramoska et al. 1993).
Da es bei Digitalisglykosid-Intoxikationen mit dem Antidot eine effektive, nichtinvasive Therapiealternative gibt, sollte diese gegenüber der temporären Schrittmacherbehandlung bevorzugt werden (Bismuth et al. 1977).

Weitere Therapieoptionen bei Betablocker- und Kalziumkanalantagonisten-Intoxikation

Das Management der Betablocker- und Kalziumkanalantagonisten-Intoxikation ist in vielen Punkten ähnlich. Das Ziel der Therapie ist eine Kreislaufstabilisierung durch eine adäquate Therapie des kardiogenen Schocks. Bei beiden Intoxikationen kommt bei einem schweren kardiogenen Schock und fehlender Stabilisierung durch eine Katecholamintherapie eine Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie zum Einsatz (siehe Abschn. 3.4.1). Bei therapierefraktärer Bradykardie kann ein transkutaner oder eingeschwemmter externer Schrittmacher eine sinnvolle Therapieoption sein (siehe Abschn. 3.3). Bei fehlendem Therapieansprechen oder in Reanimationssituationen kann eine Lipid-Rescue-Therapie angewandt werden (siehe Abschn. 3.4.2). Eine va-ECMO-Therapie (siehe Abschn. 3.6) ist bei einem therapierefraktären Kreislaufstillstand eine mögliche Rescue-Therapie (Brent et al. 2017).
Bei Betablocker-Intoxikationen wurde historisch vor der Etablierung der Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie Glukagon als Antidot verwendet, einen Vorteil gegenüber der Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie gibt es nicht, die Datenlage für die Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie ist allerdings besser (Brent et al. 2017).
Bei allen schweren Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen sollte eine Kalziumtherapie vor der Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie durchgeführt werden (siehe Abschn. 3.4.2). Bei einer durch peripher wirksame Kalziumkanalantagonisten ausgelösten Vergiftung mit vasoplegischem Schock und Therapieversagen kann der Einsatz von Methylenblau diskutiert werden (siehe Abschn. 3.4.5) (Brent et al. 2017).
Krampfanfälle bzw. der Status epilepticus werden leitliniengerecht mit Benzodiazepinen behandelt. Eine Gabe von Antikonvulsiva bei Vergiftungen hat – außer bei strukturellem Hirnschäden oder einer vorbekannten Epilepsie – keine Evidenz (Brophy et al. 2012).

Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie

Der genaue Mechanismus der Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie ist nicht geklärt, sie kann aber sowohl bei Betablocker- als auch bei Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen als Therapie angewandt werden. Der Wirkmechanismus wird durch 3 Hypothesen gestützt:
1.
Die Inotropie wird durch einen verbesserten koronaren Blutfluss gesteigert und sowohl der Kalziumverbrauch optimiert als auch der Glukosetransport verbessert.
 
2.
Der intrazelluläre Glukosetransport wird durch die Phosphatidylinositid-3-Kinase, einen Insulin-Signal-Pathway, gesteigert.
 
3.
Der mikrovaskuläre Gefäßwiderstand wird durch eine Steigerung der endothelialen Stickoxidsynthase-Aktivität vermindert (St-Onge et al. 2013).
 
