Kongenitale und vererbte Erkrankungen der Aorta

Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine relativ häufige, aber unterdiagnostizierte autosomal-dominante Systemerkrankung des Bindegewebes, hervorgerufen durch heterozygote Mutationen des FBN1-Gens, welches das extrazelluläre Matrixprotein Fibrillin 1 kodiert (Dietz et al. 1991). Ein fehlerhaftes Fibrillin 1 ist verantwortlich für eine gestörte Elastizität der Mikrofilamente im Wandaufbau von Arterien, der Aorta, aber auch anderer Gewebe.

Bei einer geschätzten Prävalenz von 1/5000 zeigt sich eine breitgefächerte klinische Manifestation, die am Auge eine Linsendislokation mit sich bringt, eine Netzhautablösung und Glaukom hervorrufen kann, im Bereich des Skelettsystems zu Skoliose und Brustkorbdeformitäten und im Bereich der Haut und des Integuments zu Striae, Hernien, Duraektasie sowie Pneumothorax führen kann. Häufig sind Teile des Herzklappenapparates und der Aorta betroffen, mit progressiver Dilatation im Bereich der aszendierenden, aber auch der deszendierenden Aorta.

Die Diagnose des Marfan-Syndroms basiert auf einer Anzahl von klinischen Kriterien in Kombination von Haupt- und Nebenmanifestationen unterschiedlicher Organsysteme (Ghent-Nosologie) (De Paepe et al. 1996). Die wesentlichen Hauptkriterien sind die Ektopia lentis, eine Dilatation oder Dissektion der aszendierenden Aorta, die Duraektasie und eine von mehreren Manifestationen am Skelett. Insbesondere die Affektion der Aorta bei jungen Menschen ist pathognomonisch.

Eine seltene Differenzialdiagnose zum klassischen Marfan-Syndrom stellt das Loeys-Dietz-Syndrom dar, ein vor einigen Jahren beschriebenes autosomal dominantes aneurysmatisches Syndrom, das durch Hypertelorismus, Uvula bifida und arterielle Deformitäten mit Aneurysmabildung oder Dissektion charakterisiert ist (Loeys et al. 2005). Bei der Erstbeschreibung einer familiären Häufung fielen eine Craniosynostose, Arnold-Chiari-Typ-I-Malformation, eine Duraektasie sowie ossäre Deformitäten auf. In der gesamten arteriellen Strombahn können Aneurysmen oder Dissektionen auftreten. Patienten mit Loeys-Dietz-Syndrom haben gewisse Gemeinsamkeiten mit dem Marfan-Syndrom, lassen sich aber klinisch und vor allem genetisch unterscheiden, zumal die Gene, die die TGF-β-Rezeptoren kodieren (TGFBR1 und TGFBR2) als Kandidatengene verstanden werden. Die Dysregulation des TGF-β-Signalwegs erklärt die pathologischen Veränderungen beim Loeys-Dietz-Syndrom und damit das breit gefächerte Auftreten von pathologischen Veränderungen in unterschiedlichen Geweben. Mit Blick auf die manchmal schwierige klinische Differenzierung zwischen Marfan-Syndrom und Loeys-Dietz-Syndrom, kann die molekulargenetische Diagnostik hinsichtlich der Ursachenklärung hilfreich sein.

Das Arterial-Tortuosity-Syndrom (ATS) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Elongation der Arterien, Stenosebildung und Aneurysmaformation in großen Arterien infolge von instabilen elastischen Fasern in der Arterienwand entsteht. Parallel liegen hypermobile Gelenke, eine Arachnodaktylie sowie eine pathologisch dehnbare Haut vor. Homozygote Mutationen (Deletionen, Nonsense- und Missense-Mutationen) finden sich auf dem SLC2A10-Gen, die den Glukosetransporter GLUT10 kodieren. Ein Mangel an GLUT10 führt zu einer vermehrten Aktivität des TGF-β-Signalwegs, was in der Folge, neben den beschriebenen Gefäßstörungen, zu einer gestörten Glukosehomeostase führt.

