DGIM Innere Medizin
Autoren
Jens Gottlieb

Lungentransplantation

Die Lungentransplantation ist bei sorgfältiger Kandidatenselektion ein mittlerweile etabliertes Therapieverfahren für Patienten im Endstadium einer Lungenerkrankung nach Ausschöpfung aller Therapiemöglichkeiten. Es stehen drei Verfahren zur Verfügung: unilaterale Lungentransplantation, bilaterale Lungentransplantation und Herzlungentransplantation. Die häufigsten zugrunde liegenden klinischen Indikationen sind das Lungenemphysem, die Lungenfibrose und die Mukoviszidose. In erfahrenen Zentren werden die Kandidaten zur Lungentransplantation nach krankheitsspezifischen Kriterien unter dem Aspekt der Prognoseverbesserung nach Ausschluss von Kontraindikationen ausgewählt. Mit dem Lung Allocation Score (LAS) kann die Überlebenswahrscheinlichkeit auf der Warteliste und die 1-Jahres-Überlebensrate mit Lungentransplantation vorhergesagt werden.

Einleitung

Die Lungentransplantation (LTx) ist bei sorgfältiger Kandidatenselektion ein mittlerweile etabliertes Therapieverfahren für Patienten im Endstadium einer Lungenerkrankung nach Ausschöpfung aller Therapiemöglichkeiten. Derzeit beträgt die weltweite Aktivität ca. 3500 Prozeduren pro Jahr und in Deutschland jährlich 350. Die Zahl der Patienten auf der Warteliste zur Lungentransplantation hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen. Leider führt die Verknappung von Spenderorganen dazu, dass etwa jeder sechste Patient auf der Warteliste in den westlichen Ländern vor Verfügbarkeit eines Spenderorgans verstirbt. Die häufigsten zugrunde liegenden klinischen Indikationen sind Lungenemphysem, Lungenfibrose und Mukoviszidose. In erfahrenen Zentren werden die Kandidaten zur Lungentransplantation nach krankheitsspezifischen Kriterien unter dem Aspekt der Prognoseverbesserung nach Ausschluss von Kontraindikationen ausgewählt. Allerdings gibt es mehrere Herausforderungen für die Lungentransplantation. Im Vergleich zu anderen Formen der Organtransplantation sind die Langzeitüberlebensraten noch unterlegen. Dennoch bietet die Lungentransplantation einen Überlebensvorteil bei sorgfältig ausgewählten Patienten.

Operation

Es stehen drei Verfahren zur Verfügung:
1.
Bei der unilateralen Lungentransplantation (SLTx) wird ein Lungenflügel transplantiert und der zweite Lungenflügel des Empfängers belassen.
 
2.
Bei der bilateralen Lungentransplantation (DLTx) werden beide Lungenflügel sequenziell übertragen.
 
3.
Bei der Herzlungentransplantation (HLTx) werden das Herz und beide Lungenflügel en bloc übertragen.
 
Die Operationszeit der bilateralen Lungentransplantation beträgt etwa vier Stunden, die der unilateralen ca. zwei Stunden mit oder ohne Einsatz der Herzlungenmaschine. Die bronchialen Anastomosen liegen auf Ebenen der Hauptbronchien, bei der Herzlungentransplantation in der distalen Trachea. Der Anteil an Doppel- ist gegenüber Einzellungentransplantationen seit 1994 gestiegen. In den letzten Jahren werden drei Viertel aller weltweiten Lungentransplantationen bereits bilateral durchgeführt (Christie et al. 2012).
Frühe Verfechter der einseitigen Lungentransplantation argumentierten, dass das Verfahren technisch einfacher ist und eine geringere Morbidität und Mortalität im Vergleich zur DLTx und Herzlungentransplantation hat. Das einseitige Verfahren ermöglicht, dass mehr Patienten Lungentransplantationen erhalten. Patienten, die mit einer einzigen Lunge transplantiert wurden, haben aber ein höheres Risiko für die Entwicklung einer frühpostoperativen Transplantatdysfunktion und eine geringere funktionelle Reserve. Darüber hinaus ermöglicht die bilaterale Lungenverpflanzung, dass auch Lungen mit erweiterten Spenderkriterien genutzt werden können und damit mehr Spenderlungen akzeptiert werden können. Patienten nach DLTx haben eine bessere postoperative Lungenfunktion und ein besseres langfristiges Überleben.
Nur von 25 % aller Organspender in Deutschland wird eine Lungenentnahme und Transplantation realisiert. Ein Großteil der Lungen in Eurotransplant (ET) von Organspendern wird initial gar nicht zur Transplantation von den Vermittlungsstellen angeboten. Etwa 40 % der Spenderlungen sind potenziell geschädigt und sind trotz Angebot an die Zentren nicht zur Transplantation geeignet. Auch Lungen von Organspendern mit erweiterten Spenderkriterien können erfolgreich transplantiert werden (z. B. Lungen von Rauchern, Patienten über 55 Jahren und eingeschränktem Gasaustausch).
Die Lebendspende bietet eine weitere Möglichkeit zur Erhöhung des Organangebots, wird aber nur in wenigen Ländern genutzt. Dabei werden jeweils der rechte und linke Lungenflügel entnommen und je ein Lungenunterlappen von zwei Lebendspendern verpflanzt. Das Verfahren kommt nur für Empfänger kleiner Statur von gesunden, in der Regel verwandten Spendern unter 60 Jahre infrage. Die Risiken für die Spender bestehen in einer Mortalität von 1 %, einer Komplikationsrate von 20 % und einem Lungenfunktionsverlust von 15 %. Für die klinische Routine stellt das Verfahren aufgrund dieser Überlegungen keine Maßnahme zur Erweiterung des Spenderpools dar.

