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DGIM Innere Medizin
Info
Verfasst von:
Vedat Schwenger und Andrew Remppis
Publiziert am: 28.08.2023

Kardiorenales Syndrom

Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz sind als kardiorenales Syndrom pathophysiologisch eng miteinander verzahnt. Aufgrund der häufigen Hospitalisierung der hiervon betroffenen Patienten kommt diesem Syndrom eine hohe medizinische, aber auch gesundheitsökonomische Relevanz zu. Die Kenntnis der pathophysiologischen Grundlagen und der therapeutischen Optionen ist für eine optimierte medizinische Betreuung genauso wichtig wie eine patientenorientierte, transdisziplinäre und sektorenübergreifende Versorgung.

Einleitung

Herz- und Niereninsuffizienz stehen in einer engen pathophysiologischen Beziehung und treten als kardiorenales Syndrom oftmals gemeinsam auf. Etwa 40–60 % der herzinsuffizienten Patienten weisen auch eine chronische Nierenkrankheit (CKD) auf. Umgekehrt leidet eine hohe Prozentzahl der CKD-Patienten auch an einer Herzinsuffizienz, wobei die bislang zitierten Prävalenzen um 25 % zu niedrig gegriffen sein dürften, da in bisherigen Analysen die Entität der HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion) nicht ausreichend berücksichtigt ist. Denn gerade die HFpEF zeigt aufgrund gemeinsamer Risikofaktoren auch eine größere Überschneidung mit der CKD und weist selbst eine zunehmende Prävalenz auf. Dies ist deshalb von besonderer Bedeutung, da für beide – HFpEF und CKD – zunehmend die pulmonale Hypertonie als prognosebestimmende Komorbidität im Sinne einer kardio-pulmo-renalen Pathophysiologie in den Fokus rückt (Tschope et al. 2021). Die wissenschaftlich wertvolle Klassifikation des kardiorenalen Syndroms in 5 Typen (Ronco et al. 2008) spielt klinisch eine untergeordnete Rolle, da bei chronischen Krankheitsverkäufen z. B. Typ 2 von Typ 4 nicht wirklich differenziert werden kann und prinzipiell auch keine unterschiedlichen therapeutischen Strategien gefordert sind. Interessanterweise wurde Anfang 2021 eine weitere 6. Form des chronisch sekundären kardiorenalen Syndroms gefordert, die als typische Ursachen die Kombination aus Hypertonie, metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus aufweist (Zhang et al. 2021). Diese 6. Gruppe dürfte in Zukunft einen wachsenden Anteil am Spektrum des kardiorenalen Syndroms repräsentieren, nicht zuletzt da sie die typischen Komorbiditäten für eine HFpEF aufweist.

Pathophysiologie

Der pathophysiologisch zentrale Mechanismus des kardiorenalen Syndroms ist die neurohumorale Aktivierung mit gesteigertem Sympathikotonus und systemweiter Aktivierung gewebsständiger Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systeme (RAAS), welche im Konzert mit der Aktivierung des innaten Immunsystems und des daraus resultierenden oxidativen Stress eine systemische Inflammation und Insulinresistenz auslösen (Abb. 1). Die Folge sind Umbauprozesse in Herz, Lunge und Niere, die letztlich über eine Fibrosierung zur Funktionseinschränkung der Organe führen.
Hämodynamisch unterscheidet man ein funktionelles Vorwärtsversagen („low cardiac output“) mit renaler Hypoperfusion (prärenale Nierenschädigung bei „heart failure with reduced ejection fraction“ [HFrEF]) von einem zunehmend häufiger auftretenden, funktionellen Rückwärtsversagen mit erhöhten zentralvenösen Füllungsdrücken (renalvenöse Kongestion bei „heart failure with preserved ejection fraction“ [HFpEF] mit begleitender pulmonaler Hypertonie [PH]) (Shamseddin und Parfrey 2009). Der Einfluss einer HFpEF mit begleitender pulmonaler Hypertonie auf die Nierenfunktion wurde lange Zeit von Nephrologen und Kardiologen unterschätzt. Provokativ wird in einigen Arbeiten die HFpEF bereits als renale Entität tituliert (Ter Maaten und Voors 2016; Shah und Fang 2019), da die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie und eines konsekutiven Mismatch des kardialen Gefäßquerschnitts typische Folgen einer fortgeschrittenen CKD sind. Hieraus folgt umgekehrt aber auch, dass vor jeder Shuntanlage für die Hämodialysetherapie nach einer pulmonalen Hypertonie gefahndet werden und bei echokardiografischem Nachweis auch invasiv phänotypisiert werden sollte. Denn eine bereits bestehende pulmonale Hypertonie würde nach Shuntanlage zu einer Aggravierung der Pathophysiologie führen.

