DGIM Innere Medizin
Autoren
Max Schlaak und Cornelia Mauch

Kutanes neuroendokrines Karzinom (Merkelzellkarzinom)

Das Merkelzellkarzinom ist ein seltener, primär kutaner, aggressiver Hauttumor. Der bedeutendste immunhistochemische Marker zur Diagnostik des Merkelzellkarzinoms ist das Zytokeratin 20. Merkelzellkarzinome imponieren klinisch als rötliche bis bläulich-violette Knoten und Tumoren mit weicher Konsistenz, die typischerweise schnell und symptomlos wachsen. Zu Beginn der Diagnostik steht die Probebiopsie und Exzision des Tumors, inkl. Exzision des Wächterlymphknotens. Zusätzlich sollten radiologische Untersuchungen durchgeführt werden. Merkelzellkarzinome sind strahlensensible Tumoren. Häufig werden Kombinationstherapien aus zwei oder drei Chemotherapeutika verwendet.

Definition

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, primär kutaner, aggressiver Hauttumor. Die erste Beschreibung erfolgte 1972 durch Cyril Toker als „trabekuläres Karzinom der Haut“ (Toker 1972). Die malignen Zellen teilen viele Eigenschaften mit den Merkelzellen der Haut. Der genaue Ursprung der Tumorzellen ist derzeit jedoch nicht eindeutig. Neue Erkenntnisse weisen darauf hin, dass sie von epidermalen Stammzellen abstammen (Tilling und Moll 2012). In einer signifikanten Zahl von Merkelzellkarzinomen konnten zuletzt Marker von Vorläufer-B-Zellen (TDT und PAX5) nachgewiesen werden (Zur Hausen et al. 2013). Der bedeutendste immunhistochemische Marker zur Diagnostik des Merkelzellkarzinoms ist das Zytokeratin 20 (CK20) (Moll und Moll 1992). Weitere umfassende immunhistochemische Färbungen werden zur Abgrenzung gegenüber anderen malignen Erkrankungen durchgeführt.
In Deutschland liegt eine zuletzt 2012 aktualisierte Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung des Merkelzellkarzinoms vor (Becker et al. 2013).

Pathophysiologie

Die langjährige UV-Exposition stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entstehung des Merkelzellkarzinoms dar. Besonders UV-B-Strahlen scheinen dabei bedeutend zu sein. Merkelzellkarzinome entstehen normalerweise in der älteren, weißen Bevölkerung an Arealen lichtexponierter Haut. Eine Korrelation zwischen Inzidenz des Merkelzellkarzinoms in der weißen Bevölkerung und des geografischen Wohnortes mit entsprechendem UV-B-Sonnenindex konnte nachgewiesen werden (Agelli et al. 2010). In einer amerikanischen Untersuchung an 2384 Patienten mit Merkelzellkarzinom zeigte sich eine asymmetrische Verteilung der Tumoren. Die Autoren erklären die hauptsächliche Verteilung im Bereich der linken Körperhälfte mit der gesteigerten Lichtexposition beim Autofahren (Paulson et al. 2011). Chronische UV-Strahlung führt zu Mutationen im Erbgut, so konnten in Proben von Merkelzellkarzinomen C→T- und CC→TT-Mutationen im p53-Gen nachgewiesen werden. Diese entstehen hauptsächlich durch UV-B-Strahlung (Popp et al. 2002).
Merkelzellkarzinome treten in immunsupprimierten Patienten deutlich häufiger auf. Das Risiko, an einem Merkelzellkarzinom zu erkranken, ist bei Organtransplantierten 5- bis 10-fach erhöht. Immunsupprimierte Patienten sind bei der Erstdiagnose Merkelzellkarzinom im Vergleich zu nicht immunsupprimierten Patienten deutlich jünger (Zwald und Brown 2011). HIV-infizierte und an AIDS erkrankte Patienten weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko auf, an einem Merkelzellkarzinom zu erkranken (Engels et al. 2002). Wie andere maligne Erkrankungen, die besonders bei immunsupprimierten Patienten auftreten, konnte eine virale Onkogenese des Merkelzellkarzinoms nachgewiesen werden. Das 2008 identifizierte Merkelzellpolyomavirus ist ein kleines, doppelsträngiges DNA-Virus und kodiert für verschiedene Proteine, wie z. B. das „large T antigen“. Hierdurch kann es zu einer Interaktion mit Tumorsuppressorgenen, wie z. B. p53, in den befallenen Zellen kommen (Feng et al. 2008). An MCC-Zelllinien, in denen das T-Antigen durch „knockdown“ herabreguliert wurde, konnte jedoch keine p53-Aktivität induziert werden. Die p53-Restriktion im Merkelzellkarzinom ist von der virusbedingten T-Antigen-Interaktion unabhängig (Houben et al. 2013).
Die Expression von p63 in Patienten mit lokal metastasiertem MCC korrelierte mit einem aggressiveren Verlauf der Erkrankung. p63 gehört zur p53-Familie und wird vor allem in den basalen Keratinozyten sowie in Stammzellen der Epidermis exprimiert (Asioli et al. 2011).
Zur Hausen et al. konnten 2013 nachweisen, dass Merkelzellkarzinome Marker von Vorläufer-B-Zellen aufweisen. Die Infektion von Vorläufer-B-Zellen mit dem Merkelzellpolyomavirus führte zur Expression von Zytokeratin 20. Möglicherweise liegt damit ein neues onkogenetisches Konzept des Merkelzellkarzinoms vor (Zur Hausen et al. 2013).
Die mitogenaktivierte Protein(MAP)-Kinase-Signalkaskade spielt in vielen Tumoren eine bedeutende Rolle für Proliferation, Suppression von Apoptose und Differenzierung. In Patienten mit MCC ist die MAP-Kinase-Signalkaskade weitgehend inaktiv.

