DGIM Innere Medizin
Autoren
Carsten Willam

Kardiorenales Syndrom, Diuretika und Ultrafiltrationstherapie

Niere und Herz – in akuter als auch in chronischer Krankheit – stehen in einem engen pathophysiologischen Wechselspiel zueinander, das in den letzten Jahren als kardiorenales Syndrom definiert wurde. Ein zentraler Faktor stellt hier die Aktivierung neurohumoraler Faktoren, eine Flüssigkeitsretention und Ödemneigung dar. Kontrolle des Flüssigkeitshaushaltes insbesondere durch Diuretika ist daher fester Bestandteil der Therapie kardiorenaler Syndrome.
Die Niere und das Herz stehen in ihrer Physiologie in enger Wechselbeziehung zueinander sowohl bei akuten als auch chronischen Erkrankungen. Dieses Zusammenspiel wird in der Literatur als kardiorenales Syndrom beschrieben und in fünf verschiedene klinische Unterformen diversifiziert (Tab. 1) (Ronco et al. 2008).
Tab. 1
Kardiorenale Syndrome nach der Einteilung von Ronco. (Ronco et al. 2008)
CRS
Pathophysiologie und Klinik
Akutes CRS (CRS1)
Durch Minderperfusion, neurohumorale Faktoren und renale venöse Stase führt ein akutes Herzversagen zum AKI
Chronisches CRS (CRS2)
Eine chronische Herzinsuffizienz führt zu einer zunehmenden Nierenfunktionseinschränkung. Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und des Sympathikus sowie eine Steigerung des rechtsatrialen Druckes tragen zur Entstehung eines Nierenversagens bei
Akut renokardiales CRS (CRS3)
Eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion hat eine zunehmende kardiale Fehlfunktion zur Folge. Ursächlich hierfür sind eine akute Urämie mit Akkumulation kardiodepressiver Faktoren, eine urämische Perikarditis, eine metabolische Acidose, Elektrolytstörungen und eine Volumenfehlregulation, die zu negativer Inotropie und Herzrhythmusstörungen führen können
Chronisches renokardiales CRS (CRS4)
Die chronischen Nierenerkrankungen gehen mit kardiovaskulären Folgeerkrankungen einher. Ursächlich sind hier u. a. die renale Anämie, die assoziierte linksventrikuläre Hypertrophie, eine Hypertonie und eine akzelerierte Arteriosklerose
Sekundäres CRS (CRS5)
Eine systemische Erkrankung, die sowohl die kardiale als auch renale Funktion beeinträchtigt. Wichtigstes Beispiel ist hier die schwere Sepsis und der septische Schock, die zu einem hohen Prozentsatz zu einem AKI führt und kardiodepressive Effekte hat
Trotz der postulierten ätiologischen Unterschiede gibt es für die einzelnen kardiorenalen Syndrome jedoch wichtige pathophysiologische Gemeinsamkeiten. Hierzu gehören die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, die Neigung zur Natrium- und Flüssigkeitsretention, eine Ödembildung, eine progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine kardiale Kongestion mit Ödemneigung. Ein zentraler Aspekt der Therapie ist hier sicherlich eine differenzierte Volumenbilanzierung, die häufig durch eine zunehmende Diuretikarefraktarität kompliziert wird.

