DGIM Innere Medizin
Autoren
Christoph A. Nienaber

Kongenitale und vererbte Erkrankungen der Aorta

Aortenerkrankungen wie Aneurysmen und Dissektionen der Aorta, lassen sich in syndromische und nicht syndromische Formen unterscheiden. Zu den syndromischen Formen werden das relativ häufig vorkommente Marfan-Syndrom, die seltenen Loeys-Dietz-, Cutis-laxa- und Arterial-Tortuosity-Syndrome, die kongenitale Arachnodaktylie, das Noonan-Syndrom, das Turner-Syndrom, das MASS-Syndrom sowie das Ehlers-Danlos-Syndrom, und eine heterogene Gruppe von Bindegewebserkrankungen, gezählt. Die bikuspidale Aortenklappe, fibromuskuläre Dysplasie, persistierender Ductus arteriosus apertus mit Aortenaneurysma und familiäres thorakales Aortenaneurysma/Dissektion werden zu den nicht- syndromischen Formen gezählt. Alle betroffenen Patienten sollten regelmäßig echokardiographisch oder tomographisch (mit CT oder MRT) observiert werden. Die Konsultation eines klinischen Genetikers wird empfohlen. Die Therapie besteht aus Betablockern und AT1-Rezeptorblockern. Eine prophylaktische chirurgische Korrektur bei expandierender Aorta wird bei nicht- syndromischen Aorten Erkrankungen jenseits eines Durchmessers von 5,5 cm empfohlen. Bei bestehender Schwangerschaft sollte eine Geburtsklinik für Risikoschwangerschaften involviert werden.

Definition

Aneurysmen und Dissektionen der Aorta sind als relativ häufiger Phänotyp für ca. 2 % aller Todesfälle in westlichen Nationen verantwortlich (Milewicz et al. 1996); am häufigsten wird die abdominelle Aorta betroffen, aber auch die thorakale Aorta zeigt häufig eine Tendenz zu Erweiterung mit Progression zum Aneurysma (Roman et al. 1989; Johnston et al. 1991). Risikokonstellationen wie Hypertonus, umweltbedingte Faktoren und eine genetische Disposition tragen zur Pathogenese dieser Aortenerkrankungen bei. Insbesondere bei thorakaler Affektion sind häufiger jüngere Patienten betroffen, wobei in 20 % der Fälle eine positive Familienanamnese als Hinweis auf eine genetische Prädisposition eruiert werden kann (Coady et al. 1999). Bei sorgfältiger diagnostischer Recherche lassen sich syndromische von nichtsyndromischen Erkrankungen differenzieren.