Bei den unterschiedlichen Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Bindegewebserkrankungen, die durch hypermobile Gelenke und hyperextensible Haut gekennzeichnet sind. Einige Formen des EDS betreffen auch das kardiovaskuläre System mit häufigen Aneurysmata und Dissektionen (vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV). Das klassische Ehlers-Danlos-Syndrom ist durch eine atrophische, zigarettenpapierähnliche Haut gekennzeichnet, mit häufig auftretenden Gelenkluxationen, ein klinisches Bild, was in vielen Fällen durch Mutationen an den Genen COL5A1 und COL5A2 zusammenhängt, die in erster Linie das Strukturprotein Kollagen kodieren. Ein fehlerhaftes Kollagen erklärt prinzipiell die unterschiedlichen phänotypischen Erscheinungen des Ehlers-Danlos-Syndroms. Beim vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (Typ IV) ist neben der Haut auch das Gefäßsystem primär betroffen; die Prognose ist aufgrund der häufig spontan auftretenden Gefäßrupturen bei aneurysmatischer Fehlbildung oder pathologischer Gefäßfragilität äußerst ungünstig. Der Typ IV wird am ehesten durch Mutationen auf dem Gen COL3A1 und COL1A1 erklärt. Darüber hinaus existiert ein Ehlers-Danlos-Syndrom vom vaskulären Typ als autosomal-rezessive Form des Ehlers-Danlos-Syndroms mit zusätzlichen Herzklappendefekten (Schwarze et al. 2004). Diese äußerst seltene Form des Ehlers-Danlos-Syndroms erklärt sich durch homozygote oder heterozygote Nonsense-Mutationen des COL1A2-Gens.

Die Cutis-laxa-Syndrome (CL) sind äußerst seltene Bindegewebserkrankungen, die sich klinisch in Lungenemphysemen, Dilatationen und Dissektionen der Aortenwurzel und urogenitale und okuläre Symptome manifestierten. Es existieren das autosomal-dominante Cutis-laxa-Syndrom (Szabo et al. 2006) und der Typ I des autosomal-rezessiven Cutis-laxa-Syndroms; beide sind durch genetische Defekte des Fibulin-4- und Fibulin-5-Proteins gekennzeichnet.

Im Rahmen der Differenzialdiagnose des klassischen Marfan-Syndroms hat sich ein klinisches Bild herauskristallisiert, das nicht die international geltenden diagnostischen Kriterien des Marfan-Syndroms erfüllt, jedoch gewisse Ähnlichkeiten aufweist: der dominant vererbte Phänotyp des MASS-Syndroms (Mitralklappenprolaps, Myopie, Aortenektasie und unspezifische skelettale und kutane Zeichen). Offensichtlich bleibt dieses Krankheitsbild über viele Jahre stabil ohne Progression wie beim Marfan-Syndrom.

Das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) ist durch eine Kraniosynostose-bestimmte Veränderung des Gesichtsschädels sowie eine Vielzahl von Skelettauffälligkeiten und zerebrale sowie peripher neurologische Auffälligkeiten gekennzeichnet. Auch schwere kardiale Veränderungen wie Mitralklappenprolaps und Aortenklappeninsuffizienz sind neben erheblichen Fehlbildungen der Halswirbel durch eine Osteopenie bekannt. Die genaue genetische Determinierung dieses schweren Krankheitsbildes ist nicht bekannt, was bereits häufig im Kindesalter zum Tode führt.

Bei der kongenitalen Arachnodaktylie handelt es sich um ein seltenes autosomal-dominantes Syndrom mit pathogenetischer Nähe zum Marfan-Syndrom. Zusätzliche klinische Zeichen sind verstümmelte Ohrmuscheln, eine Arachnodaktylie sowie kongenitale Gelenkkontrakturen und eine progressive Skoliose. Die kongenitale Arachnodaktylie wird durch Mutation am FBN2-Gen verursacht, das Fibrillin 2 kodiert und eine phänotypische Nähe zum Fibrillin-1-Defekt hat (Putnam et al. 2005). Die schweren Veränderungen führen häufig im Kleinkindesalter zum Tod infolge multipler kardiovaskulärer und gastrointestinaler Störungen.

Das Turner-Syndrom ist eine der häufigsten chromosomalen Störungen und wird durch den Verlust eines X-Chromosoms (45,X) verursacht. Die wichtigsten phänotypischen Charakteristika sind Kleinwüchsigkeit, Gonadendysgenesie, breit imponierender Nacken sowie unterdurchschnittlicher Intellekt mit häufigem Auftreten von renalen und kardiovaskulären Fehlbildungen. Relativ häufig werden eine bikuspidale Aortenklappe, eine Koarktation der Aorta oder auch thorakale Aneurysmen angetroffen. Eine Dilatation der Aortenwurzel befindet sich in 40 % der Patientinnen mit Turner-Syndrom mit unbekannter Auswirkung auf die Mortalität. Patientinnen mit Turner-Syndrom sollten regelmäßig echokardiographisch oder mittels Magnetresonanztomographie auf Progression der vaskulären Veränderungen untersucht werden.

