Magenlymphom

Lymphome sind eine heterogene Gruppe maligner hämatologischer Erkrankungen, die aus der klonalen Proliferation von B-Zellen, T-Zellen oder natürlichen Killerzellen (NK) in verschiedenen Stadien der Reifung entstehen. Ca. 30 % aller Lymphome haben einen extranodalen Ursprung und werden als extranodale Lymphome bezeichnet (Groves et al. 2000; Zucca und Cavalli 2000). Der Gastrointestinaltrakt ist die am häufigsten betroffene extranodale Lokalisation und Ursprung von 30–40 % aller extranodaler Lymphome (Herrmann et al. 1980; d’Amore et al. 1994; Groves et al. 2000). Die häufigste Lokalisation ist der Magen (ca. 50–60 %), wobei Magenlymphome nur ca. 3–4 % aller Magentumore ausmachen. Das Magenlymphom kann primär, d. h. ausschließlich auf den Magen und die regionalen Lymphknoten beschränkt, oder sekundär als Teil einer generalisierten Lymphomerkrankung entstehen. Nahezu alle Magenlymphome entstehen von B-Lymphozyten (Zucca et al. 1997). Zwei histologische Subtypen dominieren, das Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) mit 40 % und das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit 60 % (Ferrucci und Zucca 2007). Der DLBCL-Typ wird dabei entweder als de-novo-DLBCL oder MALT-transformiertes DLBCL betrachtet. Die restlichen B-Zell-Lymphome des Magens wie z. B. das Burkitt-Lymphom, das Mantelzell-Lymphom oder das follikuläre Lymphom machen weniger als 5 % aller Magenlymphome aus (Koch et al. 2005). T-Zell-Lymphome des Magens sind ebenfalls eine Rarität (Psyrri et al. 2008). Während MALT-Lymphome des Magens mit einem indolenten Verlauf und Infiltration ausschließlich des Magenepitheliums einhergehen, führen DLBCL oft zu erheblichen raumfordernden Prozessen mit diffuser Infiltration auch über die Organgrenzen hinaus, in einigen Fällen mit Perforation.

In den frühen 2000er-Jahren war Helicobacter pylori (H. pylori) bei bis zu ca. 90 % der Patienten*innen mit gastrischem MALT-Lymphom nachzuweisen. Mittlerweile ist die Rate an H. pylori negativen MALT-Fällen im Magen bei mehr als 30 % dokumentiert (Asano et al. 2015; Kiesewetter et al. 2020).

Eine unbehandelte H.-pylori-Besiedlung kann zu einer chronischen Entzündung und Vermehrung von T- und B-Zellen in der Magenschleimhaut führen (Isaacson und Du 2004). Die Magenschleimhaut weist typischerweise kein Lymphgewebe auf, kann aber als Reaktion auf eine langanhaltende Entzündung Schleimhaut-assoziiertes Lymphgewebe entwickeln. Dieses abweichende Gewebe kann zu einer bösartigen Transformation führen, die allgemein als MALT-Lymphom bekannt ist. Daher besteht für jeden infizierten Patienten*innen prinzipiell das Risiko, während einer H.-pylori-Infektion ein gastrisches MALT-Lymphom zu entwickeln. Aufgrund der sehr hohen Prävalenz von H.-pylori-Infektionen in der Allgemeinbevölkerung mit bis zu 50 % einerseits und der geringen Inzidenz von Magen-Lymphomen andererseits (nur 1–2 % aller Infizierter) kann man schlussfolgern, dass andere Faktoren bei der Lymphomentstehung eine Rolle spielen (nur bestimmte H.-pylori-Stämme, genetische Prädisposition, individuelle Stamm-Wirt-Interaktion). In den meisten Fällen löst sich das Lymphgewebe mit der Eradikation von H. pylori auf. Bei Versagen einer H.-pylori-Eradikation liegen in vielen Fällen genetische Aberrationen vor. Die häufigste davon ist die t(11;18) (q21;q21) mit 25–40 % (Dierlamm et al. 1999; Streubel et al. 2004; Zucca et al. 2013). Ursachen für die Zunahme H. pylori negativer gastraler MALT-Lymphome sind aktuell noch unklar ebenso wie deren Pathogenese. Eine Hypothese ist, dass genetische Veränderungen zu einer Aktivierung des onkogenen Transkriptionsfaktors Nuclear factor-kappa B (NF-κB) führen (Asano et al. 2015). Im Gegensatz zu den MALT-Lymphomen ist H. pylori nur in 35 % des Magen-DLBCLs nachweisbar, wobei dieses Bakterium in den Fällen mit gleichzeitigen MALT-Arealen deutlich häufiger als in reinen de-novo-Fällen detektierbar ist (65 vs. 15 %).