Kandidatenselektion

Die natürliche 5-Jahres-Überlebensrebensrate ohne Lungentransplantation sollte, um die Prognose nach Lungentransplantation zu übertreffen, niedriger als 50 % sein. Die Lungentransplantation ist ein chirurgisches Verfahren mit hohem Risiko und einer dreimonatigen postoperativen Letalität von etwa 10–15 % je nach Zustand des Patienten. Allgemeine Kontraindikationen für die Auswahl der Kandidaten sollten mit Blick auf die knappen Spenderorgane respektiert werden (Tab. 1) (Orens et al. 2006). Kandidaten für das Verfahren müssen intensiv im Hinblick auf mögliche Begleiterkrankungen und Kontraindikationen evaluiert werden.
Tab. 1
Absolute Kontraindikationen zur Lungentransplantation
- Systemerkrankungen mit extrapulmonalem Organversagen
- Body-Mass-Index >35 kg/m2
- Rauchen oder Drogenmissbrauch ohne nachgewiesene Abstinenz über mindestens sechs Monate
- Non-Compliance
- Psychosoziale Instabilität
- Aktive Tumorerkrankung in den letzten zwei Jahren
- Hepatitis B und C mit biopsiegesicherter Zirrhose
Die International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) empfiehlt eine obere Altersgrenze für die Lungentransplantation von 65 Jahren (Orens et al. 2006), obwohl es Unterschiede zwischen den Zentren und Ländern bei der Auswahl gibt. Mittlerweile ist in den USA der Anteil der Empfänger von 65 Jahren und älter auf über 15 % gewachsen. Diese Praxis kann allerdings nicht auf deutsche Verhältnisse übertragen werden, da über 80 % dieser älteren Patienten in den USA einzellungentransplantiert wurden und das durchschnittliche Spenderalter dort bei nur 35 Jahren lag. Das mediane Alter der Spender für deutsche Empfänger liegt beispielsweise mit über 50 Jahren viel höher. Langzeitdaten über das erste postoperative Jahr zeigen deutlich schlechtere Ergebnisse. Aus diesen Überlegungen heraus und in Anbetracht des zunehmenden Organmangels gilt deshalb in Deutschland in den meisten Zentren weiterhin eine Altersobergrenze von 65 Jahren
Die meisten Todesfälle unter COPD-Patienten in einem transplantationsfähigen Alter sind auf kardiovaskuläre Ereignisse (25–38 %) zurückzuführen, gefolgt von Atemversagen im Rahmen der Grunderkrankung (21–27 %), Bronchialkarzinom (10–12 %) und anderen Malignomen (8–10 %) (Keistinen et al. 1998). Je höher das COPD-GOLD-Stadium, desto mehr Todesfälle sind relativ gesehen durch respiratorisches Versagen bedingt. Bei rund der Hälfte aller COPD-Patienten bestehen mindestens zwei Begleiterkrankungen, die Anzahl steigt mit zunehmenden Alter und höherem Krankheitsstadium. Rund 25 % leiden unter kardiovaskulären Erkrankungen, 3,5 % unter zerebrovaskulären Erkrankungen, 20 % an Diabetes und 10 % an Malignomen. Gleichzeitig ist die 5-Jahres-Prognose selbst bei unselektierten Patienten im Stadium GOLD IV bis zu 50 %, sodass eine Verbesserung der Lebenserwartung nicht bei allen Patienten durch die Lungentransplantation wahrscheinlich ist. Deswegen gilt es beim Lungenemphysem die Kandidatenselektion kritisch zu handhaben (Thabut et al. 2008). Es kommen Patienten unter 60 Jahren ohne relevante Begleiterkrankungen mit z. B. Sauerstoffabhängigkeit und weiteren Risikofaktoren infrage (Tab. 2). Eine Rauchabstinenz von mindestens sechs Monaten ist Grundvoraussetzung für die Evaluation und Aufnahme auf die Warteliste. In den meisten Zentren wird dieses laborchemisch (z. B. durch Cotinin-Messungen) überprüft. Positive Befunde führen zum Abmelden des Patienten von der Warteliste.
Tab. 2
Krankheitsspezifische Selektionskriterien zur Lungentransplantation bei der idiopathischen Lungenfibrose und Lungenemphysem
Idiopathische Lungenfibrose (UIP-Muster im CT oder offener Biopsie): mindestens 1 Kriterium
Lungenemphysem: mindestens 2 Kriterien
- SpO2 <89 % im 6-Minuten-Gehtest für Patienten ohne Ruhesauerstoffgabe
- FVC <50 % Soll oder FVC-Abfall absolut >10 % in 6 Monaten
- Mittler pulmonal-arterieller Druck >25 mmHg
- Diffusionskapazität <35 % Soll oder nicht messbar
- FEV1 <20 % Soll
- Body-Mass-Index <20 kg/m2
- Mittlerer pulmonal-arterieller Druck >25 mmHg
- 6-Minuten-Gehstrecke <200 m
- Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie oder nicht invasiven Beatmung
- >2 Exazerbationen/12 Monaten mit Hospitalisation
FEV 1 forciertes Ein-Sekunden-Volumen, FVC forcierte Vitalkapazität, SpO 2 pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung, UIP usual interstitial pneumonia
Die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate von unselektierten Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) beträgt rund 30 %. Es gibt keine Heilung für IPF und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Keine der verfügbaren pharmakologischen Therapien der idiopathischen Lungenfibrose ist mit einer Verbesserung des Überlebens assoziiert. Die Lungentransplantation ist bisher die einzige Behandlung mit einer besseren Überlebensrate in retrospektiven Analysen für sorgfältig ausgewählte Patienten. Die Sauerstoffentsättigung im 6-Minuten-Gehtest bei Patienten ohne bisherige Sauerstoffbehandlung ist der in der Praxis sensitivste negativ prognostische Marker und führt zu der Empfehlung, potenzielle Kandidaten mit idiopathischer Lungenfibrose möglichst frühzeitig im Zentrum zur Lungentransplantation vorzustellen. Muskulär dekonditionierte Kandidaten mit hohem Sauerstoffbedarf, die bisher nicht evaluiert wurden, sind in der Regel keine Kandidaten zur Lungentransplantation mehr. Die Lungentransplantation von bisher unevaluierten kritisch kranken Patienten z. B. an der Beatmung ist wegen des schlechteren Überlebens umstritten.
Für die Mukoviszidose gilt als Empfehlung zur Aufnahme auf die Warteliste eine Einsekundenkapazität unter 30 % in Verbindung mit Sauerstofflangzeittherapie, Untergewicht und gehäuften Infekten oder Krankenhausbehandlung.