Durch das Insulin wird auch der Kaliumeinstrom erhöht. Dadurch wird die Phase II des Aktionspotenzials des Kardiomyozyten verlängert, was zu einem Kalziumeinstrom, einer erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentration und dadurch erhöhten Kontraktilität führt (Thomas 1960). Die entstehende Hypokaliämie muss engmaschig kontrolliert und ausgeglichen werden. Eine leichte Hypokaliämie kann von Vorteil sein kann, da auch sie die Phase II des myokardialen Aktionspotenzials verlängert. Daher sollte sie nur ausgeglichen werden, wenn eine schwere Hypokaliämie (< 3,0 mmol/l) vorliegt. Zudem vermeidet man nach Absetzen der Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie eine Hyperkaliämie (Yuan et al. 1999).
Eine Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie mit folgendem Schema hat sich nach aktueller Studienlage etabliert:
  • Initialer Bolus mit 1 IE Insulin/kg KG.
  • Erhaltungstherapie mit 1 IE Insulin/kg KG/h.
  • Engmaschige Glukosekontrolle, mindestens halbstündlich.
  • Engmaschige Kaliumkontrolle, mindestens halbstündlich während der ersten 4 Stunden.
  • Steigerung der Erhaltungstherapie auf bis zu 10 IE Insulin/kg KG/h, wenn die Hämodynamik bei laufender Therapie weiterhin instabil ist (Holger et al. 2011).
  • Euglykämie mittels Glukoseinfusion aufrechterhalten (Ziel-Glukose 150–200 mg/dl). Start mit 10–50 g Glukose/h, im Verlauf anpassen,
  • Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie aufrechterhalten, bis Katecholamine ausgeschlichen werden können.
  • Glukose nach Beenden der Insulintherapie passager weiter verabreichen, um Hypoglykämien zu vermeiden (Brent et al. 2017).

Kalzium

Kalzium ist allein aufgrund der Pathophysiologie bei einer Kalziumkanalantagonisten-Intoxikation das logische Antidot. Die Gabe von Kalziumchlorid und Kalziumgluconat sind gleichwertige Therapieoptionen, allerdings wird Kalziumchlorid wegen der höheren molaren Kalziumkonzentration oft bevorzugt. Eine evidenzbasierte Dosierungsempfehlung gibt es nicht, etabliert hat sich folgendes Schema:
  • Kalziumchlorid 10 %: 10–20 ml (1–2 g) alle 10–20 min, alternativ 0,2–0,4 ml/kg KG/h (0,02–0,04 g/kg KG/h)
  • Kalziumgluconat 10 %: 30–60 ml (3–6 g) alle 10–20 min, alternativ 0,6–1,2 ml/kg KG/h (0,06–0,12 g/kg KG/h)
Das ionisierte Kalzium sollte zwischen 1,5–2 mmol/l liegen, die obere Grenze jedoch nicht überschreiten. Die Gabe erfolgt über einen zentralvenösen Katheter (Brent et al. 2017; St-Onge et al. 2017).

Lipid-Rescue-Therapie

Eine Lipidtherapie kann im therapierefraktären kardiogenen Schock oder im Rahmen einer Reanimation als Rescue-Therapie bei Vergiftungen mit Betablockern und Kalziumkanalantagonisten angewandt werden. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt. Die „Lipid-Sink-Theorie“ geht von einem neu geschaffenen lipophilen Kompartiment aus, welches lipophile Toxine binden kann. Eine andere Theorie beruht auf dem möglicherweise verbesserten kardialen Metabolismus mit Steigerung der Kontraktilität (Tebbutt et al. 2006; Weinberg et al. 2006).
Dabei wird eine 20 %ige mittelkettige Lipidlösung infundiert, üblicherweise 1,5 ml/kg KG als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion mit 0,25 ml/kg KG/min über 30 bis 60 Minuten. Der Bolus kann bis zu 2-mal wiederholt werden, bis sich der Patient stabilisiert hat (American College of Medical Toxicology 2011). Die Maximaldosis von 12 ml/kg KG sollte nicht überschritten werden (Neal et al. 2021). Durch eine Lipidtherapie können verschiedene Laborwerte nach Applikation verändert werden, da dies von Assay zu Assay unterschiedlich ist, sollte hier Rücksprache mit dem Labor erfolgen (Grunbaum et al. 2016).

Glukagon

Glukagon wurde historisch als Antidot einer Betablocker-Intoxikation empfohlen und auch bei Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen verwendet. Inzwischen gibt es jedoch mehrere Metaanalysen, die keine Evidenz für eine Verwendung von Glukagon gefunden haben (Bailey 2003; Boyd und Ghosh 2003). Initial wurde ein Bolus von 5–10 mg Glukagon verabreicht, dabei wurde ein positiver inotroper und chronotroper Effekt beobachtet.