Die Inzidenz von primärem Magenlymphom wird in westlichen Ländern auf 1 pro 100.000 geschätzt (Ferreri und Montalbán 2007). Das mittlere Alter bei der Diagnose beträgt etwa 60 Jahre, wobei Männer 2–3-fach häufiger als Frauen betroffen sind (Juárez-Salcedo et al. 2018).

Die initialen Symptome sind normalerweise unspezifisch und ähneln denen einer Gastritis, Ulkuserkrankung, Pankreatitis oder funktionellen Störungen des Magens. Die körperliche Untersuchung ist dabei nur bei einem Drittel der Patienten/-innen einschließlich epigastrischer Empfindlichkeit, Lymphadenopathie und/oder tastbaren epigastrischen Raumforderungen auffällig (Ferrucci und Zucca 2007). Die unspezifischen Befunde führen häufig zu einer Verzögerung der Diagnosestellung. Die am häufigsten berichteten Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, aufgeblähter Bauch, Völlegefühl oder Schmerzen, Verdauungsstörungen, Dyspepsie oder Gewichtsverlust (Medina-Franco et al. 2007). Eine fehlende periphere oder mediastinale Lymphadenopathie zum Zeitpunkt der Diagnose, das Fehlen einer Hepatosplenomegalie oder normale Blutwerte können auf das Vorliegen eines primären Magenlymphoms hinweisen. Bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten*innen mit gastrischem DLBCL sind gastrointestinale Blutungen in Form von Hämatemesis oder Meläna nachzuweisen.

Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) mit anschließender histopathologischer und immunchistochemischer Untersuchung entnommener Biopsien stellt den Goldstandard für die Diagnosestellung eines Magenlymphoms dar. Endoskopisch kann das Magenlymphom nicht von den häufigeren Magenkarzinomen unterschieden werden. Es kann in ähnlicher Weise Ulzeration, eine diffuse Infiltration oder eine polypöse Raumforderung zeigen (Abb. 1) (Taal und Burgers 1991). Nicht selten liegen lediglich unspezifische Veränderungen wie beispielsweise Erosionen, Verdickung der Magenfalten oder petechiale Einblutungen vor. Schwierig wird die Diagnosestellung bei einer tiefen Infiltration und erhaltener Textur der Magenschleimhaut. Die Endosonografie (EUS) kann die diagnostische Genauigkeit der Endoskopie verbessern, indem diese die Tiefe der Lymphominfiltration und das Vorhandensein von perigastrischen Lymphknoten erkennen lässt (Abb. 1) (Püspök et al. 2002).