Syndromische Formen von Aortenpathologie

Marfan-Syndrom

Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine relativ häufige, aber unterdiagnostizierte autosomal-dominante Systemerkrankung des Bindegewebes, hervorgerufen durch heterozygote Mutationen des FBN1-Gens, welches das extrazelluläre Matrixprotein Fibrillin 1 kodiert (Dietz et al. 1991). Ein fehlerhaftes Fibrillin 1 ist verantwortlich für eine gestörte Elastizität der Mikrofilamente im Wandaufbau von Arterien, der Aorta, aber auch anderer Gewebe.
Bei einer geschätzten Prävalenz von 1/5000 zeigt sich eine breitgefächerte klinische Manifestation, die am Auge eine Linsendislokation mit sich bringt, eine Netzhautablösung und Glaukom hervorrufen kann, im Bereich des Skelettsystems zu Skoliose und Brustkorbdeformitäten und im Bereich der Haut und des Integuments zu Striae, Hernien, Duraektasie sowie Pneumothorax führen kann. Häufig sind Teile des Herzklappenapparates und der Aorta betroffen, mit progressiver Dilatation im Bereich der aszendierenden, aber auch der deszendierenden Aorta.
Die Diagnose des Marfan-Syndroms basiert auf einer Anzahl von klinischen Kriterien in Kombination von Haupt- und Nebenmanifestationen unterschiedlicher Organsysteme (Ghent-Nosologie) (De Paepe et al. 1996). Die wesentlichen Hauptkriterien sind die Ektopia lentis, eine Dilatation oder Dissektion der aszendierenden Aorta, die Duraektasie und eine von mehreren Manifestationen am Skelett. Insbesondere die Affektion der Aorta bei jungen Menschen ist pathognomonisch.
Die rechtzeitige Diagnose und prophylaktische chirurgische Behandlung kann die Lebenserwartung im Vergleich zum Spontanverlauf deutlich verbessern, der durch plötzliche Gefäßrupturen insbesondere der Aorta gekennzeichnet ist. Problematisch bei der klinischen Diagnose ist allerdings die hohe Variabilität des klinischen Phänotyps auch innerhalb von Familien. Mit der Erkenntnis von Mutationen auf dem FBN1-Gen lässt sich auch ein genetischer Test diagnostisch nutzen; innerhalb der letzten Jahre haben sich mehr als überwiegend 130 Missense-Mutationen finden lassen, die zu unterschiedlichen Veränderungen am Fibrillinprotein führen. Auch so genannte Nonsense- und Splicing-Mutationen wurden mit ähnlichen Effekten auf das Strukturprotein beschrieben. Nach wie vor sollte allerdings erst bei klinischem Verdacht eine Mutationssuche erfolgen, zumal es unmöglich erscheint, auf der Basis von Mutationen allein den klinischen Verlauf und die individuelle Prognose vorherzusagen.
Das FBN1-Gen kodiert Fibrillin 1, ein extrazelluläres, cysteinreiches Glykoprotein, das vom Stoffwechsel des TGF-β („transforming growth factor beta“) abhängt. Die so gebildeten Mikrofibrillen verstärken in Verbindung mit Elastin insbesondere die Arterienwand, bei gestörtem Metabolismus dieser Komponenten resultiert eine vererbte Bindegewebsschwäche, die unterschiedliche Organe betreffen kann. Je nach Einbeziehung des TGF-β-Rezeptors wird auch vom Marfan-Syndrom II oder MFS II gesprochen, einem Phänotyp, der allerdings dem klassischen Marfan-Syndrom sehr ähnlich ist. Therapeutisch bietet sich im Frühstadium nur eine Betablockade oder unter Umständen die Therapie mit Sartanen an; im fortgeschrittenen Stadium müssen insbesondere mit Blick auf die Prognose chirurgische Resektionen bei Aortenaneurysmen vorgenommen oder operative Maßnahmen bei Herzklappenfehlern ergriffen werden.

Loeys-Dietz-Syndrom

Eine seltene Differenzialdiagnose zum klassischen Marfan-Syndrom stellt das Loeys-Dietz-Syndrom dar, ein vor einigen Jahren beschriebenes autosomal dominantes aneurysmatisches Syndrom, das durch Hypertelorismus, Uvula bifida und arterielle Deformitäten mit Aneurysmabildung oder Dissektion charakterisiert ist (Loeys et al. 2005). Bei der Erstbeschreibung einer familiären Häufung fielen eine Craniosynostose, Arnold-Chiari-Typ-I-Malformation, eine Duraektasie sowie ossäre Deformitäten auf. In der gesamten arteriellen Strombahn können Aneurysmen oder Dissektionen auftreten. Patienten mit Loeys-Dietz-Syndrom haben gewisse Gemeinsamkeiten mit dem Marfan-Syndrom, lassen sich aber klinisch und vor allem genetisch unterscheiden, zumal die Gene, die die TGF-β-Rezeptoren kodieren (TGFBR1 und TGFBR2) als Kandidatengene verstanden werden. Die Dysregulation des TGF-β-Signalwegs erklärt die pathologischen Veränderungen beim Loeys-Dietz-Syndrom und damit das breit gefächerte Auftreten von pathologischen Veränderungen in unterschiedlichen Geweben. Mit Blick auf die manchmal schwierige klinische Differenzierung zwischen Marfan-Syndrom und Loeys-Dietz-Syndrom, kann die molekulargenetische Diagnostik hinsichtlich der Ursachenklärung hilfreich sein.