Methylenblau

Bei Patienten mit Amlodipin-Intoxikation im therapierefraktären vasoplegischen Schock wurde in Fallberichten der erfolgreiche Einsatz von Methylenblau beschrieben (Aggarwal et al. 2013; Jang et al. 2011). Dabei wurde initial ein Bolus von 1–2 mg/kg KG appliziert, gefolgt von einer Dauerinfusion mit 1 mg/kg KG/h.

Therapieoptionen bei Digitalisglykosid-Intoxikation

Bei chronischen Digitalisglykosid-Intoxikationen zeigen sich häufig eine Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Dehydratation, welche ausgeglichen werden sollte. Bei akuten Intoxikationen zeigen sich häufig schwere Hyperkaliämien mit Werten > 4,5 mmol/l. Ab einem Kalium > 5,6 mmol/l sollte das Kalium medikamentös gesenkt werden, z. B. mittels niedrig dosiertem Glukose-Insulin oder Bicarbonat. Hier ist allerdings darauf zu achten, dass es nach der Applikation des Antitoxins zu schweren Hypokaliämien kommen kann. Kaliumsparende Diuretika, NSAR, ACE-Hemmer und nichtselektive Betablocker sollten temporär abgesetzt werden. Eine Kalziumgabe ist kontraindiziert (Brent et al. 2017).
Magnesiumsulfat kann bei Arrhythmien zur Membranstabilisierung eingesetzt werden (Cohen und Kitzes 1983; French et al. 1984; Reisdorff et al. 1986). Ein einmaliger initialer Bolus von 10–20 mmol Magnesium ist – auch bei normalem oder leicht erhöhtem Magnesiumspiegel im Serum – eine Therapieoption und führt auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu einer relevanten Hypermagnesiämie.

Digitalis-Antitoxin mit Anti-Digoxin-spezifischen Fab-Fragmenten

Die effektivste Therapie einer Digitalisglykosid-Intoxikation ist die Applikation des Digitalis-Antitoxins mit Anti-Digoxin-spezifischen Fab-Fragmenten. Das Antitoxin ist sowohl bei Digoxin, Digitoxin, Methyl-Digoxin, Beta-Acetyl-Digoxin, Lanatosid, Quabain, Proscillaridin, Scillirosid und den Herzglykosiden des Oleanders wirksam (Eddleston et al. 2000; Hess et al. 1979; Kurowski et al. 1992; Maillaud et al. 2012; Roberts und Buckley 2006).
Indikationen zur Antitoxingabe sind mittelschwere und schwere Vergiftungen mit lebensbedrohlichen Tachy- oder Bradyarrhythmien, einer Hyperkaliämie > 6 mmol/l oder einer hämodynamischen Instabilität mit einem erhöhten Digoxinspiegel > 2 ng/l oder > 2,6 nmol/l bzw. Digitoxinspiegel > 25 ng/ml oder 32 nmol/l (Chan und Buckley 2014). Die einzige (relative) Kontraindikation ist eine Allergie gegen Schaf-Immunoglobuline.
Falls die Einnahmemenge von Digoxin oder Digitoxin unbekannt ist, gibt es eine empirische Dosierungsempfehlung von 400–800 mg Fab-Fragmenten (10–20 Ampullen à 40 mg) bei akuten Vergiftungen und 120–240 mg (3–6 Ampullen à 40 mg) bei chronischer Einnahme, um Digitalis komplett zu eliminieren (Brent et al. 2017). Die komplette Digitalisglykosidmenge im Körper (Körperbestand) kann mit der Kenntnis von Spiegel oder Einnahmemenge berechnet werden:
Bei bekannter Einnahmemenge: Körperbestand = Einnahmemenge in mg * Bioverfügbarkeit (0,6 für Digoxin, 1 für Digitoxin)
Bei bekanntem Serumspiegel im Steady State: Körperbestand = Serumspiegel in ng/ml * Verteilungsvolumen (5,61 l/kg KG für Digoxin, 0,56 l/kg KG für Digitoxin) * Patientengewicht in kg KG/ 1000
Zur vollständigen Elimination sind dann Körperbestand/2 Ampullen der 40 mg Fab-Fragmente notwendig (Brent et al. 2017).
Neuere Daten weisen auf eine effektive Behandlung einer Digitalis-Vergiftung mit einer deutlich geringeren Menge hin. Ein Dosisregime empfiehlt die Gabe von 40 mg Antitoxin bei chronischen Intoxikationen und 80 mg Antitoxin bei akuten Vergiftungen. Eine wiederholte Gabe der Dosis wird nach 60 Minuten bei fehlender klinischer Besserung empfohlen. Bei einer Verschlechterung sollte die Dosis sofort erneut verabreicht werden. Nur bei drohendem Herzstillstand oder während einer Reanimation sollte man sich an die volle oben genannte berechnete Menge halten (Chan und Buckley 2014).
Nach der Applikation von Digitalis-Antitoxin sind Messungen der Serumkonzentration nicht mehr sinnvoll, da sowohl freies als auch gebundenes Digoxin bzw. Digitoxin gemessen wird (Ujhelyi und Robert 1995).