Epidemiologie/Alter/Gender

Die Prävalenz der Herzinsuffizienz (Nationale Versorgungsleitlinie „Chronische Herzinsuffizienz“ 2019; AWMF-Register-Nr. nvl-006) liegt in Deutschland bei 4,7 % (4,2 % Männer, 5,0 % Frauen), wobei die höhere Prävalenz bei Frauen v. a. durch die höhere Lebenserwartung erklärt wird. Das Risiko einer Herzinsuffizienz steigt allgemein mit dem Lebensalter: bei den 65- bis 69-Jährigen wurde eine Jahresprävalenz von 6,9 %, bei den 80- bis 84-Jährigen von 24,3 % und bei den ≥ 95-Jährigen von 47,2 % ermittelt. Alleine zwischen dem Jahr 2000 und 2006 war ein Anstieg der Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz um 35 % zu verzeichnen, wobei bis 2025 ein weiterer Anstieg um 40 % erwartet wird (Neumann et al. 2009). Es wird geschätzt, dass die globale Prävalenz für eine chronische Nierenerkrankung zwischen 9,1 % und 11,1 % (Jager et al. 2019; GBD Chronic Kidney Disease Collaboration 2020) und mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml bei 4,1 % liegt (GBD Chronic Kidney Disease Collaboration 2020). Fast jeder zweite CKD-Patient leidet an einem Diabetes mellitus oder einer koronaren Herzerkrankung und über 90 % der Patienten an arterieller Hypertonie. Während die Niereninsuffizienz als stärkster unabhängiger Marker für die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz gilt, steigt die kardiovaskuläre Mortalität mit abnehmender GFR massiv an, sodass viele Patienten versterben, bevor sie überhaupt das Dialysestadium erreicht haben.

Klinik

Klinisch sind Patienten mit einem kardiorenalen Syndrom v. a. durch rezidivierende hydropische Dekompensationen gekennzeichnet, wobei über 40 % der Patienten nach einer Hospitalisierung nur unzureichend rekompensiert entlassen werden (Lala et al. 2015). Daher werden auch mehr als 30 % der zuvor hospitalisierten Patienten innerhalb von 60–90 Tagen wieder rehospitalisiert (O’Connor et al. 2008). In westlichen Industrienationen ist die Herzinsuffizienz, insbesondere mit begleitender Niereninsuffizienz und hydropischer Dekompensation, eine der häufigsten Ursachen für eine Krankenhauseinweisung (Neumann et al. 2009). Somit weist das kardiorenale Syndrom nicht nur eine deutlich erhöhte Morbidität und Sterblichkeit auf, sondern stellt auch eine wachsende gesundheitsökonomische Belastung dar. Eine isoliert organfokussierte Sichtweise ist aufgrund der heute bestehenden interdisziplinären Therapiemöglichkeiten nicht mehr zeitgemäß. Vielmehr ist versorgungspolitisch ein frühzeitiges und transdisziplinär vernetztes Vorgehen für Patienten mit kardiorenalem Syndrom zu fordern, wobei dem Rekompensationsstatus des Patienten im Rahmen des stationären Entlassmanagements eine besondere Bedeutung zukommt.

Diagnostik

Im Vordergrund steht die ätiologische Abklärung der Herz- und der Niereninsuffizienz. Echokardiografisch ist die isolierte Beurteilung der Ejektionsfraktion als prognostischer Marker insbesondere bei der HFpEF nur noch bedingt geeignet und dürfte in naher Zukunft durch innovative Echo- und MRT-Marker wie dem globalen longitudinalen Strain (GLS) ersetzt werden. Kardiale Biomarker (z. B. Troponin, NT-proBNP) können im Einzelfall aufgrund einer veränderten Serumhalbwertszeit schwierig zu interpretieren sein, stellen aber dennoch wichtige individuelle Verlaufsparameter dar. Denn trotz vorliegender Niereninsuffizienz korreliert z. B. das kardiale Troponin mit kardiovaskulären Endpunkten. Hierbei kann es schwierig sein, eine chronische Myokardschädigung (Infarkttyp 2) von einer akuten Ischämie (Infarkttyp 1) zu unterscheiden (s. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction). Daher gilt bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz, dass die Troponin-Kinetik bei seriellen Testungen entscheidend ist. Für BNP ist zu beachten, dass es unter Therapie mit ARNI (Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor) nicht verwertbar ist, daher ist NT-proBNP zu bevorzugen.
Da bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz auch die kardiale Komorbidität zunimmt, ist eine invasive Diagnostik mittels Rechts- und Linksherzkatheter indiziert, um einerseits eine begleitende KHK auszuschließen, andererseits aber auch eine bestehende pulmonale Hypertonie weiter phänotypisieren zu können. Denn je nach untersuchter Population weisen 35–70 % der CKD-Patienten eine pulmonale Hypertonie auf, wobei sich auch gehäuft Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie mit schlechterer Prognose finden (Edmonston et al. 2020).
Ist das kardiorenale Syndrom als solches diagnostisch gesichert, richtet sich das Augenmerk auf Parameter, die einer wiederholten hydropischen Dekompensation zugrunde liegen können. Im Fokus stehen hier die Sollgewichtsbestimmung bzw. Kontrolle des Körpergewichts und der Diurese, der Trinkmenge und der diätetischen Kochsalzzufuhr.
Blutgasanalysen (BGA) sollten regelmäßig durchgeführt werden, um einerseits eine Hyperkaliämie bzw. eine renale Azidose mit Bicarbonatwerten < 22 mmol/l oder aber eine Hyperkapnie mit Bicarbonatwerten > 32 mmol/l auszuschließen (z. B. Obesitas-Hypoventilations-Syndrom als Komorbidität). Beide Situationen sind mit einer erhöhten Mortalität vergesellschaftet (Navaneethan et al. 2011). Eine inadäquate Alkalose kann einen intravasalen Volumenmangel anzeigen („chlorid depletion alkalosis“). Geht eine renale Azidose mit einer Hyperkaliämie einher, sollte diese nicht unreflektiert zur Absetzung wichtiger Herzinsuffizienzmedikamente führen, sondern möglich zuerst die renale Azidose behandelt und ausgeglichen werden.