Arterial-Tortuosity-Syndrome

Das Arterial-Tortuosity-Syndrom (ATS) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Elongation der Arterien, Stenosebildung und Aneurysmaformation in großen Arterien infolge von instabilen elastischen Fasern in der Arterienwand entsteht. Parallel liegen hypermobile Gelenke, eine Arachnodaktylie sowie eine pathologisch dehnbare Haut vor. Homozygote Mutationen (Deletionen, Nonsense- und Missense-Mutationen) finden sich auf dem SLC2A10-Gen, die den Glukosetransporter GLUT10 kodieren. Ein Mangel an GLUT10 führt zu einer vermehrten Aktivität des TGF-β-Signalwegs, was in der Folge, neben den beschriebenen Gefäßstörungen, zu einer gestörten Glukosehomeostase führt.

Ehlers-Danlos-Syndrom

Bei den unterschiedlichen Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Bindegewebserkrankungen, die durch hypermobile Gelenke und hyperextensible Haut gekennzeichnet sind. Einige Formen des EDS betreffen auch das kardiovaskuläre System mit häufigen Aneurysmata und Dissektionen (vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV). Das klassische Ehlers-Danlos-Syndrom ist durch eine atrophische, zigarettenpapierähnliche Haut gekennzeichnet, mit häufig auftretenden Gelenkluxationen, ein klinisches Bild, was in vielen Fällen durch Mutationen an den Genen COL5A1 und COL5A2 zusammenhängt, die in erster Linie das Strukturprotein Kollagen kodieren. Ein fehlerhaftes Kollagen erklärt prinzipiell die unterschiedlichen phänotypischen Erscheinungen des Ehlers-Danlos-Syndroms. Beim vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (Typ IV) ist neben der Haut auch das Gefäßsystem primär betroffen; die Prognose ist aufgrund der häufig spontan auftretenden Gefäßrupturen bei aneurysmatischer Fehlbildung oder pathologischer Gefäßfragilität äußerst ungünstig. Der Typ IV wird am ehesten durch Mutationen auf dem Gen COL3A1 und COL1A1 erklärt. Darüber hinaus existiert ein Ehlers-Danlos-Syndrom vom vaskulären Typ als autosomal-rezessive Form des Ehlers-Danlos-Syndroms mit zusätzlichen Herzklappendefekten (Schwarze et al. 2004). Diese äußerst seltene Form des Ehlers-Danlos-Syndroms erklärt sich durch homozygote oder heterozygote Nonsense-Mutationen des COL1A2-Gens.

Cutis-Laxa-Syndrom

Die Cutis-laxa-Syndrome (CL) sind äußerst seltene Bindegewebserkrankungen, die sich klinisch in Lungenemphysemen, Dilatationen und Dissektionen der Aortenwurzel und urogenitale und okuläre Symptome manifestierten. Es existieren das autosomal-dominante Cutis-laxa-Syndrom (Szabo et al. 2006) und der Typ I des autosomal-rezessiven Cutis-laxa-Syndroms; beide sind durch genetische Defekte des Fibulin-4- und Fibulin-5-Proteins gekennzeichnet.

MASS-Phänotyp

Im Rahmen der Differenzialdiagnose des klassischen Marfan-Syndroms hat sich ein klinisches Bild herauskristallisiert, das nicht die international geltenden diagnostischen Kriterien des Marfan-Syndroms erfüllt, jedoch gewisse Ähnlichkeiten aufweist: der dominant vererbte Phänotyp des MASS-Syndroms (Mitralklappenprolaps, Myopie, Aortenektasie und unspezifische skelettale und kutane Zeichen). Offensichtlich bleibt dieses Krankheitsbild über viele Jahre stabil ohne Progression wie beim Marfan-Syndrom.