Venoarterielle extrakorporale Membranoxygenierung (va-ECMO)

Ein extrakorporaler Life Support via va-ECMO kann bei allen schweren Kardiaka-Intoxikationen mit therapierefraktärem Schock eine Behandlungsoption sein. Insbesondere durch die breitere Verfügbarkeit und bessere Anlagetechniken ist die Akzeptanz für das Therapieverfahren gestiegen (de Lange et al. 2013). Die Indikation ist ein therapierefraktärer kardiogener Schock mit drohendem Kreislaufstillstand oder ein Kreislaufstillstand mit laufender Reanimation. Bisher gibt es allerdings nur Fallberichte oder Fallserien zu einer va-ECMO-Behandlung bei Vergiftungen. Die Daten zeigen allerdings eine deutlich niedrigere Mortalität bei Patienten mit va-ECMO-Behandlung, verglichen mit der maximalen konservativen Therapie, allerdings mit schweren Komplikationen wie Ischämien, Thrombosen oder Blutungen (Babatasi et al. 2001; Daubin et al. 2009; Masson et al. 2012; Megarbane et al. 2007).
Da für die va-ECMO mit einer Anlagedauer von mindestens 1 Stunde zu rechnen ist (Masson et al. 2012), sollte die Entscheidung zur Anlage möglichst frühzeitig getroffen werden, um den Patienten einer Behandlung in möglichst stabilem Zustand zuführen zu können.

Zusammenfassung

Vergiftungen mit Kardiaka gehören zu den schwersten Vergiftungen und erfordern ein optimales intensivmedizinisches Management. Eine Dekontamination mit Aktivkohle sollte unter Berücksichtigung der Kontraindikationen durchgeführt werden. Eine Therapie mit Atropin oder Katecholaminen gehört zu den Erstmaßnahmen. Bei schweren Betablocker- und Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen ist eine Hochdosis-Insulin-Glukose-Therapie indiziert, bei Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen wird eine Kalziumgabe empfohlen. Digitalisglykosid-Intoxikationen lassen sich effektiv mit dem Digitalis-Antitoxin behandeln, eine engmaschige Elektrolytkontrolle und ggf. -ausgleich wird empfohlen. Als Rescue-Therapien im schweren kardiogenen Schock oder während einer Reanimation sind eine temporäre Schrittmacherversorgung, eine Lipid-Rescue-Therapie oder eine Behandlung mit Methylenblau bei Kalziumkanalantagonisten-Intoxikationen möglich. Eine va-ECMO-Behandlung kann als Bridging-Maßnahme erfolgreich sein.
Literatur
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