Differenzialdiagnostik

Relevant ist der Ausschluss einer eigenständigen Nierenerkrankung, d. h. einer Nierenerkrankung nichtkardialer Genese. Mittels Nierensonografie kann z. B. eine postrenale Ursache ausgeschlossen werden. Zur Differenzialdiagnostik einer renalen Erkrankung ist eine Urinuntersuchung (Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio, UACR) sowie eine Phasenkontrastmikroskopie, ggf. auch eine Nierenbiopsie notwendig (z. B. Ausschluss glomeruläre Erkrankung). Zu beachten ist, dass auch hämatoonkologische Erkrankungen (z. B. multiples Myelom, Amyloidose) oder Autoimmunerkrankungen (z. B. Vaskulitiden, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose) mit renaler und kardialer Beteiligung primär als kardiorenales Syndrom imponieren können. Die Diagnostik und Therapie sind dann primär an der zugrunde liegenden Erkrankung ausgerichtet. Seitens einer vorliegenden Herzerkrankung sind prinzipiell die gesamte Breite der Differenzialdiagnostik und des gesamten EF-Spektrums zu beachten sowie der Typ der pulmonalen Hypertonie zu differenzieren.

Therapie

Da jede Hospitalisierung aufgrund einer kardiorenalen Dekompensation mit einer Prognoseverschlechterung assoziiert ist (Stehlik et al. 2010; Lofman et al. 2017), stellt die Vermeidung weiterer Hospitalisierungen ein übergeordnetes Therapieziel dar. Im Fokus steht hierbei die Vermeidung der Hypervolämie. Die Evidenzlage für eine optimale Herzinsuffizienztherapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist insbesondere bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min unzureichend. Dennoch sollte diese den Patienten nicht vorenthalten werden. Zu beachten ist, dass die pharmakologische Therapie, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Niereninsuffizienz, durch eine vital bedrohliche Hyperkaliämie limitiert sein kann. Im Folgenden soll daher vornehmlich auf die Diuretikatherapie und die Beeinflussung des Renin-Aldosteron-Angiotensin-Systems (RAAS) eingegangen werden. Für die umfassende und leitliniengerechte Therapie sowohl der Herz- als auch der Niereninsuffizienz wird auf die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der National Kidney Foundation (KDIGO) verwiesen.
Für die bei kardiorenalen Patienten häufig zu dokumentierende pulmonale Hypertonie (PH) gibt es noch keine leitlinienbasierte Therapie. Daher bleibt die Behandlung je nach Typ der PH eine individuelle und transdisziplinäre Einzelentscheidung. Eigene Erfahrungen zeigen jedoch, dass unter einer modernen Herzinsuffizienztherapie die PH häufig gut behandelbar ist (Burgdorf et al. 2021).
Aus Platzgründen wird auf das wichtige Thema der Antikoagulation bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz nicht näher eingegangen. Hier sei auf die Stellungnahme der ArGe Herz-Niere der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und Nephrologie hingewiesen (Schlieper et al. 2017). Hinsichtlich der Eisensubstitutionstherapie wird auf die geltenden Leitlinien der Fachgesellschaften verwiesen.