Epidemiologie

Die Inzidenz des Merkelzellkarzinoms liegt momentan in den USA bei 0,32/100.000 Personenjahre und ist in den letzten Jahrzehnten deutlich gestiegen (Agelli et al. 2010). In Europa ließen sich durch eine Untersuchung in den Niederlanden vergleichbare Inzidenzraten von 0,35/100.000 Personenjahre nachweisen (Reichgelt und Visser 2011).

Klinik

Merkelzellkarzinome imponieren klinisch als rötliche bis bläulich-violette Knoten und Tumoren mit weicher Konsistenz, die typischerweise schnell und symptomlos wachsen (Abb. 1). Es sind häufig Areale am Körper betroffen, die langjähriger Exposition von ultraviolettem Licht ausgesetzt waren (z. B. Kopf-Hals-Region und Extremitäten). Die klinischen Charakteristika werden mit dem Akronym AEIOU beschrieben (Heath et al. 2008):
  • A = asymptomatisch
  • E = rasche Expansion
  • I = immunsupprimierte Patienten
  • O = ältere („older“) Patienten
  • U = UV-exponierte Haut

Diagnostik

Zu Beginn der Diagnostik steht die Probebiopsie oder Exzision des Tumors. Anhand des entnommenen Tumormaterials sollte eine histologische und immunhistochemische Aufarbeitung erfolgen. Die Immunhistochemie ist vor allem auch zur Abgrenzung anderer kutaner Tumoren und Metastasen sinnvoll. Nach den aktuellen Leitlinien werden die in Tab. 1 genannten Marker zur Untersuchungen empfohlen.
Tab. 1
Immunhistochemische Untersuchung nach Becker (Becker et al. 2013)
 