Marginalzonenlymphome zeigen bei häufig nachweisbarer Infiltration epithelialer Strukturen (sog. lymphoepitheliale Läsionen) eine eher zentrozytenartige Morphologie mit entrundeten, mäßig Chromatin-dichten Kernen und verbreiterten, hell imponierenden Zytoplasmata (Abb. 2); eine plasmazytische Differenzierung ist im Magen seltener als in Marginalzonenlymphomen anderer Lokalisationen. Die Immunhistochemie dient der Abgrenzung gegenüber einem reaktiven Prozess und anderen Lymphomen (u. a. follikuläres Lymphom, kleinzellig lymphozytisches Lymphom/B-CLL, Mantelzell-Lymphom), die dann ein spezifisches Profil aufweisen. Die Klonalitätsanalytik hinterlegt den neoplastischen Charakter der Läsion. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome des Magens, die nach der Literatur häufig auf dem Boden eines Marginalzonenlymphoms entstehen, zeigen ein Bild rasenförmig vorliegender, hoch proliferationsaktiver heteromorpher Blasten (Abb. 2). Je nach Größe bzw. Anzahl der Biopsien steigt die Wahrscheinlichkeit, neben der blastären Komponente auch eine kleinzellige Population nachzuweisen, welche dann oft einem zugrunde liegenden Marginalzonenlymphom entspricht. Der Nachweis von H. pylori kann konventionell-morphologisch oder immunhistochemisch erfolgen. Urease-Atemtests können zusätzlich verwendet werden, ersetzen aber den histologisch basierten Nachweis von H. pylori nicht.

Radiologische Verfahren ermöglichen dabei das Ausmaß des Lymphombefalls inner- und außerhalb des Magens zu beurteilen und sind im Rahmen des Stagings unerlässlich. Die Computertomografie (CT) und ggf. Magnetresonanztomografie (MRT) unterstützen die Diagnose und ermöglichen die Stadieneinteilung. Die kombinierte 18-Fluordeoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomografie (FDG-PET/CT) hingegen wird aufgrund der niedrigen FDG-Avidität des MALT-Lymphoms für die klinische Routine nicht obligat empfohlen. Bei der Neudiagnose eines DLBCLs kann die FDG-PET jedoch zusätzliche Lymphommanifestationen identifizieren und sollte wenn möglich erfolgen. Die empfohlenen Untersuchungen sind in Tab. 1 dargestellt:

Die Stadieneinteilung beim Magen-DLBCL erfolgt nach der klassischen Ann-Arbor-Klassifikation. Für die Stadieneinteilung des MALT-Lymphoms des Magens können eigene Stagingsysteme wie das Lugano-Staging-System für die gastrointestinalen Lymphome, die Ann-Arbor-Klassifikation modifiziert nach Musshoff sowie die TNM-basierte Paris-Staging-Klassifikation verwendet werden (Musshoff 1977; Ruskoné-Fourmestraux et al. 2011; Raderer et al. 2016). Am häufigsten werden die ersten beiden erstgenannten verwendet (Tab. 2).

Angesichts des unspezifischen klinischen und makroskopischen Bildes spielt die histopathologische Diagnostik eine zentrale Rolle in der Differenzialdiagnostik der Magenläsionen. Benigne und andere maligne Magenerkrankungen sollten histologisch ausgeschlossen werden.

Die Therapie von Patienten*innen mit Magenlymphomen ist vom histologischen Lymphomtyp, Stadium und Nachweis von H. pylori abhängig. Bei MALT-Lymphomen des Magens ist die H.-pylori-Eradikation unter Verwendung der Dreifachtherapie, basierend auf der Kombination von Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Clarithromycin mit entweder Amoxicillin oder Metronidazol für 10 bis 14 Tage, die Therapie der ersten Wahl unabhängig vom Stadium. Auch bei H. pylori negativen Fällen wird eine H.-pylori-Eradikation empfohlen. Der Erfolg der Eradikation ist ca. 6 Wochen nach Beginn der Behandlung zu prüfen. Bei persistierendem Nachweis von H. pylori soll eine erneute Eradikation mit einem alternativen Schema erfolgen. Die Langzeitergebnisse nach der Erstlinien-Eradikation beim lokalisierten MALT-Lymphom des Magens sind sehr gut mit langfristigen Remissionen von bis zu 80 % und 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 90 % (Fischbach et al. 2004; Wündisch et al. 2005; Andriani et al. 2009; Nakamura et al. 2012; Ryu et al. 2014). Trotz dieser guten Daten zeigt etwa ein Viertel der Patienten/-innen in Nachsorgebiopsien eine persistierende Lymphomerkrankung. Die Zeit bis zum Erreichen einer Remission nach H.-pylori-Eradikation kann dabei von 3 Monaten bis zu mehr als einem Jahr variieren (Greiner et al. 1997; Stathis et al. 2009). Um eine „Überbehandlung“ in dieser Konstellation zu vermeiden, soll bei fehlender klinischer und/oder histologischer Progression 3 Monate nach Eradikation zuerst eine aktive Beobachtung mit regelmäßigen endoskopischen und histologischen Untersuchungen, alle 6 Monate in ersten zwei Jahren, und klinischen Kontrollen jede 3 Monate erfolgen.