Klinische Zeichen der Akuten Volumenüberladung

Die Einschätzung der Volumenbelastung eines Patienten erfolgt unter Abwägung einer Vielzahl klinischer, laborchemischer oder apparativer Befunde. An erster Stelle steht die klinische Untersuchung mit der Frage nach trockenen oder feuchten Schleimhäuten, des Hautturgors und des Vorhandenseins und der Ausprägung von peripheren Ödemen. Laborchemisch können Natrium- und Harnsäuregehalt, Hämatokrit und pH-Wert (Kontraktionsalkalose) hinweisend sein. Schließlich unterstützen apparative Verfahren, wie Röntgen-Thorax (pulmonalvenöse Stauung), Sonographie (V.-cava-Weite, Herzfüllung) die Einschätzung. Allen Verfahren ist jedoch gemeinsam, dass sie nicht zuverlässig zur Diagnose führen und große Interpretationsspielräume übrig lassen. Beispielweise ist die Weite der V. cava auch von der Herzfunktion, vom pulmonalen Widerstand oder einfach durch anatomische Eigenheiten mitbestimmt. In der Intensivmedizin gebräuchliche Messungen geben zusätzliche Hinweise auf eine Volumenfüllung. Hierbei übersetzen sich jedoch klassische Druckparameter (zentraler Venendruck, Wedge-Druck im Pulmonaliskatheter) nur ungenau in Volumeneinschätzungen. Hierzu sind hämodynamische Schätzwerte, wie das enddiastolische Volumen (GEDI), das extravaskuläre Lungenwasser (ELWI) oder die Schlagvolumenvarianz (SVV) vermutlich besser geeignet, Aussagen zu einer Volumenfüllung zu treffen. Diese Parameter können mittels invasiver Blutdruckmessung und Hämodynamikmonitore erfasst werden, die eine Themodilution und Pulskonturanalyse automatisiert erlauben. Insgesamt kann aber letztlich nur in der Zusammenschau aller klinischen Merkmale eine adäquate Einschätzung des Flüssigkeitsstatus erfolgen (Tab. 2).
Tab. 2
Hämodynamische Variablen zur Bestimmung des Volumenhaushaltes
Variable
Erläuterung
Messbar durch
Hautturgor, Schleimhäute
Altersunterschiede, Mundatmung zu berücksichtigen
Klinische Untersuchung
Röntgenthorax
Abgrenzung von pulmonalvenöser Stauung und Infiltrat manchmal schwierig, mäßig sensitiv, oft mehr von Herzfunktion als von reinem Volumenstatus abhängig
Röntgeneinrichtung
V.-cava-Weite und Atemmodulation
Durch anatomische Eigenheiten unzuverlässig, beeinflusst durch pulmonale Druckerhöhung (u. a. Beatmung)
Sonographie
Ventrikelweite, Klappeninsuffizienz. Volumen-/Druckkurve ist nicht linear und wird durch Starlingmechanismus beeinflusst
Echokardiographiegerät
Zentraler Venendruck
Eigentlich Druck- und nicht Volumenparameter, korreliert nur mäßig mit Volumenstatus. Beeinflusst durch pulmonale Druckerhöhung (u. a. Beatmung)
Hämatokrit
Beeinflusst durch Blutung, CKD, Transfusionen u. a.
Blutbild
“B-type natiuretic peptide” (BNP)
Korreliert mit Wandspannung bzw. Füllungsdruck, eigentlich jedoch als Herzinsuffizienzbiomarker mit LV-Dysfunktion assoziiert. Beeinflusst durch Niereninsuffizienz
Blutentnahme
“Global enddiastolic volume index” (GEDI)
Abschätzung der endiastolischen Füllungsvolumina (rechts und links) erlaubt Rückschlüsse auf die kardiale Vorlast
Thermodilution und Hämodynamikberechnungen
„Stroke volume variance“ (SSV)
Eine erhöhte Varianz der Schlagvolumina korreliert mit einem Volumenmangel
Pulskonturanalyse und Hämodynamikberechnungen
“Extravascular lung water index” (ELWI)
Erlaubt Abschätzung einer pulmonalen Volumenbeladung und eines interstitiellen Ödems
Thermodilution und Hämodynamikberechnungen
“Pulmonary capillary wedge pressure” (PCWP)
Verschlussdruck der Pulmonalarterien mittels eines aufblasbaren Ballons und distaler Drucksonde gemessen. Eigentlich Druck- und nicht Volumenparameter, korreliert nur mäßig mit Volumenstatus, beeinflusst durch pulmonale Druckerhöhung (u. a. Beatmung)
Pulmonaliskatheter