Diuretika

Aufgrund des arteriell erniedrigten intravasalen Füllungsvolumens ist selbst bei Steigerung der diuretischen Therapie eine zusätzliche Diurese und auch Salurese (Ceiling-Effekt) nicht zu erzielen und die Nierenfunktion kann sich zudem weiter verschlechtern (Anstieg von Harnsäure, Harnstoff/Kreatinin-Ratio, pH-Wert und Bikarbonat: „chlorid depletion alkalosis“). In neueren Arbeiten konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass eine hochdosierte Diuretikatherapie gegenüber einer definierten Standardtherapie nicht mit einer Verbesserung der klinischen Symptomatik assoziiert ist (Felker et al. 2011). Eine zu niedrig angesetzte Diuretikatherapie hingegen führt bei über 30 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten zur erneuten kardialen Dekompensation (Lala et al. 2015). Der therapeutische Pfad ist somit sehr schmal und ohne zusätzliche Restriktion der Trinkmenge (nicht „Nieren spülen“) und der diätetischen Kochsalzzufuhr (< 5 g/die) kaum zu erreichen.
Entgegen den bisherigen Ergebnissen der TORIC Studie, die bei Menschen mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Torasemid versus Furosemid eine nominelle Reduktion der Mortalität beobachtet haben (Cosin J et al. 2002) war in der TRANSFORM-HF Studie Torasemid dem Furosemid in Bezug auf Mortalität innerhalb von 12 Monaten nach Herzinsuffizienz bedingter Hospitalisieren nicht überlegen (Mentz et al. 2023). Zu berücksichtigen ist, dass in der TRANSFORM-HF Studie die Diuretikadosis in Furosemid-Äquivalent angegeben wurde (in der Studie 80 mg Tagesdosis Furosemid-Äquivalent). Als Konversionsfaktor von Furosemid auf Torasemid wurde ein Faktor von 2:1 angenommen. Anders ausgedrückt: 40 mg Torasemid sind bei Herzinsuffizienz einer Therapie mit 80 mg Furosemid vergleichbar. Aus pharmakologischen. Gründen sollte aufgrund der überlegenen oralen Bioverfügbarkeit Torasemid bevorzugt (orale Bioverfügbarkeit > 90 %, Halbwertzeit ca. 6 h) und mindestens 2 × täglich dosiert werden. Furosemid hingegen weist bezüglich der Bioverfügbarkeit eine sehr hohe Variabilität auf (10–90 %, Halbwertzeit 2,7 h) und müsste mindestens 3–4 × täglich verabreicht werden (Ellison und Felker 2017). Die Resorption/Bioverfügbarkeit oraler Diuretika kann im Vergleich zur intravenösen Gabe bei gastrointestinaler Stauung zudem signifikant reduziert sein, sodass eine intravenöse Therapie notwendig sein kann. Um eine kompensatorische Natriumrückresorption unter Schleifendiuretika im distalen Tubulus zu vermeiden, kann eine sequenzielle Nephronblockade mit zusätzlicher Gabe von Thiaziddiuretika erwogen werden. Neuere Daten zeigen, dass Thiazidanaloga (z. B. Indapamid, Chlortalidon) in Bezug auf kardiovaskuläre Risikoreduktion zwar nicht wie früher angenommen effektiver sind als Thiaziddiuretika, zu berücksichtigen ist aber auch hier, dass in Bezug auf antihypertensive Wirkung 12.5 mg Chlorthalidon 25 mg Hydrochlorothiazid entsprechen (Ishani et al. 2022). Chlorthalidon ist  entgegen früherer Meinung auch bei Menschen mit einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium CKD 4 wirksam (Agarwal et al. 2021). Die Elektrolyte sollten unter Diuretikatherapie engmaschig monitorisiert werden. Eine dauerhafte Therapie mit Carboanhydrase-Inhibitoren sollte wegen des Risikos einer schweren metabolischen Azidose vermieden werden, diese können aber in der akuten kardialen Dekompensation kurzfristig eingesetzt werden (Mullens et al. 2022).

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Die Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I) oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB) zur Reduktion von Inflammation und Fibrosierung ist sowohl bei Herz- als auch Niereninsuffizienz von erheblicher therapeutischer Relevanz und als Standardtherapie etabliert. Zu beachten ist das Risiko einer akuten Nierenschädigung (AKI), insbesondere bei Patienten mit einer geschätzten („estimated“) glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2, und das damit einhergehende erhöhte Risiko einer Hyperkaliämie. Bei Patienten mit kardiorenalem Syndrom der KDIGO-Stadien CKD3 und 4 wird in ca. 80 % der Fälle eine RAAS-Inhibitor-Therapie abgebrochen oder nur submaximal dosiert (Epstein et al. 2015). Durch eine solche Therapieunterbrechung besteht jedoch das Risiko, dass die Medikation im Verlauf zu lange pausiert oder vergessen wird, diese wieder in die Therapie aufzunehmen.
Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass die Unterbrechung der RAAS-Inhibition bei AKI mit einem höheren Sterblichkeitsrisiko und einem erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse, nicht aber mit einem besseren renalen Verlauf assoziiert ist (Qiao et al. 2020). Auch wenn die Evidenz für eine Herzinsuffizienztherapie insbesondere bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (CKD IV und V) unzureichend ist, weisen observationale Daten darauf hin, dass auch CKD-Patienten zumindest bei Vorliegen einer HFrEF von einer Herzinsuffizienztherapie mit RAAS-Inhibition (und Betablocker) profitieren (Badve et al. 2011; Edner et al. 2015; Fu et al. 2021). In einer aktuellen multizentrischen randomisierten Studie war selbst bei CKD-4-Patienten (mediane eGFR 18 ml/min/1,73 m2) die Weiterführung der RAAS-Inhibition nicht mit einem rascheren Nierenfunktionsverlust assoziiert (Bhandari et al. 2022). Regelmäßige BGA-Kontrollen sind hilfreich, um eine metabolische Azidose z. B. als Ursache einer Hyperkaliämie rechtzeitig zu identifizieren.

Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist

Eine Intensivierung der RAAS-Inhibition (neben ACE-I oder ARB) durch einen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist (MRA) wie Spironolacton oder Eplerenon scheint zumindest bei Vorliegen einer HFrEF auch bei einer CKD 1–3 vorteilhaft zu sein (Zannad et al. 2011). Zu berücksichtigen ist auch hier das mit dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung assoziierte Hyperkaliämierisiko (Vardeny et al. 2012).
Mittlerweile steht mit Finerenon ein neuer, nichtsteroidaler, selektiver MRA mit höherer Rezeptorspezifität als Spironolacton oder Eplerenon zur Verfügung. Zumindest für Menschen mit diabetischer Nephropathie und Typ-2-Diabetes war sowohl mit primärem renalem (FIDELIO-DKD) (Bakris et al. 2020) als auch kardialem (FIGARO-DKD) (Pitt et al. 2021) Endpunkt in den randomisierten Phase-III-Studien ein klinischer Vorteil nachweisbar. In der FIDELIO-DKD-Studie wurde im Behandlungsarm mit Finerenon eine relative Risikoreduktion der renalen Endpunkte von 18 % gegenüber der Placebogruppe und in der FIGARO-DKD-Studie eine signifikante Reduktion der kardialen Endpunkte von 13 % erzielt. Hinsichtlich unerwünschter Ereignisse waren im gepoolten Finerenon-Kollektiv beider Studien häufiger Hyperkaliämien (14,0 % vs. 6,9 %) nachweisbar. Bei 1,7 % (vs. 0,6 % in der Placebogruppe) musste die Studienteilnahme aufgrund einer Hyperkaliämie abgebrochen werden (Agarwal et al. 2022). Tritt trotz einer niedrigen MRA-Dosierung (z. B. 25 mg Spironolacton, Eplerenon, bzw. 10 mg Finerenon) eine Hyperkaliämie auf und ist eine renale Azidose ausgeschlossen, können ggf. Kaliumsenker verabreicht werden, um die Therapie mit MRA leitliniengerecht durchführen zu können (Agarwal et al. 2019).

Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor

Der Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan ist seit 2016 in die ESC-Leitlinie zur Therapie der HFrEF aufgenommen. Neprilysin, eine insbesondere in der Niere (Epithel des proximalen Tubulus) und Lunge membrangebundene Metalloproteinase, führt zum Abbau endogener vasoaktiver Peptide, u. a. natriuretischer Peptide wie ANP und BNP (deshalb ist nur NTpro-BNP als Verlaufsparameter geeignet, da es mit der Freisetzung aus dem Myokard korreliert). Die Inhibition von Neprilysin vermindert die neurohumorale Aktivierung, die ansonsten zur Salzretention und Vasokonstriktion führt (erhöht somit die renale Bioverfügbarkeit der natriuretischen Peptide) (Spannella et al. 2020).
Eine Therapie mit ARNI wies in Studien bei Patienten mit HFrEF (McMurray et al. 2014) (PARADIGM-HF-Studie, n = 8442) und akut dekompensierter Herzinsuffizienz (Velazquez et al. 2019) (PIONEER-HF-Studie, n = 881), nicht jedoch bei HFpEF (Solomon et al. 2019) (PARAGON-HF-Studie, n = 4822) positive Effekte auf kardiale Endpunkte auf. In Bezug auf renale Endpunkte hingegen zeigte sich eine ARNI-Therapie bei Patienten mit HFrEF (McMurray et al. 2014), als auch bei Patienten mit HFpEF (Solomon et al. 2019), nicht aber bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz (Velazquez et al. 2019) im Vergleich zu ACE-I oder ARB überlegen.
Bislang wurde der primäre Endpunkt der ARNI auf die Nierenfunktion, unabhängig von einer Herzinsuffizienz, nur in einer prospektiven randomisierten Studie untersucht. In der 2018 veröffentlichten UK-HARP-III-Studie wurden je 207 Patienten mit einer eGFR zwischen 20 und 60 ml/min/1,73 m2 mit Sacubitril/Valsartan (97/103 mg 2 × täglich) oder Irbesartan (300 mg 1 × täglich) über 12 Monate behandelt (Haynes et al. 2018). Im Beobachtungszeitraum zeigte sich bzgl. der glomerulären Filtrationsrate und der Albuminurie kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. In einer aktuellen Metaanalyse werden die renalen Effekte der ARNI zusammengefasst (Spannella et al. 2020). Hier war das Risiko, ein renales Ereignis oder Abfall der eGFR zu erleiden, gegenüber einer RAAS-Inhibition um ca. 30 % reduziert (Spannella et al. 2020). Zu beachten ist, dass es zu Beginn der Therapie zu einer nichthyperfiltrationsbedingten initialen Zunahme der Albuminurie kommen kann (Damman et al. 2018). Eine Übersicht der Effekte einer ARNI-Therapie auf renale Endpunkte ist in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Überblick relevanter ARNI-Endpunktstudien mit Fokus auf renale Endpunkte und Hospitalisierung. (Schwenger et al. 2021)
Studie
Einschlusskriterien
Renale Ausschlusskriterien
Anzahl (n)
Follow-up in Monaten
Sacubitril/Valsartan 2 × 97/103 mg Vergleichsgruppe
Renaler Endpunkt
Effekt auf renalen Endpunkt (HR)
Herzinsuffizienzbedingte Rehospitalisierung
PARADIGM-HF
HFrEF, NYHA II–IV
EF ≤ 40 %
eGFR < 30 ml/min/1,73 m2
8399
27
Enalapril 2 × 10 mg
> 50 % Abfall eGFR oder ESRD
0,64 (0,47–0,86)
0,79 (0,71–0,89)
HARP-III
eGFR ≥ 20 bis < 45 ml/min/1,73 m2 oder
≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 und UACR > 20 mg/mmol
 
414
12
Irbesartan 1 × 300 mg
eGFR-Abfall
0,86 (0,61–1,22)
 