Merkelzellkarzinom
Kutanes Lymphom
Kutane Metastase eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Zytokeratin 20 (CK20)
+
Neuronspezifische Enolase (NSE)
+
(in der Mehrzahl der Fälle)
+/–
Chromogranin A (CgA)
+/–
+/–
„Huntingtin-interacting protein 1“ (HIP1)
+
+/–
Vimentin
+
+
Melan A/MART-1
+
„Leukocyte-common antigen“ (LCA) (Passos et al. 2012)
+
„Thyroid transcription factor 1“ (TTF-1)
+
Aufgrund des hohen Risikos einer Metastasierung in die lokale Lympknotenregion sollte, wenn aufgrund des meist hohen Alters der betroffenen Patienten möglich, zusätzlich eine Exzision des Wächterlymphknotens (SLND) erfolgen. Dieses Vorgehen ist zur Einschätzung der Prognose sinnvoll, da diese bei einem positiven Nachweis von Tumorzellen im Wächterlymphknoten deutlich schlechter ist (Lemos et al. 2010).
Zusätzlich sollten radiologische Untersuchungen durchgeführt werden. Nach den aktuellen Leitlinien werden Ultraschalluntersuchungen der lokoregionären Lymphknotenstationen sowie des Abdomens und Röntgen-Thorax empfohlen. Alternativ sind radiologische Schnittbildgebungen (Computertomographie) möglich. Im Fall von Fernmetastasen haben sich stoffwechselbezogene Untersuchungen des Somatostatinrezeptors bewährt, wie z. B. die 68Ga-DOTATATE-PET/CT (Schneider et al. 2012). Diese diagnostischen Untersuchungen werden derzeit noch nicht routinemäßig durchgeführt. Anhand der Befunde erfolgt die Stadieneinteilung (Tab. 2 und 3).
Tab. 2
TNM Klassifikation (Lemos et al. 2010)
T
N
M
Tx
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Nx
Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden
Mx
Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
T0
Kein Primärtumor
N0
Keine Lymphknotenmetastasen
M0
Keine
Tis
In-situ-Primärtumor
cN0
Lymphknotenmetastasen klinisch nicht nachweisbar
M1
Fernmetastasen
T1
Primärtumor ≤2 cm
cN1
Lymphknotenmetastasen klinisch nachweisbar
M1a
Fernmetastasen Haut, Weichteile, Lymphknoten
T2
Primärtumor >2 und ≤5 cm
pN0
Lymphknoten histopathologisch tumorfrei
M1b
Fernmetastasen Lunge
T3
Primärtumor >5 cm
pNx
Lymphknoten histopathologisch nicht untersucht
M1c
Alle anderen Organmetastasen
T4
Primärtumor infiltriert Knochen, Muskel, Faszie oder Knorpel
N1a
Mikrometastasen
  
  
N1b
Makrometastasen
  
  
N2
In-Transit-Metastasen
  
Tab. 3
Stadieneinteilung nach Lemos (Lemos et al. 2010)
0
Tis
N0
M0
IA
T1
pN0
M0
IB
T1
cN0
M0
IIA
T2/T3
pN0
M0
IIB
T2/T3
cN0
M0
IIC
T4
N0
M0
IIIA
Jedes T
N1a
M0
IIIB
Jedes T
N1b/N2
M0
IV
Jedes T
Jedes N
M1

Differenzialdiagnostik

Die klinische Diagnose eines Merkelzellkarzinoms ist oft schwierig. Daher ist zur Abgrenzung gegenüber anderen Tumoren der Haut oder Metastasen eine histologische Aufarbeitung unabdingbar. Differenzialdiagnosen umfassen folgende Tumoren der Haut (Smith und Patterson 2001):