Klinische Relevanz der akuten Volumenüberladung

Intensivmedizinische AKI-Studien in pädiatirischen und adulten Kollektiven der letzen Jahre haben eindrucksvoll gezeigt, dass eine intrahospitale Flüssigkeitsüberladung fast linear mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert ist. „Fluid overload“ (FO) – in einer Definition von Goldstein (Goldstein et al. 2005) – wird definiert als der prozentuale Anstieg der Flüssigkeitsbeladung in Bezug zum Körpergewicht bei Aufnahme.
$$\%\mathrm{FO} = (\hbox{,,}\mathrm{Fluid\ in}`` -\hbox{,,}\mathrm{Fluid\ out}``)/(\mathrm{Gewicht bei Aufnahme}\times 100\%)$$
Schon ab einem FO von 10 % steigt die Mortalität kritisch kranker Kinder von 29,4 % (<10 % FO) auf 43,1 % deutlich an und steigt weiter auf 65,5 % bei einem FO von über 20 % (Sutherland et al. 2010). Dieser Effekt zeigte sich ebenfalls bei Erwachsenen, die pro Liter mehr FO eine erhöhte Sterblichkeit zeigten (Payen et al. 2008). Dies kann durch einen progredienten Funktionsverlust ödematöser Organe mit erhöhten venösen Druckwerten erklärt werden. Anders als vielfach angenommen, kann in speziellen klinischen Situationen die renale Funktion mit mehr Flüssigkeitsangebot nicht erhalten werden, sondern sich vermutlich sogar verschlechtern. Wenn ein vermehrtes intrarenales Ödem den Druck in der kapselumhüllten Niere erhöht, reduziert sich rechnerisch der Filtrationsdruck und die GFR sinkt (Prowle et al. 2010). Organfunktionsverschlechterungen sind ebenfalls für die Lunge (Lungenödem), die Leber (Lebersynthesestörung), das Gehirn (Ödem, akutes Psychosyndrom) oder den Darm (Atonie) zu vermuten. Entsprechend konnten Studien zeigen, die u. a. im Rahmen des ARDSnets erfolgten, dass eine Volumenrestriktion und ein reduziertes FO mittels Diuretika zu einem verbesserten Outcome führten (Rosenberg et al. 2009; Grams et al. 2011).