Organverteilung

Nach Aufnahme auf die Warteliste im Zentrum (Kandidatenselektion) werden von einer Vermittlungsstelle Spenderorgane potenziellen Empfängern für die Lungentransplantation auf einer Warteliste zugeordnet. Dieser Prozess wird Organverteilung oder Allokation genannt. International hat die Zahl der Patienten auf der Warteliste zur Lungentransplantation seit Ende der 1990er-Jahre kontinuierlich zugenommen. Gleichzeitig hat die Zahl der jährlich durchgeführten Transplantationen nicht gleichermaßen zugenommen. Dies führte zwangsläufig zu einer Verlängerung der Wartezeit. Der ideale Zeitpunkt für die Transplantation ist nicht immer leicht festzulegen und hängt vom individuellen Krankheitsverlauf ab. Viele Krankheiten zeigen lange einen relativ langsam fortschreitenden Verlauf, bei manchem Patienten tritt aber auch eine rasche Verschlechterung des Zustands ein. Die 2-Jahres-Überlebensrate von Patienten auf der Warteliste ist krankheitsspezifisch sehr unterschiedlich: 65 % für Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose, für Patienten mit Muskoviszidose 70 % und für Patienten mit COPD 85 % (De Meester et al. 2001). Das Verteilungsverfahren für die Lungentransplantation muss diesem Problem Rechnung tragen.
Verschiedene Allokationsverfahren sollen den Nutzen der Transplantation optimieren, d. h. eine bevorzugte Verteilung der Organe an die Patienten mit schlechtester Prognose und höchster Dringlichkeit, um die Sterblichkeit auf der Warteliste zu minimieren. Der erwartete Zugewinn an Lebensqualität wird bei der Organverteilung nachrangig eingeordnet.
Im Mai 2005 wurde für die Lungentransplantation in den Vereinigten Staaten die Allokation von einem wartezeitbasierten System auf die Verteilung nach dem Lung Allocation Score (LAS) geändert (Egan et al. 2006). Dieses System hat in Deutschland im Dezember 2011 das Verteilungssystem nach Dringlichkeit und Wartezeit abgelöst. Mit dem LAS wird aus verschiedenen Messwerten dessen Überlebenswahrscheinlichkeit auf der Warteliste und die 1-Jahres-Überlebensrate mit Lungentransplantation vorhergesagt. Patienten mit höheren LAS-Werten haben aufgrund des vorausgesagten höheren Überlebensvorteils Priorität. Die Wartelistensterblichkeit innerhalb eines Jahres hat in den USA seit Einführung des LAS für alle Diagnosen bis auf die pulmonale Hypertonie abgenommen (Chen et al. 2009). Für Deutschland zeigt sich ebenfalls eine Abnahme der Wartelistensterblichkeit bei gleichzeitiger Steigerung der Transplantationszahlen im ersten Jahr nach Einführung des LAS. Im Jahr 2009 lag der Anteil der gemeldeten Transplantationen in den USA für interstitielle Lungenkrankheiten insgesamt bei 45 % und damit höher als für die chronisch-obstruktiven Lungenkrankheiten mit 33 % (Valapour et al. 2013).