PARAGON-HF
HFpEF, NYHA II–IV
EF ≥ 45 %
 
4796
35
Valsartan 2 × 160 mg
Tod durch Nierenversagen, ESKD, Abfall eGFR ≥ 50 %
0,5 (0,37–0,69)
0,85 (n.s.)
PIONEER-HF
ADHF, EF ≤ 40 %
NT-proBNP ≥ 1600 pg/ml
oder BNP ≥ 400 pg/ml
eGFR < 30 ml/min/1,73 m2
881
2
Enalapril 2 × 10mg
Anstieg S-Kreatinin ≥ 0,5 mg/dl oder Abfall eGFR ≥ 25 %
0,91 (0,70–1,19)
0,56 (0,37–0,84)
eGFR „estimated glomerular filtration rate“ (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate); UACR „urine albumin-to-creatinine ratio“ (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin); HR Hazard Ratio; KI Konfidenzintervall; HFrEF „heart failure with reduced ejection fraction“ (Herzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer Ejektionsfraktion); HFpEF „heart failure with preserved ejection fraction“ (Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Ejektionsfraktion); ADHF akut dekompensierte Herzinsuffizienz; ESKD „end-stage kidney disease“ (terminale Niereninsuffizienz); n.s. nicht signifikant
Aufgrund der o. g. Studien und der Daten dieser Metaanalyse erscheint dieses Therapiekonzept auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz attraktiv, auch wenn berücksichtigt werden muss, dass harte Endpunktdaten zumindest bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nicht vorliegen (Packer et al. 2021). Für die Praxis ist wichtig, dass der Einsatz von ARNI nicht in der akuten Dekompensationsphase, aufgrund des erhöhten Risikos eine AKI zu erleiden, begonnen wird, sondern erst nach erfolgter Rekompensation.
Zwei kleinere Studien weisen auf weitere pleiotrope Effekte der ARNI-Therapie hin. In einer retrospektiven Studie an gut phänotypisierten HFpEF-Patienten mit pulmonaler Hypertonie konnte gezeigt werden, dass nicht nur die linksventrikulären Füllungsdrücke, sondern auch die systolischen und mittleren Pulmonaldrücke signifikant unter ARNI-Therapie zurückgingen (Burgdorf et al. 2021). Eine kleinere prospektive Studie an einem ähnlichen Patientenkollektiv konnte diese Ergebnisse bestätigen. Nach Implantation eines CardioMEMS (implantierbares Gerät zur drahtlosen Messung des Pulmonalarteriendrucks) konnte der Rückgang der pulmonalen Drücke unter ARNI-Therapie in Echtzeit dokumentiert werden (Codina et al. 2022). Somit könnte sich in Zukunft Sacubitril/Valsartan möglicherweise als ein wichtiges therapeutisches Konzept zur Behandlung des bei kardiorenalem Syndrom auftretenden pulmonalen Hypertonus erweisen.

SGLT-2-Inhibitoren

Einer der derzeit interessantesten und innovativsten Therapieansätze für Patienten mit kardiorenalem Syndrom stellt die Substanzklasse der SGLT-2-Inhibitoren dar. SGLT-2-Inhibitoren sind primär renale Kanalinhibitoren (Inhibitoren des Natrium-Glukose-Kotransporters 2), die die tubuläre NaCl- und Glukoseresorption am proximalen Tubulus inhibieren. Die ursprüngliche Indikation der SGLT-2-Inhibitoren als Antidiabetika tritt zunehmend in den Hintergrund. Von pathophysiologischer Bedeutung ist v. a. eine durch SGLT-2-Inhibitoren verursachte Aktivierung und ggf. Wiederherstellung des tubuloglomerulären Feedbacks (TGF). Dieser bedingt eine Vasokonstriktion der Vas afferens und führt somit zu einer Reduktion der renalen Hyperfiltration und konsekutiv zu einem initialen, aber reversiblen Abfall der eGFR. Zusammen mit einer gesteigerten Lipolyse und Ketonämie, reduziertem oxidativen Stress und Sympathikusaktivität wie auch einer gesteigerten Natriurese führt die Aktivierung des TGF zu den nephro- und kardioprotektiven Effekten der SGLT2-Inhibitoren (Schwenger et al. 2021).
Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-mellitus (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, CREDENCE, SCORED, SOLOIST-WHF, VERTIS-CV) zeigten positive Effekte auf renale und kardiovaskuläre Endpunkte, insbesondere aber war die Hospitalisierungsrate durch Herzinsuffizienz deutlich vermindert. Auch Studien mit SGLT-2-Inhibitoren bei primär nichtdiabetischer Indikation wiesen ebenfalls signifikante positive Effekte auf kardiale und renale Endpunkte auf (EMPEROR-Reduced, DAPA-CKD, DAPA-HF, EMPEROR-Preserved, DELIVER, EMPA-Kidney). Eine Übersicht der aktuellen Studien mit Fokus auf kardiale und renale Endpunkte, inkl. dem Anteil von Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, ist in Tab. 2 dargestellt.
Tab. 2
Überblick relevanter SGLT-2-Inhibitor-Endpunktstudien mit Fokus auf kardiale und renale Endpunkte. (Schwenger et al. 2021)
Studien
Substanz
Kohorte
Studien nur DM°2
N
Follow-up
Primärer Endpunkt
Ergebnisse primärer Endpunkt
Herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierung
Niereninsuffizienzbedingter Endpunkt
Kardiovaskulär
      