Shprintzen-Goldberg-Syndrom

Das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) ist durch eine Kraniosynostose-bestimmte Veränderung des Gesichtsschädels sowie eine Vielzahl von Skelettauffälligkeiten und zerebrale sowie peripher neurologische Auffälligkeiten gekennzeichnet. Auch schwere kardiale Veränderungen wie Mitralklappenprolaps und Aortenklappeninsuffizienz sind neben erheblichen Fehlbildungen der Halswirbel durch eine Osteopenie bekannt. Die genaue genetische Determinierung dieses schweren Krankheitsbildes ist nicht bekannt, was bereits häufig im Kindesalter zum Tode führt.

Kongenitale Arachnodaktylie

Bei der kongenitalen Arachnodaktylie handelt es sich um ein seltenes autosomal-dominantes Syndrom mit pathogenetischer Nähe zum Marfan-Syndrom. Zusätzliche klinische Zeichen sind verstümmelte Ohrmuscheln, eine Arachnodaktylie sowie kongenitale Gelenkkontrakturen und eine progressive Skoliose. Die kongenitale Arachnodaktylie wird durch Mutation am FBN2-Gen verursacht, das Fibrillin 2 kodiert und eine phänotypische Nähe zum Fibrillin-1-Defekt hat (Putnam et al. 2005). Die schweren Veränderungen führen häufig im Kleinkindesalter zum Tod infolge multipler kardiovaskulärer und gastrointestinaler Störungen.

Turner-Syndrom

Das Turner-Syndrom ist eine der häufigsten chromosomalen Störungen und wird durch den Verlust eines X-Chromosoms (45,X) verursacht. Die wichtigsten phänotypischen Charakteristika sind Kleinwüchsigkeit, Gonadendysgenesie, breit imponierender Nacken sowie unterdurchschnittlicher Intellekt mit häufigem Auftreten von renalen und kardiovaskulären Fehlbildungen. Relativ häufig werden eine bikuspidale Aortenklappe, eine Koarktation der Aorta oder auch thorakale Aneurysmen angetroffen. Eine Dilatation der Aortenwurzel befindet sich in 40 % der Patientinnen mit Turner-Syndrom mit unbekannter Auswirkung auf die Mortalität. Patientinnen mit Turner-Syndrom sollten regelmäßig echokardiographisch oder mittels Magnetresonanztomographie auf Progression der vaskulären Veränderungen untersucht werden.

Noonan-Syndrom

Das Noonan-Syndrom (NS) ist durch Kleinwuchs, kongenitale kardiale Defekte, Pectus carinatum oder Pectus excavatum, unterschiedlich ausgeartete Entwicklungsstörungen, Kryptorchismus und charakteristische Gesichtszüge charakterisiert. Daneben finden sich häufig assoziierte Gerinnungsstörungen und lymphatische Dysplasien. Kongenitale kardiale Störungen liegen in bis zu 80 % der Fälle vor, wobei eine Pulmonalklappenstenose bei 50 % der Patienten am häufigsten anzutreffen ist. Darüber hinaus finden sich Formen der hypertrophen Kardiomyopathie oder auch atriale und ventrikuläre Septumdefekte sowie in seltenen Fällen Aortenaneurysmen. Intellektuelle Fähigkeiten sind deutlich unterdurchschnittlich ausgeprägt und mit Strabismus, Sehstörungen und verschiedenen Formen von Nystagmus assoziiert. Während die Diagnose auf den klinischen Befunden beruht, sind genetische Mutationen in den Genen PTPN11, KRAS und SOS1 bei autosomal-dominanter Vererbung nachgewiesen worden.

