DGIM Innere Medizin
Autoren
Kirsten de Groot

Kryoglobulinämische Vaskulitis

Die kryoglobulinämische Vaskulitis ist eine immunkomplexvermittelte systemische Kleingefäßvaskulitis, bei der kryoglobulinhaltige Immunkomplexe in Gefäßwänden von Kapillaren, Venolen und Arteriolen präzipitieren und entzündliche Affektionen verursachen. Die klinische Krankheitsausprägung kann sehr variabel sein und von milden Symptomen einer Hautpurpura und Arthralgien bis zu einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild mit großflächigen schmerzhaften Hautulzerationen und Nierenversagen reichen. Die Diagnostik basiert u. a. auf dem Nachweis von Kryoglobulinen im Serum. Das Prinzip der Therapie sekundärer kryoglobulinämischer Vaskulitiden liegt vornehmlich in der Behandlung der Grunderkrankung, wie einer antiviralen Therapie bei Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis. Patienten mit kryoglobulinämischer Vaskulitis haben eine reduzierte Überlebensprognose.

Definition und Klassifikation

Kryglobulinämien können in Abhängigkeit ihrer Immunglobulinzusammensetzung unterschiedliche klinische Manifestationen auslösen. Zu den Kryglobulinämien gehört nach der Definition der revidierten Fassung der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz von 2012 die kryoglobulinämische Vaskulitis, eine immunkomplexvermittelte systemische Kleingefäßvaskulitis (Jennette et al. 2013). Im Serum nachweisbare kryoglobulinhaltige Immunkomplexe präzipitieren in Gefäßwänden von Kapillaren, Venolen und Arteriolen und verursachen entzündliche Affektionen v. a. der Haut, der Glomeruli und des peripheren Nervensystems. Sie gelten als idiopathisch, wenn keine zugrundeliegende Erkrankung festgestellt werden kann oder als sekundär, wenn sie mit einer malignen oder entzündlichen Systemerkrankung assoziiert ist.
Für die kryoglobulinämische Vaskulitis existieren vorläufige Klassifikationskriterien (De Vita et al. 2011), die nicht an größeren Patientenkohorten prospektiv validiert wurden (Tab. 1) (Damoiseaux 2014).
Tab. 1
Klassifikation der kryoglobulinämischen Vaskulitis (nach (De Vita et al. 2011))
1. Patientenfragebogen (mindestens zwei der drei Fragen müssen positiv beantwortet werden):
- Traten bei Ihnen einmalig oder häufiger kleine rote Hautflecken auf, insbesondere an den Beinen?
- Hatten Sie an den Beinen jemals rote Flecken, die sich im Verlauf bräunlich verfärbt haben?
- Hat Ihr Arzt Ihnen jemals gesagt, ob Sie eine Virushepatitis haben?
2. Klinik (mindestens drei der vier Merkmale müssen aktuell oder früher positiv sein):
Allgemeinsymptome:
- Müdigkeit
- Subfebrile Temperatur (37–37,9 °C, >10 Tage, keine andere Ursache)
- Fieber (>38 °C, keine andere Ursache)
Gelenkmanifestation:
- Arthritis und/oder Arthralgien
Gefäßbeteiligung:
- Purpura
- Hautulzera
- Nekrotisierende Vaskulitis
Neurologische Manifestation:
- Hirnnervenbeteiligung
- ZNS-Vaskulitis
3. Labor (mindestens zwei der drei Merkmale müssen positiv sein):
- Serum-C4 reduziert
- Positiver Rheumafaktor
- M-Gradient in der Serumelektrophorese
Klassifikation als kryoglobulinämische Vaskultis bei Nachweis von Kryoglobulinen im Serum (zweimal im Abstand von ≥12 Wochen) und wenn mindestens zwei von drei der Kriterien (Fragebogen, Klinik, Labor) erfüllt sind