Therapie

Primärtumoren sollten in Abhängigkeit von der Lokalisation und, wenn aufgrund der Lokalisation möglich, mit einem Sicherheitsabstand von 2–3 cm exzidiert werden (Assouline et al. 2011). Zusätzlich ist nach Möglichkeit die Entfernung des Wächterlymphknotens indiziert, und entsprechende bildgebende Verfahren sollten durchgeführt werden. Im Fall einer positiven Lymphknotenbiopsie sollte den Patienten eine komplette Lymphadenektomie in dem betroffenen Areal angeboten werden (Becker et al. 2013).
Merkelzellkarzinome sind strahlensensible Tumoren. Aufgrund des hohen Risikos eines Lokalrezidivs ist es notwendig, das Tumorbett des Primarius sowie die lokoregionären Lymphknotenstationen adjuvant zu bestrahlen. Ob bei histologisch negativem Sentinel- Lymphknoten auf die Mitbestrahlung der regionären Lymphabflußregion verzichtet werden kann, ist nicht abschließend geklärt. Es wird eine Gesamtdosis von ≥50 Gy (2 Gy 5×/Woche) empfohlen. Im Fall von Lymphknotenmetastasen scheinen höhere Dosen von ≥55 Gy bessere Ansprechraten zu erzielen (Foote et al. 2010).
Im Fall der Fernmetastasierung stehen verschiedene Behandlungsoptionen zur Verfügung, die dem Alter und den Komorbiditäten der Patienten angepasst werden sollten. Die Teilnahme an klinischen Studien ist bei fehlenden Standardtherapien grundsätzlich zu empfehlen. Generell können systemische Chemotherapien zu einem inital guten Ansprechen führen. Im Verlaufe der Behandlung wurden aber Resistenzen und zunehmende Toxizitäten beschrieben.
Häufig werden Kombinationstherapien aus zwei oder drei der folgenden Chemotherapeutika verwendet:
  • Anthrazykline
  • Antimetabolite
  • Etoposid
  • Bleomycin
  • Cyclophosphamid
  • Platinhaltige Chemotherapien (Carboplatin)
  • Bewährt haben sich im klinischen Alltag eine Kombination aus Carboplatin und Etoposid
Aufgrund der Toxizität dieser systemischen Therapie und der eingeschränkten Durchführbarkeit insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten können auch mittels metronomer Monochemotherapie längere progressionsfreie Überlebenszeiten erreicht werden (Schlaak et al. 2012).
Bestrahlungen und chirurgische Maßnahmen von kutanen Fernmetastasen sind als palliative Behandlung im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts abzuklären (Henness und Vereecken 2008). Ebenfalls lassen sich palliative Lokaltherapien wie das Verfahren der Elektrochemotherapie in der Behandlung von kutanen Fernmetastasen einsetzen (Scelsi et al. 2013).
Aufgrund der neuroendokrinen Charakteristika der Merkellzellkarzinome lassen sich die Somatostatinrezeptoren mittels 68-Ga-Dota-markierten Peptiden nachweisen. Auf diesem Prinzip beruhen neue Therapieansätze wie die „peptide receptor radiotherapy“ (PRRT). In Einzelfällen konnte durch die Behandlung mit 90-Y-DotaTATE oder 177-Lu-DotaTATE in Kombination mit Capeticabin eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden (Schmidt et al. 2012).

Verlauf und Prognose

Die Prognose für Patienten mit Merkelzellkarzinom ist abhängig vom Stadium der Erkrankung. 62 % der Patienten mit einem primären Merkelzellkarzinom an der Haut überleben die ersten fünf Jahre. Nur 32 % der Patienten mit Fernmetastasierung überleben zwei Jahre und 25 % der Patienten fünf Jahre (Agelli et al. 2010).