Nichtsyndromische familiäre Formen von Aortenpathologie

Bikuspidale Aortenklappe

In vielen Fällen von Dilatation der Aorta ascendens findet sich eine bikuspidal angelegte Aortenklappe (BAV); eine BAV ist mit 1–2 % der Bevölkerung das häufigste angeborene Klappenvitium. Bei Patienten mit Dissektion der aszendierenden Aorta findet sich in 8 % der Fälle eine BAV. Histologisch lässt sich ein Abbau von Elastin und eine zystische Medianekrose oberhalb der Aortenklappe nachweisen (Nistri et al. 1999). Eine bikuspidale Aortenklappe tritt familiär gehäuft auf und findet sich in 9 % der Verwandten ersten Grades von einem Betroffenen. Die häufige Assoziation mit Dissektionen deutet auf einen gemeinsam zugrunde liegenden genetischen Defekt (Loscalo et al. 2007) hin bei allerdings inkompletter familiärer Penetranz der Mutationen auf den Genen NOTCH1 und KCNJ2. Linkage-Analysen lassen eine genetische Heterogenität mit Genloci auf den Chromosomen 18q, 5q und 13q vermuten.

Fibromuskuläre Dysplasie

Die fibromuskuläre Dysplasie (FMD) ist eine nicht arteriosklerotische vaskuläre Erkrankung, die jede Arterie betreffen kann, aber häufig in der A. renalis und in der A. carotis interna angetroffen wird. Die Hyperplasie der Mediaschicht führt zu dem klassischen Perlschnurphänomen mit Stenosen; allerdings können auch Makroaneurysmen und Dissektionen auftreten. Wegen der familiären Häufung wird eine genetische Ursache vermutet.

Persistierender Ductus arteriosus apertus mit Aortenaneurysma

Diese Konstellation wurde kürzlich im Rahmen eine Linkage-Analyse von einer familiären Häufung von thorakalen Aortenaneurysmen und von einer autosomal-rezessiven Form des offenen Ductus Botalli unterschieden und mit dem Chromosom 16p12 assoziiert. (Khau Van Kien et al. 2005) Das Kandidatengen ist MYH11, welches das Myosinschwerkettenprotein 11, ein kontraktives Protein der glatten Muskulatur kodiert (Zhu et al. 2006). Dieser strukturelle Defekt impliziert eine geringe Elastizität der Aorta, einen Verlust an glatten Muskelzellen und eine Elastolyse, die wiederum zur Entstehung von Aortenaneurysmen führt.

Familiäres thorakales Aortenaneurysma/Dissektion

Die thorakale Aortenwurzeldilatation/Dissektion (TAAD) zeigt gewöhnlich keinerlei oder nur minimale Systembeteiligung. Die Patienten sind in aller Regel unauffällig, entwickeln eine aneurysmatische Erweiterung der Aorta im Alter von ca. 57 Jahren und sind damit deutlich älter als Patienten mit Marfan-Syndrom, die ein Aneurysma im Alter von ca. 25 Jahren entwickeln (Coady et al. 1999). Die genetische Prädisposition ist ein wesentlicher ätiologischer Faktor, da 20 % der Patienten mit TAAD eine positive Familienanamnese bei autosomal-dominantem Erbgang mit geringer Penetranz aufweisen. Im Unterschied zum syndromischen Aneurysma der Aorta sind zugrunde liegende genetische Defekte noch nicht abschließend geklärt. Die infrage kommenden Gene umfassen Mutationen auf dem FBN1-Gen, TAAD1-Gen und dem FAA1-Gen. Erst kürzlich wurden Mutationen auf dem ACTA2-Gen identifiziert, das eng mit dem Stoffwechsel und der Aktivität der glatten Muskulatur interagiert.