Vor der Antibiotikatherapie war die Strahlentherapie die Therapie der ersten Wahl bei Patienten*innen mit MALT des Magens. Daher ist die „Involved-Field“-Bestrahlung weiterhin die bevorzugte Behandlung für Patienten*innen mit MALT-Lymphomen im lokalen Stadium ohne H. pylori und/oder mit persistierendem und symptomatischem Magenlymphom nach Antibiotikatherapie. Insgesamt sprechen bis zu 98 % der Patienten*innen, die gegen eine Antibiotikatherapie resistent waren, auf eine Strahlentherapie an (Ruskoné-Fourmestraux et al. 2015). Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Strahlentherapie gehören Anorexie, Übelkeit und Erbrechen. Um diese zu minimieren, wird eine reduzierte Bestrahlungsdosis (20 Gy) aktuell im Rahmen der GDL-ISRT 20 Gy Studie untersucht. Bei erfolgreicher Eradikation der H. pylori mit persistierender jedoch asymptomatischer und stabiler Erkrankung besteht zuerst keine Indikation zu einer weiterführenden Therapie. Chirurgische Therapieverfahren beschränken sich auf die Behandlung von Komplikationen, wie beispielsweise einer tumorbedingten Perforation, Blutungen oder Obstruktionen (Avilés et al. 2004).

Die Behandlung von Patienten*innen mit primärerem Magen DLBCL besteht aus einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab. Die FLYER-Studie ergab ein 3-Jahre-progressionsfreies- und ein Gesamtüberleben von 96 % bzw. 99 % nach vier Zyklen Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon (R-CHOP) gefolgt von zwei Gaben Rituximab bei Patienten*innen im Alter 18–60 mit Stadium I/II ohne Bulk-Manifestation und ohne IPI-Risikofaktoren. Basierend auf den exzellenten Ergebnissen dieser Studie stellt das Behandlungsschema analog FLYER-Studie (vier Zyklen R-CHOP gefolgt von zwei Gaben Rituximab) die Therapie der ersten Wahl bei Magen DLBCL mit lokalem Stadium ohne Risikofaktoren für jüngere Patienten*innen (Alter 18–60) dar (Poeschel et al. 2019). Bei Patienten*innen mit systemischem DLBCL Befall sollte die Therapie entsprechend den Empfehlungen der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinischen Onkologie (DGHO) für DLBCL mit mindestens sechs Zyklen Anthrazyklin-basierter Immunchemoimmuntherapie erfolgen. Die Prognose der Erkrankung in einer solchen Konstellation entspricht dabei der klassischen (nodalen) Form eines DLBCLs mit einem progressionsfreien Überleben nach 5 Jahren von ca. 60–65 %. Im Fall des H.-pylori-Nachweises soll obligat eine Eradikation wie oben beschrieben erfolgen. Allein durch die Eradikation ist die Rückbildung des Magen-DLBCL möglich (Paydas 2015). Insgesamt scheinen Patienten*innen mit H. pylori positivem Magen-DLBCL eine bessere Prognose zu haben (Kuo et al. 2014; Cheng et al. 2019).

Die Prognose betroffener Patienten*innen mit Magenlymphom ist in aller Regel gut. Die Therapie verfolgt ein kuratives Ziel. Eine langfristige Nachsorge ist notwendig, um die Lymphomrezidive und Magenkarzinome rechtzeitig zu erkennen.