Ergebnisse

Die 3-Monats-Sterblichkeit nach der Transplantation liegt bei Empfängern mit idiopathischer Lungenfibrose bei 15 % (Vergleich COPD 9 %) (Christie et al. 2012). Unterschiede liegen wahrscheinlich an höheren Frühkomplikationen wie primäre Transplantatversagen. Empfänger einer bilateralen Lungentransplantation haben eine nahezu normale vorhergesagte FEV1 und FVC ein Jahr nach Lungentransplantation. Die Patienten können in der Regel einen normalen Lebensstil ohne funktionelle Einschränkungen während normaler Alltagsaktivitäten führen. Die Nachsorge nach Lungentransplantation ist aber extrem komplex, sie erfordert die tägliche Einnahme von ca. 20 verschiedenen Präparaten und damit ein hohes Maß an Therapietreue des Empfängers.
Die Ein-Jahres Überlebensrate nach Lungentransplantation liegt bei etwa 85 %, das 5-Jahres-Überleben in den jüngsten Statistiken bei fast 60 %. Haupttodesursachen nach dem ersten postoperativen Jahr sind Infektionen und das chronische Transplantatversagen. Üblicherweise zeigen Lungentransplantierte mit chronischem Transplantatversagen eine fortschreitende obstruktive Ventilationsstörung bedingt durch Obliteration kleiner Atemwege (Bronchiolitis obliterans). Beim chronischen Transplantatversagen haben sich inzwischen die Neomakrolide, (z. B. Azithromycin), als Erstlinientherapie etabliert (Vos et al. 2012).
Literatur
Chen H, Shiboski SC, Golden JA, Gould MK, Hays SR, Hoopes CW et al (2009) Impact of the lung allocation score on lung transplantation for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 180(5):468–474PubMedCentralPubMedCrossRef
Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Dobbels F et al (2012) The registry of the international society for heart and lung transplantation: 29th adult lung and heart-lung transplant report-2012. J Heart Lung Transplant 31(10):1073–1086PubMedCrossRef
De Meester J, Smits JM, Persijn GG, Haverich A (2001) Listing for lung transplantation: life expectancy and transplant effect, stratified by type of end-stage lung disease, the Eurotransplant experience. J Heart Lung Transplant 20(5):518–524PubMedCrossRef
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Keistinen T, Tuuponen T, Kivela SL (1998) Survival experience of the population needing hospital treatment for asthma or COPD at age 50–54 years. Respir Med 92(3):568–572PubMedCrossRef
Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ et al (2006) International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update – a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 25(7):745–755PubMedCrossRef
Thabut G, Ravaud P, Christie JD, Castier Y, Fournier M, Mal H et al (2008) Determinants of the survival benefit of lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 177(10):1156–1163PubMedCrossRef
Valapour M, Paulson K, Smith JM, Hertz MI, Skeans MA, Heubner BM et al (2013) OPTN/SRTR 2011 annual data report: lung. Am J Transplant 13(Suppl 1):149–177PubMedCrossRef
Vos R, Vanaudenaerde BM, Verleden SE, Ruttens D, Vaneylen A, Van Raemdonck DE et al (2012) Anti-inflammatory and immunomodulatory properties of azithromycin involved in treatment and prevention of chronic lung allograft rejection. Transplantation 94(2):101–109PubMedCrossRef