Besondere Aspekte

Klinische Studien zur Evaluierung von Nachsorgeintervallen für Patienten mit Merkelzellkarzinom liegen nicht vor. Aufgrund der Aggressivität und des hohen Risikos von Lokalrezidiven sind an vielen deutschen Hochschulkliniken Nachsorgeintervalle von sechs Wochen in den ersten zwei Nachsorgejahren etabliert. Die lokregionären Lymphknotenstationen sollten alle drei Monate mittels Lymphknotensonographie kontrolliert werden. Weitere bildgebende Untersuchungen sollten in sechsmonatigen Abständen durchgeführt werden.
Literatur
Agelli M, Clegg LX et al (2010) The etiology and epidemiology of merkel cell carcinoma. Curr Probl Cancer 34(1):14–37CrossRefPubMed
Asioli S, Righi A et al (2011) Expression of p63 is the sole independent marker of aggressiveness in localised (stage I-II) Merkel cell carcinomas. Mod Pathol 24(11):1451–1461CrossRefPubMed
Assouline A, Tai P et al (2011) Merkel cell carcinoma of skin-current controversies and recommendations. Rare Tumors 3(2):e23PubMedCentralCrossRefPubMed
Becker JC, Assaf C et al (2013) Brief S2k guidelines–Merkel cell carcinoma. J Dtsch Dermatol Ges 11(Suppl 3):29–36, 31–28CrossRefPubMed
Engels EA, Frisch M et al (2002) Merkel cell carcinoma and HIV infection. Lancet 359(9305):497–498CrossRefPubMed
Feng H, Shuda M et al (2008) Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science 319(5866):1096–1100PubMedCentralCrossRefPubMed
Foote M, Harvey J et al (2010) Effect of radiotherapy dose and volume on relapse in Merkel cell cancer of the skin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77(3):677–684CrossRefPubMed
Heath M, Jaimes N et al (2008) Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol 58(3):375–381PubMedCentralCrossRefPubMed
Henness S, Vereecken P (2008) Management of Merkel tumours: an evidence-based review. Curr Opin Oncol 20(3):280–286CrossRefPubMed
Houben R, Dreher C et al (2013) Mechanisms of p53 restriction in Merkel cell carcinoma cells are independent of the Merkel cell polyoma virus T antigens. J Invest Dermatol 133(10):2453–2460CrossRefPubMed
Lemos BD, Storer BE et al (2010) Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J Am Acad Dermatol 63(5):751–761PubMedCentralCrossRefPubMed
Moll I, Moll R (1992) Early development of human Merkel cells. Exp Dermatol 1(4):180–184CrossRefPubMed
Passos MAN, de Oliveira Cruz V et al (2012) Development of expressed sequence tag and expressed sequence tag-simple sequence repeat marker resources for Musa acuminata. AoB Plants 2012:pls030
Paulson KG, Iyer JG et al (2011) Asymmetric lateral distribution of melanoma and Merkel cell carcinoma in the United States. J Am Acad Dermatol 65(1):35–39PubMedCentralCrossRefPubMed
Popp S, Waltering S et al (2002) UV-B-type mutations and chromosomal imbalances indicate common pathways for the development of Merkel and skin squamous cell carcinomas. Int J Cancer 99(3):352–360CrossRefPubMed
Reichgelt BA, Visser O (2011) Epidemiology and survival of Merkel cell carcinoma in the Netherlands. A population-based study of 808 cases in 1993–2007. Eur J Cancer 47(4):579–585CrossRefPubMed
Schlaak M, Podewski T et al (2012) Induction of durable responses by oral etoposide monochemotherapy in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Eur J Dermatol 22(2):187–191PubMed
Schmidt MC, Uhrhan K et al (2012) (68) Ga-DotaTATE PET-CT followed by Peptide Receptor Radiotherapy in combination with capecitabine in two patients with Merkel Cell Carcinoma. Int J Clin Exp Med 5(4):363–366PubMedCentralPubMed
Scelsi D, Mevio N, Bertino G, Occhini A, Brazelli V, Morbini P, Benazzo M et al (2013) Electrochemotherapy as a new therapeutic strategy in advanced Merkel cell carcinoma of head and neck region Radiol. Oncol
Schneider C, Schlaak M et al (2012) 68Ga-DOTATATE-PET/CT positive metastatic lymph node in a 69-year-old woman with Merkel cell carcinoma. Clin Nucl Med 37(11):1108–1111CrossRefPubMed
Smith PD, Patterson JW (2001) Merkel cell carcinoma (neuroendocrine carcinoma of the skin). Am J Clin Pathol 115(Suppl):68–S78
Tilling T, Moll I (2012) Which are the cells of origin in merkel cell carcinoma? J Skin Cancer 2012:680410PubMedCentralCrossRefPubMed
Toker C (1972) Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol 105(1):107–110CrossRefPubMed
Zur Hausen A, Rennspiess D et al (2013) Early B-cell differentiation in merkel cell carcinomas: clues to cellular ancestry. Cancer Res 73(16):4982–4987CrossRefPubMed
Zwald FO, Brown M (2011) Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part II. Management of skin cancer in solid organ transplant recipients. J Am Acad Dermatol 65(2):263–279, quiz 280CrossRefPubMed