Das Noonan-Syndrom (NS) ist durch Kleinwuchs, kongenitale kardiale Defekte, Pectus carinatum oder Pectus excavatum, unterschiedlich ausgeartete Entwicklungsstörungen, Kryptorchismus und charakteristische Gesichtszüge charakterisiert. Daneben finden sich häufig assoziierte Gerinnungsstörungen und lymphatische Dysplasien. Kongenitale kardiale Störungen liegen in bis zu 80 % der Fälle vor, wobei eine Pulmonalklappenstenose bei 50 % der Patienten am häufigsten anzutreffen ist. Darüber hinaus finden sich Formen der hypertrophen Kardiomyopathie oder auch atriale und ventrikuläre Septumdefekte sowie in seltenen Fällen Aortenaneurysmen. Intellektuelle Fähigkeiten sind deutlich unterdurchschnittlich ausgeprägt und mit Strabismus, Sehstörungen und verschiedenen Formen von Nystagmus assoziiert. Während die Diagnose auf den klinischen Befunden beruht, sind genetische Mutationen in den Genen PTPN11, KRAS und SOS1 bei autosomal-dominanter Vererbung nachgewiesen worden.

In vielen Fällen von Dilatation der Aorta ascendens findet sich eine bikuspidal angelegte Aortenklappe (BAV); eine BAV ist mit 1–2 % der Bevölkerung das häufigste angeborene Klappenvitium. Bei Patienten mit Dissektion der aszendierenden Aorta findet sich in 8 % der Fälle eine BAV. Histologisch lässt sich ein Abbau von Elastin und eine zystische Medianekrose oberhalb der Aortenklappe nachweisen (Nistri et al. 1999). Eine bikuspidale Aortenklappe tritt familiär gehäuft auf und findet sich in 9 % der Verwandten ersten Grades von einem Betroffenen. Die häufige Assoziation mit Dissektionen deutet auf einen gemeinsam zugrunde liegenden genetischen Defekt (Loscalo et al. 2007) hin bei allerdings inkompletter familiärer Penetranz der Mutationen auf den Genen NOTCH1 und KCNJ2. Linkage-Analysen lassen eine genetische Heterogenität mit Genloci auf den Chromosomen 18q, 5q und 13q vermuten.

Die fibromuskuläre Dysplasie (FMD) ist eine nicht arteriosklerotische vaskuläre Erkrankung, die jede Arterie betreffen kann, aber häufig in der A. renalis und in der A. carotis interna angetroffen wird. Die Hyperplasie der Mediaschicht führt zu dem klassischen Perlschnurphänomen mit Stenosen; allerdings können auch Makroaneurysmen und Dissektionen auftreten. Wegen der familiären Häufung wird eine genetische Ursache vermutet.

Diese Konstellation wurde kürzlich im Rahmen eine Linkage-Analyse von einer familiären Häufung von thorakalen Aortenaneurysmen und von einer autosomal-rezessiven Form des offenen Ductus Botalli unterschieden und mit dem Chromosom 16p12 assoziiert. (Khau Van Kien et al. 2005) Das Kandidatengen ist MYH11, welches das Myosinschwerkettenprotein 11, ein kontraktives Protein der glatten Muskulatur kodiert (Zhu et al. 2006). Dieser strukturelle Defekt impliziert eine geringe Elastizität der Aorta, einen Verlust an glatten Muskelzellen und eine Elastolyse, die wiederum zur Entstehung von Aortenaneurysmen führt.

Die thorakale Aortenwurzeldilatation/Dissektion (TAAD) zeigt gewöhnlich keinerlei oder nur minimale Systembeteiligung. Die Patienten sind in aller Regel unauffällig, entwickeln eine aneurysmatische Erweiterung der Aorta im Alter von ca. 57 Jahren und sind damit deutlich älter als Patienten mit Marfan-Syndrom, die ein Aneurysma im Alter von ca. 25 Jahren entwickeln (Coady et al. 1999). Die genetische Prädisposition ist ein wesentlicher ätiologischer Faktor, da 20 % der Patienten mit TAAD eine positive Familienanamnese bei autosomal-dominantem Erbgang mit geringer Penetranz aufweisen. Im Unterschied zum syndromischen Aneurysma der Aorta sind zugrunde liegende genetische Defekte noch nicht abschließend geklärt. Die infrage kommenden Gene umfassen Mutationen auf dem FBN1-Gen, TAAD1-Gen und dem FAA1-Gen. Erst kürzlich wurden Mutationen auf dem ACTA2-Gen identifiziert, das eng mit dem Stoffwechsel und der Aktivität der glatten Muskulatur interagiert.