Diagnostik und Therapie

Mit der Diagnose einer Aortenwurzeldilatation bei einem Patienten sollte eine sorgfältige Differenzialdiagnostik erfolgen, um syndromische Formen von Aortenpathologie nachzuweisen oder auszuschließen, zumal damit erhebliche Konsequenzen im Sinne einer genetischen Beratung für das Follow-Up und für die Therapie resultieren. Die Konsultation eines klinischen Genetikers empfiehlt sich; als Modell für das weitere Management hat sich das Marfan-Syndrom bewährt (Ades 2007).
Alle betroffenen Patienten sollten seriell echokardiographisch oder tomographisch (mit CT oder MRT) observiert werden, um eine relevante Progression der Aortenerkrankung auch bei asymptomatischem Verlauf festzustellen (Milewicz et al. 2005). Bei Patienten mit TGFBR1- und TGFBR2-Mutationen, vaskulärer Form des Ehlers-Danlos-Syndroms, familiärer TAAD, fibromuskulärer Dysplasie, Cutis-laxa- oder Arterial-Tortuosity-Syndrom sind kürzere Intervalle wegen der ungünstigen Prognose erforderlich. Die Intensität der Folgeuntersuchungen sollte anhand der vermuteten Progressionsraten festgelegt werden.
Alle Patienten sollten mit Betablockern und AT1-Rezeptorblockern nach Maßgabe des Blutdrucks mit dem Ziel behandelt werden, die natürliche Progression einzuschränken. Eine prophylaktische chirurgische Korrektur bei expandierender Aorta wird bei syndromischen Erkrankungen ab 4,5 cm diskutiert und jenseits von 5,5 cm empfohlen. Auch die Rate der Progression (>10 mm pro Jahr) und eine begleitende Klappeninsuffizienz können für eine frühzeitige operative Korrektur sprechen. Bei intakter Klappenfunktion sollten klappenerhaltende operative Verfahren zur Anwendung kommen, um eine lebenslange Antikoagulation zu vermeiden. Nach chirurgischer Korrektur (z. B. der Aortenwurzel) sollte in jährlichen Abständen die gesamte Aorta untersucht werden, um kritische Veränderungen auch an anderer Stelle aufzuspüren.
Bei Schwangerschaft einer betroffenen Patientin sollte eine erfahrene Geburtsklinik für Risikoschwangerschaften involviert werden. Das Risiko von aortalen Komplikationen ist abhängig vom Durchmesser des betroffenen Aortensegments vor einer Schwangerschaft und wird bei einem Durchmesser von weniger als 4 cm als gering betrachtet. Sollte bereits ein Durchmesser von 4,5 cm überschritten sein, sollte eine Korrekturoperation vor einer geplanten Schwangerschaft erfolgen. Besonderes Risiko für vaskuläre Komplikationen besteht bei Patienten mit Mutationen am TGFBR1- und -2-Gen; in diesem Fall sollte eine prophylaktische chirurgische Sanierung eines Aortensegments ab 4 cm Durchmesser vorgenommen werden (Loeys et al. 2005; Loeys et al. 2006). Bei Kindern und Jugendlichen mit bedrohlichen Aortenpathologien sollte ein optimaler Zeitpunkt gewählt werden, um zum einen das Rupturrisiko gering zu halten, zum anderen möglichst angesichts des weiteren Wachstums eine Zweitoperation zu vermeiden.

Ausblick

Innerhalb der letzten 15 Jahre hat sich die Kenntnis der genetischen Grundlage verschiedener Aortenerkrankungen deutlich erweitert. Neben dem klinischen diagnostischen Vorgehen sind heute molekulargenetische Testverfahren mit der Option einer akkuraten genetischen Festlegung zugänglich. Diese ist wiederum Grundlage für eine genetische Beratung und das weitere Management eines betroffenen Individuums. Mit dem besseren Verständnis der genetischen Grundlagen ist auch die Pathogenese verschiedener Aneurysmaformen und deren assoziierte strukturelle Defekte erforscht worden, die auf Störungen der extrazellulären Matrixbildung, des Zytokinsignalwegs und einem defekten kontraktilen Mechanismus der glatten Muskelzellen beruht.
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