Pathophysiologie

Kryoglobuline sind Immunglobuline, die bei Kälteexposition reversibel aus dem Serum ausfallen. Gemäß ihres Immunglobulingehalts werden drei verschiedene Typen unterschieden:
  • Typ 1: ausschließlich monoklonale Immunglobuline (z. B. bei Plasmozytom)
  • Typ 2: gemischt monoklonale (meist IgM) und polyklonale (meist IgG) Immunglobuline (z. B. bei Hepatitis C und essentieller Kryoglobulinämie), sie machen knapp 60 % aller Kryoglobuline aus
  • Typ 3: ausschließlich polyklonale Immunglobuline (z. B. bei Kollagenosen, rheumatoider Arthritis, Lymphomen, Hepatitis C), sie stellen 30 % aller Kryoglobuline dar.
Die Typen 2 und 3 werden auch gemischte Kryoglobulinämien bezeichnet, die IgM-Fraktion verursacht jeweils Rheumafaktoraktivität. Darüber hinaus können Kryoglobuline auch andere Serumproteine wie Komplementproteine, Fibronektin, Lipoproteine, C-reaktives Protein sowie bakterielle oder virale Antigene (z. B. Hepatitis-C-Virus) enthalten.
Kryoglobuline können als Folge einer chronischen Stimulation und/oder Expansion von B-Zellen entstehen. Hepatitis-C-Viren (HCV) sind hepatotrop, aber auch lymphotrop. Es wird daher heute postuliert, dass eine chronische HCV-Infektion des lymphatischen Gewebes zu einer poly- und oligoklonalen B-Zellproliferation, zum Teil bis hin zur Entwicklung eines B-Zelllymphoms führt. Die klonal expandierenden B-Zellen produzieren monoklonales IgM, das Anti-HCV-Core-IgG und auch HCV-RNA bindet und so zur Bildung von Kryopräzipitaten führt (Sansonno et al. 2003). Eine Hepatitis C ist die mit Abstand häufigste Ursache (ca. 80 %) einer kryoglobulinämischen Vaskulitis.
Bei Lymphomen und beim multiplen Myelom entstehen die Kryoglobuline als Folge einer monoklonalen B-Zellexpansion.

Epidemiologie

Die genaue Prävalenz und Inzidenz der kryoglobulinämischen Vaskulitis ist unbekannt, da in den bekannten prospektiven Vaskulitisregistern die kryoglobulinämische Vaskulitis nicht als eigene Entität erfasst wurde und die Sensitivität der zur Kryoglobulinbestimmung eingesetzten Methode variiert. Je nach geographischer Region und damit Prävalenz der Hepatitis C liegt bei der überwiegenden Mehrzahl (>80 %) der Patienten mit kryoglobulinämische Vaskulitis eine Hepatitis-C-Virusinfektion vor (Ferri et al. 1993). Umgekehrt können bei bis zu über 50 % aller Patienten mit HCV-Infektion Kryoglobuline nachgewiesen werden. Jedoch weisen nicht alle Patienten Symptome einer Kryoglobulinämie auf. Die Prävalenzen der kryoglobulinämischen Vaskulitis bei Patienten mit HCV-Infektion und die Prävalenz der kryoglobulinämischen Vaskulitis allgemein sind in mediterranen Ländern deutlich höher als in Nord- und Mitteleuropa (Ramos-Casals et al. 2011).

Klinik

Die typischen Manifestationen einer kryoglobulinämischen Vaskulitis (Ferri et al. 2004) sind:
  • Purpura der Haut, konfluierende, nicht wegdrückbare Petechien, oft ulzerierend als Ausdruck einer leukozytoklastischen Hautvaskulitis (Abb. 1), mit akralem Raynaud-Phänomen und ggf. mit akralen Perfusionsstörungen und Ulzera der Finger- und Zehenspitzen (Abb. 2)
  • Abgeschlagenheit, B-Symptomatik, Arthralgien, eher selten mit manifesten, radiologisch nicht erosiven Arthritiden
  • Akrodistal betonte, symmetrische , meist schmerzhafte sensomotorische Polyneuropathie, sehr selten ZNS-Vaskulitis
  • Oft jahrelang asymptomatisches nephritisches Syndrom mit Proteinurie und glomerulärer Mikrohämaturie, im Verlauf meist langsam, selten rapid progrediente Niereninsuffizienz bei membranoproliferativer Glomerulonephritis (Abb. 3)
  • Hyperviskositätssyndrom mit Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen, Epistaxis, akutes Nierenversagen durch intratubuläre Kryoglobulinpräzipitationen.
Die klinische Krankheitsausprägung kann sehr variabel sein und von milden Symptomen einer Hautpurpura und Arthralgien bis zu einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild mit großflächigen schmerzhaften Hautulzerationen und Nierenversagen infolge einer rapid progressiven Glomerulonephritis reichen.