HR (95 % KI)
HR (95 % KI)
HR (95 % KI)
EMPA-REG OUTCOME
Empagliflozin
DM°2 + hohes KV-Risiko
(+ eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)
X
7020
3,1 Jahre
1 EP: 3 MACE
0,86 (0,74–0,99)
0,65 (0,5–0,85)
0,61 (0,53–0,70)
DECLARE-TIMI 58
Dapagliflozin
DM°2 + hohes KV-Risiko
X
17.160
4,2 Jahre
MACE +
KV-Tod oder HHF
0,93 (0,84–1,03)
0,83 (0,73–0,95)
0,73 (0,61–0,88)
0,53 (0,43–0,66)
SCORED
Sotagliflozin
DM°2 + CKD (eGFR 25–60 ml/min/1,73 m2) + hohes KV-Risiko
X
10.584
16 Monate
KV-Tod + HHF
0,74 (KI 0,63–0,88)
+ Mortalität 0,77 (0,66–0,91)
0,71 (0,46–1,08)
CANVAS/CANVAS-R
Canagliflozin
DM°2 + hohes KV-Risiko
X
10.142
188,2 Monate
3 MACE
0,86 (0,75–0,97)
0,67 (0,52–0,87)
0,60 (0,47–0,77)
SOLOIST WHF
Sotagliflozin
DM°2 + WHF
X
1222
9 Monate
KV-Tod + HHF
0,67 (0,52–0,85)
+ Mortalität 0,68 (0,53–0,88)
 
VERTIS CV
Ertugliflozin
DM°2 + prävalente CVD
X
8246
3,5 Jahre
3 MACE
0,97 (0,85–1,11)
+ Mortalität 0,88 (0,75–1,03)
0,81 (0,63–1,04)
EMPEROR-Reduced
Empagliflozin
HFrEF (LV-EF < 40 %)
 
3730
49,8 % DM°2
16 Monate
KV-Tod + HHF
0,75 (0,65–0,86)
0,70 (0,58–0,85)
0,50 (0,32–0,77)
EMPEROR-Preserved
Empagliflozin
HFpEF (LV-EF > 40 %)
 
5988
49 % DM°2
26,2 Monate
KV-Tod + HHF
0,79 (0,69–0,90)
0,73 (0,61–0,88)
0,64 (0,34–0,94)
DAPA-HF
Dapagliflozin
HFrEF (LV-EF < 40 %)
 
4744
45 % DM°2
18,2 Monate
KV-Tod oder HHF
0,74 (0,65–0,85)
0,70 (0,65–0,85)
0,71 (0,44–1,16)
DELIVER
Dapagliflozin
HFpEF (LV-EF > 40 %)
 
6263
2,3 Jahre
KV-Tod oder HHF
0,82 (0,73–0,92)
0,77 (0,67–0,89)
 
Niereninsuffizienz
         
CREDENCE
Canagliflozin
DM°2 + CKD (eGFR 30–90 ml/min/1,73 m2 + UACR 300–5000 mg/g)
X
4401
2,62 Jahre
ESKD/renaler Tod/Verdopplung SCr oder KV-Tod
0,70 (0,59–0,82)
0,61 (0,47–0,80)
0,66 (0,53–0,81)
DAPA-CKD
Dapagliflozin
CKD
(eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2
+ UACR 200–5000 mg/g)
 
4304
67,5 % DM°2
2,4 Jahre
ESKD/renaler Tod/eGFR Abfall ≥ 50 % oder KV-Tod
0,61 (0,51–0,72)
+ Mortalität 0,71 (0,55–0,92)
0,56 (0,45–0,68)
EMPA-KIDNEY
Empagliflozin
CKD
(eGFR 20 bis < 45 ml/min/1,73 m2 oder
eGFR 45 bis < 90 ml/min/1,73 m2
+ UACR ≥200 mg/g)
 
