Kryoglobulinämische Vaskulitis

Kryglobulinämien können in Abhängigkeit ihrer Immunglobulinzusammensetzung unterschiedliche klinische Manifestationen auslösen. Zu den Kryglobulinämien gehört nach der Definition der revidierten Fassung der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz von 2012 die kryoglobulinämische Vaskulitis, eine immunkomplexvermittelte systemische Kleingefäßvaskulitis (Jennette et al. 2013). Im Serum nachweisbare kryoglobulinhaltige Immunkomplexe präzipitieren in Gefäßwänden von Kapillaren, Venolen und Arteriolen und verursachen entzündliche Affektionen v. a. der Haut, der Glomeruli und des peripheren Nervensystems. Sie gelten als idiopathisch, wenn keine zugrundeliegende Erkrankung festgestellt werden kann oder als sekundär, wenn sie mit einer malignen oder entzündlichen Systemerkrankung assoziiert ist.

Für die kryoglobulinämische Vaskulitis existieren vorläufige Klassifikationskriterien (De Vita et al. 2011), die nicht an größeren Patientenkohorten prospektiv validiert wurden (Tab. 1) (Damoiseaux 2014).

Kryoglobuline sind Immunglobuline, die bei Kälteexposition reversibel aus dem Serum ausfallen. Gemäß ihres Immunglobulingehalts werden drei verschiedene Typen unterschieden:

Die Typen 2 und 3 werden auch gemischte Kryoglobulinämien bezeichnet, die IgM-Fraktion verursacht jeweils Rheumafaktoraktivität. Darüber hinaus können Kryoglobuline auch andere Serumproteine wie Komplementproteine, Fibronektin, Lipoproteine, C-reaktives Protein sowie bakterielle oder virale Antigene (z. B. Hepatitis-C-Virus) enthalten.

Kryoglobuline können als Folge einer chronischen Stimulation und/oder Expansion von B-Zellen entstehen. Hepatitis-C-Viren (HCV) sind hepatotrop, aber auch lymphotrop. Es wird daher heute postuliert, dass eine chronische HCV-Infektion des lymphatischen Gewebes zu einer poly- und oligoklonalen B-Zellproliferation, zum Teil bis hin zur Entwicklung eines B-Zelllymphoms führt. Die klonal expandierenden B-Zellen produzieren monoklonales IgM, das Anti-HCV-Core-IgG und auch HCV-RNA bindet und so zur Bildung von Kryopräzipitaten führt (Sansonno et al. 2003). Eine Hepatitis C ist die mit Abstand häufigste Ursache (ca. 80 %) einer kryoglobulinämischen Vaskulitis.

Bei Lymphomen und beim multiplen Myelom entstehen die Kryoglobuline als Folge einer monoklonalen B-Zellexpansion.

Die genaue Prävalenz und Inzidenz der kryoglobulinämischen Vaskulitis ist unbekannt, da in den bekannten prospektiven Vaskulitisregistern die kryoglobulinämische Vaskulitis nicht als eigene Entität erfasst wurde und die Sensitivität der zur Kryoglobulinbestimmung eingesetzten Methode variiert. Je nach geographischer Region und damit Prävalenz der Hepatitis C liegt bei der überwiegenden Mehrzahl (>80 %) der Patienten mit kryoglobulinämische Vaskulitis eine Hepatitis-C-Virusinfektion vor (Ferri et al. 1993). Umgekehrt können bei bis zu über 50 % aller Patienten mit HCV-Infektion Kryoglobuline nachgewiesen werden. Jedoch weisen nicht alle Patienten Symptome einer Kryoglobulinämie auf. Die Prävalenzen der kryoglobulinämischen Vaskulitis bei Patienten mit HCV-Infektion und die Prävalenz der kryoglobulinämischen Vaskulitis allgemein sind in mediterranen Ländern deutlich höher als in Nord- und Mitteleuropa (Ramos-Casals et al. 2011).

Die typischen Manifestationen einer kryoglobulinämischen Vaskulitis (Ferri et al. 2004) sind:

Die klinische Krankheitsausprägung kann sehr variabel sein und von milden Symptomen einer Hautpurpura und Arthralgien bis zu einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild mit großflächigen schmerzhaften Hautulzerationen und Nierenversagen infolge einer rapid progressiven Glomerulonephritis reichen.

Ausschluss anderer Kleingefäßvaskulitiden, vor allem der ANCA-assoziierten, sowie anderer entzündlicher Systemerkrankungen, vor allem Kollagenosen, rheumatoide Arthritis, infektiöse Endokarditis.

Das Prinzip der Therapie sekundärer kryoglobulinämischer Vaskulitiden liegt vornehmlich in der Behandlung der Grunderkrankung.

Gemäß der kürzlich publizierten Konsensusempfehlungen (Pietrogrande et al. 2011) wird für alle Patienten mit Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis zunächst eine antivirale Behandlung mit Peginterferon α-2a oder α-2b (1–1,5 mg/kg KG/Woche) und Ribavirin (800–1000 mg/Tag) empfohlen. Bei schwerer Vaskulitis, Glomerulonephritis oder Polyneuropathie soll die antivirale Behandlung um eine Plasmapheresebehandlung und die Gabe von Rituximab erweitert werden. Eine Gabe von Glukokortikoiden erscheint nur akut und zeitlich befristet bei einer sehr schweren Krankheitsausprägung sinnvoll.

Nach Einzug der oralen Proteaseinhibitoren in die Therapie der Hepatitis C liegen erste Erfahrungsberichte für eine Kombinationstherapie der Hepatitis-C-assoziierten Kryoglobulinämien mit pegyliertem Interferon α, Ribavirin und Boceprevir oder Teloprevir vor (Saadoun et al. 2014). Patienten mit bedrohlicher Polyneuropathie oder Nierenbeteiligung erhielten 4× 375 mg/m² Rituximab vor Beginn der antiviralen Therapie. Die Rate an kompletten Remissionen und Virusfreiheit war unter dieser Kombination größer als in allein mit pegyliertem Interferon α und Ribavirin behandelten Kohorten, aber um den Preis gehäufter Nebenwirkungen (vor allem Zytopenien, Infekte und Fatigue). Die Ergebnisse kontrollierter Studien bleiben abzuwarten.

Neue therapeutische Ansätze bestehen in der Anwendung von Tyrosinkinasehemmern (Imatinib) und Interleukin-2 s.c. (Saadoun et al. 2011) bei Rituximab-refraktärer Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis.

Patienten mit kryoglobulinämischer Vaskulitis haben eine schlechtere Überlebensprognose als alters- und geschlechtsgematchte gesunde Personen (10-Jahresüberlebensrate ca. 65 % für gemischte kryoglubulinämische Vaskulitis). Die häufigsten Todesursachen sind Infektion, terminales Leberversagen und eine Nierenbeteiligung. Eine immunsuppressive Therapie, Hautulzera und eine Niereninsuffizienz sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert, weiterhin sind männliches Geschlecht und Alter >60 Jahre bei Erstmanifestation prognostisch ungünstige Prädiktoren (Landau et al. 2010). Als prognostisch günstig gilt ein Abfall der HCV-Last um mehr als zwei Log10-Stufen unter antiviraler Therapie.

Im Langzeitverlauf besteht für Patienten mit Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis ein etwa dreifach erhöhtes Risiko eines B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (Terrier et al. 2012).