Diuretische Strategien Bei Akuten Flüssigkeitsüberladung und Chronischen Ödemen

Um einem „Fluid-overload“ entgegenzuwirken, sind primär Schleifendiuretika sinnvoll. Die weiteren verfügbaren Diuretika, wie Thiazide oder Spironolactonantagonisten haben eine geringere diuretische Potenz. Schleifendiuretika wie Furosemid inhibieren den Na-K-2Cl-Cotransporter in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife (TAL), was zu einem Osmolalitätsverlust in der Medulla führt und einer verminderten Möglichkeit, Wasser zu reabsorbieren. Die Hoffnung, die Inhibition des ATP-verbrauchenden Na-K-2Cl-Kanals könnte zu einer erhöhten Hypoxietoleranz der Niere führen, konnte in klinischen Studien nicht belegt werden. Im Blut sind Schleifendiuretika zu einem großen Teil proteingebunden (70–90 %). Die meisten Diuretika gelangen daher durch spezifische Transportvorgänge des proximalen Tubulus und nicht durch glomeruläre Filtration in das Tubuluslumen, wo sie die luminal lokalisierten Natriumtransporter inhibieren können. Mangelnder intraluminaler Transport der Diuretika bei renaler Insuffizienz kann aus diesem Grund zu einer progredienten Diuretikaresistenz führen. Bei niedrigen Albuminlevel (<2 g/dl) wird zudem weniger Diuretikum gebunden und in der Zirkulation zur Verfügung gehalten; ungebundene Diuretika können vermutlich vermehrt ins Interstitium gelangen, was zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit führen kann. Deshalb wurde insbesondere bei therapierefraktären Ödemen empfohlen, Schleifendiuretika zusammen mit Albumin zu geben (z. B. 40 mg Furosemid mit 6 g natriumarmen Albumin). Die wissenschaftliche Datenlage ist hier jedoch nicht einheitlich und die Effektivität der gleichzeitigen Furosemid/Albumin-Gabe scheint eher transient zu sein (Kitsios et al. 2014). Besteht eine höhergradige Proteinurie kann wiederum proteingebundenes Diuretikum glomerulär filtriert werden, aber in seiner gebundenen Form nur reduziert auf die tubulären Transporter wirken (Abb. 1).
Die Halbwertzeit von Furosemid ist eher kurz (0,3–4 h) und eine klinische Wirkung wird für 2–6 h angenommen. Problematisch kann ein „rebound“-Phänomen mit einer erhöhten Natriumrückresorption nach Abklingen des Wirkspiegels sein, weshalb die Dosierungsabstände nicht zu lang sein sollten. Eine nächtliche Therapiepause kann daher mit einer kompensatorischen Natriummehrabsorption verbunden sein. Entsprechend kann auch vielfach eine kontinuierliche Infusion eines Schleifendiuretikums die Wirksamkeit der diuretischen Therapie erhöhen. Die orale Verfügbarkeit von Furosemid ist eher geringer einzuschätzen (10–90 %) und schwer zu kalkulieren, insbesondere bei Patienten mit einer systemischen Volumenüberladung und einem damit einhergehendem Darmödem. Allgemein wird bei einer angenommenen Bioverfügbarkeit von ca. 50 % die doppelte orale zur intravenösen Dosis angenommen, kann aber insbesondere bei ödematösen Zuständen und reduzierter gastrointestinaler Resorptionskapazität deutlich mehr sein. Eine Ausnahme ist hier Torasemid, das eine gute Bioverfügbarkeit besitzt und nicht unterschiedlich zur intravenösen Gabe dosiert sowie eine längere Halbwertzeit (0,8–6 h) besitzt. Höhere Dosen Furosemid (1–3 g/d) sind mit Nebenwirkungen wie Taubheit und Ototoxizität assoziiert.
Schleifendiuretika als meist angewendetes Medikament in der Akutmedizin konnten tatsächlich in Studien weder ein AKI verhindern, noch den Verlauf eines AKIs positiv beeinflussen. Teils führte der breitgestreute Einsatz von Diuretika sogar zu einer Übersterblichkeit (Mehta et al. 2002). Ein Schleifendiuretikum kann jedoch bei Patienten mit einer erhaltenen Diurese zu einer besseren Volumenkontrolle führen. Die diuretische Wirksamkeit kann nochmals durch eine sequenzielle Nephronblockade durch Ergänzen des Schleifendiuretikums (TAL) mit einem Thiazid (distaler Tubulus) erhöht werden und kann in manchen Fällen einer Diuretikaresistenz entgegenwirken.

Maschinelle Ultrafiltration bei dekompensierter Herzinsuffizienz

Mit der UNLOAD-Studie wurde randomisiert untersucht, ob ein Diuretikum oder ein maschineller Flüssigkeitsentzug mittels eines Blutfilters (Ultrafiltration) besser in der Lage ist, bei Patienten einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz (CRS-Typ 1) eine Negativbilanzierung durchzuführen (Costanzo et al. 2007). Es zeigte sich, dass die maschinelle Ultrafiltration
  • einen etwas höheren Flüssigkeitsentzug (5,0 vs. 3,1 kg) bewirkte
  • eine identische Mortalitätrate aufwies und
  • zu einer geringeren Rehospitalisierungsrate führte
Interessanterweise stieg das Kreatinin nur leicht an, wobei dieser Anstieg nicht signifikant war. Demgegenüber steht die CARESS-HF-Studie, die 2012 publiziert wurde und zeigte, dass eine maschinelle Ultrafiltration oder Diuretikatherapie gleichermaßen Flüssigkeit entziehen konnte, der maschinelle Entzug jedoch einen deutlich höheren Kreatininanstieg im Vergleich zu Diuretika zur Folge hatte und zusätzlich durch Katheterzwischenfälle kompliziert wurde (Bart et al. 2012). Aus diesem Grunde erscheint eine maschinelle Ultrafiltration zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfehlenswert oder wäre jedenfalls einer geeigneten Diuretikatherapie nicht vorzuziehen.
Literatur
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