6609
46 % DM°2
2,0 Jahre
ESKD/renaler Tod/eGFR Abfall ≥40 % oder KV-Tod
0,72 (0,64–0,82)
0,84 (0,67–1,07), n.s.
0,71 (0,62–0,81)
Follow-up (Nachbeobachtungszeitraum, als Median oder Mittelwert); DM Diabetes mellitus; eGFR „estimated glomerular filtration rate“ (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate); KV kardiovaskulär; EP Endpunkt; UACR „urine albumin-to-creatinine ratio“ (Albumin-Kreatinin Quotient im Urin); HR Hazard Ratio; KI Konfidenzintervall; HFrEF „heart failure with reduced ejection fraction“ (Herzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer Ejektionsfraktion); HFpEF „heart failure with preserved ejection fraction“ (Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Ejektionsfraktion); HHF herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierung; 3 MACE „major cardiovascular event“ (kardiovaskulärer Tod/akuter Myokardinfarkt/Apoplex); ESKD „end-stage kidney disease“ (terminale Niereninsuffizienz); SCr Serumkreatinin; CVD „cardiovascular diesease“ (kardiovaskuläre Erkrankung), WHF „recent hospitalization for worsening of heart failure“ (rezente Hospitalisierung aufgrund einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz); n.s. nicht signifikant
SGLT-2-Inhibitoren sind aufgrund ihrer kardiorenalen Effekte bereits heute integraler Bestandteil der Therapie der Herzinsuffizienz und zunehmend auch der Niereninsuffizienz, zumindest wenn eine Albuminurie vorliegt. Aufgrund ihres Wirkprofils sind SGLT-2-Inhibitoren auch mit ARNI (da diese aufgrund der o. e. Mechanismen das Natriumangebot im distalen Tubulus steigern) kombinierbar. Erste Subgruppenanalysen weisen darauf hin, dass die Kombination von ARNI mit SGLT-2-Inhibitoren additive protektive Effekte aufweisen können (Packer et al. 2021). Da beide positive Effekte auf die Natriurese haben, tragen sie effektiv zum Volumenmanagement bei der Behandlung des kardiorenalen Syndroms bei, sodass Diuretikadosierungen entsprechend angepasst werden sollten.

Indikation zu Dialyse- und Ultrafiltrationsverfahren bei Patienten mit kardiorenalem Syndrom

Beim akuten kardiorenalen Syndrom mit hypervolämischer Dekompensation stehen akute Rekompensationsmaßnahmen oftmals mit der Notwendigkeit einer extrakorporalen Nierenersatztherapie unter intensivmedizinischen Bedingungen im Vordergrund.
Bei Indikation einer dauerhaften Ultrafiltration, z. B. bei Patienten mit chronischem kardiorenalen Syndrom und häufiger Hospitalisierung, sollte bevorzugt eine peritoneale Ultrafiltration (pUF) angewandt werden (Schwenger und Remppis 2012). Der Vorteil der pUF ist, dass der Volumenentzug nicht wie bei den extrakorporalen Verfahren aus dem intravasalen Raum erfolgt und somit hämodynamisch weniger belastend und vermutlich mit einer geringeren reaktiven Aktivierung des sympathischen Nervensystems assoziiert ist. Zudem besteht die Option der direkten Mobilisierung eines Aszites. Eine extrakorporale Ultrafiltration bei Patienten mit nichtintensivstationspflichtigem kardiorenalen Syndrom wird aufgrund fehlender Evidenz von der European Society of Cardiology als Routineverfahren nicht empfohlen. In Studien konnte zudem kein Vorteil in Bezug auf Mortalität gezeigt werden (Costanzo et al. 2007; Bart et al. 2012).
Für die Indikationsstellung einer pUF bei kardiorenalem Syndrom sollten die Kriterien der ArGe Herz-Niere der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und Nephrologie eingehalten werden (Schwenger et al. 2014). In mehreren Publikationen aus dem Deutschen Register Herz-Niere konnte der Vorteil einer pUF gerade auf die Hospitalisierung zwischenzeitlich demonstriert werden (Frohlich et al. 2015; Grossekettler et al. 2019, 2020). Bei Beachtung der pragmatischen Dreier-Regel (Anm. der Autoren) kann bei Patienten mit NYHA III und einer dreißiger eGFR bei dritter Dekompensation differenzialtherapeutisch an eine pUF gedacht werden. Vor Initiierung einer pUF sollte ein Obesitas-Hypoventilations-Syndrom ausgeschlossen werden, da nächtliche Hyperkapnien zu rezidivierenden Dekompensationen führen und zielgerichtet mit einer NIV-Therapie behandelbar sind (Muller et al. 2021).

Verlauf und Prognose

Die Hospitalisierungsrate und Mortalität der Patienten mit kardiorenalem Syndrom ist hoch und liegt bei 40–50 % im ersten Jahr. Zu beachten ist, dass oftmals eine palliative Situation vorliegt. Hauptziel ist daher die Vermeidung der prognostisch relevanten Hospitalisierung durch Vermeidung einer Hypervolämie. Den SGLT-2-Inhibitoren kommt hierbei eine besondere Rolle in der Therapie zu, da die Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung deutlich reduziert wird und die Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren auch erhebliche Effekte auf die renale Prognose aufweist. Eine pUF als Ultima Ratio stellt bisher oftmals die letzte Therapieoption dar, um ein selbstbestimmtes Leben außerhalb des Krankenhauses zu ermöglichen. Unter Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren (ggf. in Kombination mit einem MRA und ARNI) ist zu erwarten, dass in Zukunft die Notwendigkeit einer pUF-Therapie rückläufig sein wird.

Besondere Aspekte

Wenn Patienten mit kardiorenalem Syndrom akut erkranken und z. B. Fieber, Schüttelfrost, Diarrhöen oder Erbrechen aufweisen, werden die Patienten instruiert, die medikamentöse Therapie mit ARNI, ACE-I/ARB, SGLT2-I und Diuretika passager zu pausieren und diese erst wieder zu beginnen, wenn sie sich wohl fühlen (24–48 h nach Beginn einer normalen Nahrungsaufnahme). Diese sog. Sick Day Rule Cards können helfen, das Risiko einer akuten Nierenschädigung unter der medikamentösen Therapie zu minimieren.
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