Diagnostik

Labor
Nachweis von Kryoglobulinen im Serum mittels Inkubation und Zentrifugation bei 37 °C und anschließender Kryopräzipitation bei 4 °C, Messung des Kryokrits und Typisierung mittels Immunfixation. Zusätzlich: Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Blutbild, Kreatinin, glomeruläre Filtrationsrate (GFR), Urinsediment, Leberwerte, Eiweißelektrophorese, IgM-Rheumafaktor, Komplement (hier vor allem C4-Komplement vermindert), Hepatitis-B- und -C-Serologie.
Zum differenzialdiagnostischen Ausschluss anderer Vaskulitiden oder entzündlicher Systemerkrankungen: antinukleäre Antikörper (ANA), antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), ggf. Blutkulturen.
Bildgebende Verfahren
Röntgen des Thorax, Sonographie des Abdomens (vor allem der Leber).
Histopathologie
Hautbiopsie: Nachweis einer leukozytoklastischen Vaskulitis kleiner Hautgefäße.
Nierenbiopsie: Nachweis einer membranoproliferativen Glomerulonephritis mit endokapillärer und mesangialer Zellproliferation sowie immunhistochemischer Nachweis von IgM und C3-Komplement entlang der glomerulären Basalmembran.

Differenzialdiagnostik

Ausschluss anderer Kleingefäßvaskulitiden, vor allem der ANCA-assoziierten, sowie anderer entzündlicher Systemerkrankungen, vor allem Kollagenosen, rheumatoide Arthritis, infektiöse Endokarditis.

Therapie

Das Prinzip der Therapie sekundärer kryoglobulinämischer Vaskulitiden liegt vornehmlich in der Behandlung der Grunderkrankung.
Gemäß der kürzlich publizierten Konsensusempfehlungen (Pietrogrande et al. 2011) wird für alle Patienten mit Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis zunächst eine antivirale Behandlung mit Peginterferon α-2a oder α-2b (1–1,5 mg/kg KG/Woche) und Ribavirin (800–1000 mg/Tag) empfohlen. Bei schwerer Vaskulitis, Glomerulonephritis oder Polyneuropathie soll die antivirale Behandlung um eine Plasmapheresebehandlung und die Gabe von Rituximab erweitert werden. Eine Gabe von Glukokortikoiden erscheint nur akut und zeitlich befristet bei einer sehr schweren Krankheitsausprägung sinnvoll.
Nach Einzug der oralen Proteaseinhibitoren in die Therapie der Hepatitis C liegen erste Erfahrungsberichte für eine Kombinationstherapie der Hepatitis-C-assoziierten Kryoglobulinämien mit pegyliertem Interferon α, Ribavirin und Boceprevir oder Teloprevir vor (Saadoun et al. 2014). Patienten mit bedrohlicher Polyneuropathie oder Nierenbeteiligung erhielten 4× 375 mg/m2 Rituximab vor Beginn der antiviralen Therapie. Die Rate an kompletten Remissionen und Virusfreiheit war unter dieser Kombination größer als in allein mit pegyliertem Interferon α und Ribavirin behandelten Kohorten, aber um den Preis gehäufter Nebenwirkungen (vor allem Zytopenien, Infekte und Fatigue). Die Ergebnisse kontrollierter Studien bleiben abzuwarten.
Neue therapeutische Ansätze bestehen in der Anwendung von Tyrosinkinasehemmern (Imatinib) und Interleukin-2 s.c. (Saadoun et al. 2011) bei Rituximab-refraktärer Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis.

Verlauf und Prognose

Patienten mit kryoglobulinämischer Vaskulitis haben eine schlechtere Überlebensprognose als alters- und geschlechtsgematchte gesunde Personen (10-Jahresüberlebensrate ca. 65 % für gemischte kryoglubulinämische Vaskulitis). Die häufigsten Todesursachen sind Infektion, terminales Leberversagen und eine Nierenbeteiligung. Eine immunsuppressive Therapie, Hautulzera und eine Niereninsuffizienz sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert, weiterhin sind männliches Geschlecht und Alter >60 Jahre bei Erstmanifestation prognostisch ungünstige Prädiktoren (Landau et al. 2010). Als prognostisch günstig gilt ein Abfall der HCV-Last um mehr als zwei Log10-Stufen unter antiviraler Therapie.
Im Langzeitverlauf besteht für Patienten mit Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis ein etwa dreifach erhöhtes Risiko eines B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (Terrier et al. 2012).
Literatur
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